PNEUMONITE INTERSTITIALE DIFUZE

Generalităţi Interstiţiul pulmonar spaţiul care separă celulele endoteliale si epiteliul alveolar pulmonar include de asemenea, prin extensie ţesutul septului interlobular spaţiile perivasculare si perilimfatice ţesutul peribronşic si peribronşiolar.

Definiţie grup de afecţiuni care au in comun leziuni complexe, de obicei evolutive, care cuprind peretele alveolar, ţesutul perialveolar (septurile) si alte structuri adiacente grupează un ansamblu de boli care interesează interstiţiul indiferent de modul de evoluţie si de gravitatea leziunilor de la alveolita pana la fibroză ireversibila în practica, PID se definesc prin existenta pe Rx pulmonar sau CT a unei opacităţi difuze nodulare si/sau lineare cu natura, topografie si profunzime variabila.

Etiologie au fost identificaţi peste 150 de agenţi etiologici. cu toate acestea in 2/3 din cazuri cauza primara a bolii rămâne necunoscuta.

Pneumopatiile interstitiale difuze (PID) Alte forme de PID idiopatice Clasificarea HP a PID Pneumopatiile interstitiale difuze (PID) PID idiopatice PID de cauza cunoscuta indusa de medicamente, asociate bolilor de colagen PID granulomatoase: sarcoidoza etc. Alte forme de PID: LLM, Histiocitoza X etc. COP (Cryptogenic organising pneumonia) AIP (Acute interstitial pneumonia) NSIP (Non-Specific interstitial pneumonia) RB-ILD (respiratory bronhiolitis interstitial lung disease) Fibroza pulmonara idiopatica (FPI) Alte forme de PID idiopatice Usual interstitial pneumonia (UIP) LIP (Lymphocytic interstitial pneumonia) DIP (Descuamative interstitial pneumonia)

Clasificare PID de cauza necunoscuta Fibroza pulmonara idiopatica (Pneumonie interstiţiala cronica, sindrom Hamman – Rich) Sarcoidoza Colagenoze (sclerodermie, PAR, dermatomiozita, sdr. Sjögren, boala mixta a tesutului conjuctiv)] Histiocitoza X Bronsiolita obliteranta cu organizare pneumonica idiopatica sau secundara

Clasificare PID de cauze cunoscute TB pulmonară SIDA si alte infectii pulmonare oportuniste Afectiuni neoplazice (limfangita neooplazica, localizarea pulmonara a hemopatiilor) Pneumoconioze (azbest, siliciu, talc, argila, fier, aluminiu, beriliu) Pneumonii de hipersensibilitate (plaman de fiermier, boala crescatorilor de pasari, de ciuperci) Pneumopatii toxice chimice (vapori de mercur, oxizi de azot, paraquat - ingestie) Plamanul cardiac (hemodinamic) Radiatii ionizante Pneumopatii iatrogene: medicamente (bleomicina, nitrofurantoin, fenitoin, amiodarona, ciclofosfamida si metotrexatul)

Afecţiuni pulmonare primare Fibroza pulmonară idiopatică Sarcoidoza Pneumonita organizantă criptogenică Pneumonita interstiţială nespecificată Pneumonita interstiţială descuamativă Bronşiolita respiratorie asociată cu afecţiuni pulmonare interstiţiale Pneumonita interstiţială limfocitară Pneumonita interstiţială acută Histiocitoza X Limfangioleiomiomatoza

Din cadrul afecţiunilor reumatice Artrita reumatoidă Lupusul eritematos sistemic Sclerodermia Polimiozita/dermatomiozita Sindromul Sjogen Boala mixtă a ţesutului conjuctiv Spondilita anchilopoietică

Legate de medicamente/tratamente Antibiotice (nitrofurantoin, sulfasalazina, etambutol) Antiinflamatoare (săruri de aur, penicilamina, AINS) Medoicamente cardiovasculare (amiodarona, tocainida) Antineoplazice (bleomicina, mitomicina C, ciclofosfamid, busulfan, clorambucil, melfalan, azatioprin, metotrexat, procarbazin, citozină arabinozid, etopozid, etc.) Suplimente dietetice (L - tritofan) Bromcriptina Oxigenul Radioterapia

Din factori ai mediuluis Substanţe organice (pneumonite prin hipersensibilizare – peste 40 substanţe cunoscute, fungi) Plămînul de fermier Plămînul crescătorului de păsări Bagasoza Substanţe neorganice Silicoza Azbestoza Antracoza Berilioza Gaze/fum/vapori Oxizi de azot Bioxid de sulf Oxizii metalelor Hidrocarburi

Tulburări de umplere alveolară Hemoragie alveolară difuză Sindomul Goodpasture Hemosideroza pulmonară idiopatică Proteinoza alveolară Pneumonita eozinofilică cronică

Asociate de vasculite Granulomataza Wegener Sindromul Churg-Strauss Vasculita de hipersensibilizare Granulomatoza sarcoidă necrotizantă

Infecţii Virusuri (citoegalovirus) Bacterii (Bacillus subtilis, B. cereus, Pneumocysitis jiroveci) Fungi (Aspergillus, Criptostroma corticale, Aureobasidium pullulans, Penicillium species, Macropolyspora faeni, Thermactinomyces vulgaris, T. sacchari)

Boli genetice Fibroza pulmonară idiopatică familială Neurofibromatoza Scleroza tuberoasă Boala Gaucher Boala Newmann-Pick Sindromul hermansky-Pudlak

Diverse Edemul pulmonar cronic Uremia cronică Limfangita canceromatoasă Amiloidoza Aspiraţia cronică Boala venoocluzivă

Droguri Cocaina Heroina Metadona Talcul Propoxifenhidroclorid (darvon)

Clasificarea pneumopatiilor interstiţiale difuze

Patogeneza In toate varietăţile de PID exista o injurie tisulara initiala produsa de agenti etiologici ajunsi la plaman pe cale inhalatorie sau sanguina este vorba de o lezare alveolara difuza este o suferinta acuta a epiteliului alveolar si a endotelilui capilar se produce permeabilizarea brusca a endoteliului capilar, edem interstitial si endoalveolar insotit de hemoragie alveolara se distruge epiteliul alveolar, mai ales la nivelul penumocitelor II formarea de membrane hialine pe peretii alveolari, colaps alveolar prin deficit de surfactant si alterarile membranei bazale.

Patogeneza (2) Procesul fibrogenetic apare rapid prin migrarea si proliferarea celulelor mezenchimale, sinteza dezordonata si excesiva de colagen. Macrofagele alveolare par a detine un rol preponderent in modularea proceselor fibrogene, fiind capabile sa produca o serie de citochine active asupra celulelor mezenchimale (mitogeneza, chemotazie, sinteza colagenului) Unele varietati de PID au evolutie progresiva, procesul fibros sfarsind prin a dezorganiza arhitectura pulmonara si implicit alterarea functiei respiratorii.

FIBROZA PULMONARA IDIOPATICA Este prototipul de PID de cauza necunoscuta A mai fost numita sdr Hamman-Rich (astazi termenul se foloseste doar pentru formele acute cu evolutie rapida spre fibroza) afecteaza exclusiv plamanul se caracterizeaza prin leziuni inflamatorii de alveolita care preced sau includ fibroza difuza alveolara si interstitiala, fibroza cu caracter progresiv, mutilant, care conduce la insuficienta respiratorie (IR) de regula letala afectiune rara – 3-5/100.000 locuitori La peste 70% din pacienti fumatul poate fi factor favorizant

FPI - Morfopatologie Macroscopic: aspect de plaman mic, densificat sau dur pleura moderat ingrosata, suprafata neregulata pe sectiune sunt semne de fibroza extinsa cu transformare fibrochistica in „fagure de miere” Microscopic: leziunile includ practic toate structurile pulmonare: alveolita focala, pierdere de pneumocite tip I, proliferarea pneumocitelor de tip II, migrarea epitelilui bonhiolar in alveole, pierderea de septuri alveolare si capilare sanguine, acumularea de fibre de colagen in interstitiu 1. Plaman fibrotic exterior, 2. plaman in fagure de miere 3. alveolita

Modificarile morfologice ale FPI pot fi apreciate prin studiul citologic al lichidului de lavaj bronhoalveolar FPI - Morfopatologie Leziuni histologice pneumonita interstitiala descuamativa inflamatie mica a interstitiului alveolar nr mare de macrofage in spatiul alveolar pastrarea relativa a arhitecturii alveolare pneumonita interstitiala uzuala perete alveolar ingrosat cu celule inflamatorii si tesut conjunctiv forma evolutiva a pneumopatiei descuamative pneumonita interstitiala acuta celulele epiteliale si endoteliale sunt modificate se constituie membrane hialine interalveolare interstitiul septal este largit prin edem si proliferare fibroblastica leziuni uniforme si difuze initial, ulterior aparand proliferarea pneumocitelor si dezvoltarea fibrozei

Patogeneza Este larg acceptata ipoteza patogenezei imune in FPI Ag necunoscut stimuleaza producerea de Ig de catre LyB locale Complexele imune activeaza macrofagele alveolare, acestea produc radicali liberi de oxigen, produsi chemotaxici pentru neutrofile (LTB4), citokine proinflamatorii (IL1 si TNFα) Macrofagele induc si stimuleaza fibroza prin eliberarea de mediatori cu actiune asupra fibroblastilor Neutrofilele intervin si ele in FPI eliberand oxidanti si proteinaze Limfocitele sunt elementele celulare predominante, sunt de tip I, in principal CD8 Limfocitele T activate produc citokine care stimuleaza proliferarea fibroblastelor si cresterea sintezei de colagen

Fiziopatologie perturbări ale funcţiei respiratorii: restrictia ventilatorie – scaderea distensibilitatii plamanului prin obliterarea unor spatii alveolare si prin disparitia surfactantului alveolar rigiditatea pulmonara – ingrosarea membranei alveolo-capilare si restrangerea spatiului alveolar altereaza proprietatile elastice ale plamanului care tinde sa devina rigid reducerea difuziunii gazelor prin membrana alveolo-capilara prin reducerea suprafetei de schimb gazos iar in cazuri avansate prin amputarea patului capilar pulmonar hipoxemia de efort - anomalie precoce. Cu timpul hipoxemia devine permanenta si se poate insoti de hipercapnie hiperventilatia de repaus – caracteristica FPI – este explicata prin stimularea cailor nervoase proprioceptive de catre remanierile structurii pulmonare Reducerea severa a patului capilar duce la HTP si la CPC in stadiile avansate de boala.

Tablou clinic Anamneza - examen esential in aprecierea diagnosticului. Ea aduce informatii asupra: modului de debut (acut sau lent progresiv) simptomelor generale (febra, slabiciune, semne functionale in sfera ORL) antecedentelor pacientului (boala cardiaca tratata sau nu, neoplazie sau hemopatie, seropozitivitate pt HIV) expunerilor profesionale la particule minerale, prafuri organice tipului de medicatie pe care o are bolnavul sau eventual radioterapie

Simptomatologia clinica inconstanta, nespecifica, orienteaza putin diagnosticul dispneea de efort, ulterior de repaus - reflecta severitatea bolii, apreciata prin clasificarea Sadoul: stadiul I: dispnee de efort importanta sau superioara urcarii a 2 etaje stadiul II: dispnee la mers rapid cu urcare in panta usoara sau dupa urcarea unui etaj stadiul III: dispnee la mers normal pe teren plat stadiul IV: dispnee la mers incet stadiul V: dispnee la efort minim

Simptomatologia clinica tusea, frecventa, adesea provocata de o inspiratie profunda, seaca subfebra dureri toracice vagi, ocazionale hipocratism digital – 80% din cazuri raluri crepitante fine, superficiale in regiunile mediobazale ale ambilor plamani manifestari sistemice extratoracice in colagenoza, sarcoidoza, histiocitoza X

Explorari paraclinice - Rx toracic aspect de sticla mata – cresterea densitatii reticulatie fina la nivelul vaselor pulmonare reticulatie neregulata – aceiasi predominanta bazala micronoduli – opacitati cu diametrul mai mic de 7 mm zone de transformare fibrochistica a leziunilor, in aspect de fagure de miere cavitati – care corespun unor distructii complete a structurilor pulmonare termenul de chist este rezervat cavitatilor cu pereti fini infiltrate – condensari alveolare cu densitate crescuta, hetereogene, cu margini imprecise

Explorări paraclinice Acestor imagini radiologice li se pot adauga o serie de semne care orienteaza frecvent diagnosticul: atingeri osoase (histiocitoza X, leziuni neoplazie) atingeri esofagiene in sclerodermie semne de HTP ca o consecinta a unei vasculite, distructie de parenchim pulmonar semne pleurale semne de retractie – bronsiectazii de tractiune, distorsiuni CT – metoda mai sensibila de recunoastere a leziunilor de FPI. Evalueaza cu precizie caracterul si sediul leziunilor pulmonare cu o sensibilitate de 88% Scintigrafia cu Galiu 67 – daca boala este activa apare o hiperfixare difuza limitata la parenchimul pulmonar. Intensitatea hiperfixarii este corelata cu gradul alveolitei. 2. CT – sclerodermie + esofag dilatat

Explorarea funcţionala respiratorie nu este element de orientare diagnostica dar reflecta severitatea bolii Examen spirografic tulburare ventilatorie restrictiva caracterizata prin scaderea CPT (capacitatii pulmonare totale), a capacitatii vitale (CV) si VEMS-ului cu indice Tiffneau normal (VEMS/CV) complianta pulmonara statica scazuta tulburare ventilatorie obstructiva rara in unele forme secundare (histiocitoze, sarcoidoze) gazele sanguine hipoxemie – discreta in repaus, se acutizeaza la efort si se asociaza cu hipocapnie difuziunea CO este scazuta (DLCO) reflectand alterarea volumelor pulmonare si a schimbului alveolo-capilar

Test cardio-pulmonar de efort poate aprecia mai bine severitatea bolii. La efort se constata: scaderea consumului maxim de oxigen hiperventilatie adaptata la efort existenta unui spatiu mort alveolar cu un raport VD/VT crescut in repaus si care nu scade la efort scaderea progresiva a PaO2 la efort, cu desaturarea oxigenarii

orienteaza catre o colagenoza Date de laborator nu ajuta la orientarea diagnosticului Sindrom inflamator: VSH ↑, fibrinogen ↑, PCR ↑ Autoanticorpi Complexe imune circulante Afectare renala – colagenoze Enzima de conversie a angiotensinei ↑ - sarcoidoza, pneumoconioza Markeri tumorali orienteaza catre o colagenoza

Alte investigaţii Lavajul bronho-alveolar Util mai ales in diagnosticul diferential intre formele idiopatice si cele cu etiologie identificabila (medicamentoase, in cadrul colagenozelor etc.) La subiectul nefumator populatia celulara recoltata este formata din macrofage alveolare (85-90%), limfocite (10-15%) si neutrofile (1-2%) La fumatori creste numarul de macrofage alveolare (95-100%) si scade numarul de limfocite (5%) Cresterea numarului de limfocite apare si in procesul inflamatiei acute iar neutrofilia indica pronostic nefavorabil

Alte investigaţii Biopsia pulmonara Diagnosticul de certitudine al FPI. Boala are o distributie neuniforma si biopsia poate fi negativa. Pattern-ul este variabil, in functie de tipul histopatologic se poate aprecia raspunsul la tratament, prognosticul pacientului Poate fi evitata doar in cazul formelor tipice de FPI (UIP) cu aspect CT caracteristic

Diagnostic Criterii majore: Criterii minore: Excluderea altor cauze de afectare pulmonara Functie pulmonara normala cu evidentierea restrictiei si modificarea schimburilor gazoase Aspect reticular la nivelul ambelor baze pulmonare la Rx toracic Biopsie transbronsica si lavaj bronho-alveolar sugestiv pt diagnostic Criterii minore: Varsta peste 50 de ani Debut insidios cu dispnee progresiva Durata boli mai mica sau egala cu 3 luni Raluri crepitante bazal bilateral

Forme particulare de FPI Sindromul Hamman - Rich Forma cu evolutie rapida, care fara tratament duce la deces in cateva luni Lezinile morfopatologice au caracter acut: necroza epitelilui alveolar si bronsiolar cu formarea de membrane hialine care tapeteaza lumenul alveolar, prezenta edemului ai a fibrinei pe peretii alveolari si cu eozinofile frecvente in interstitiu, leziunile acute coexista cu cele cronice Pneumonia interstiala descuamativa Histopatologic este vorba de umplerea alveolelor cu celule mononucleare mari, derivate din macrofage. Leziunile sunt monomorfe Este considerata forma de debut a FPI

Evolutie si pronostic Aproximativ 50% din bolnavi mor in primii 4-5 ani prin agravarea IR La 5-10% din pacienti poate aparea in timp carcinom bronsic

Tratament Este de lunga durata adesea cu rezultate limitate Strategia terapeutica se bazeaza pe utilizarea medicamentelor care pot elimina sau diminua componenta inflamatorie existenta in FPI Se utilizeaza corticoterapie, agenti imunosupresori si agenti antifibrotici, singuri sau in asociere

Corticoterapia Reprezinta tratamentul de baza Doza de atac recomandata este de 60-80mg/zi pe o durata de 6-8 saptamani, dupa care doza se scade treptat pana la o doza de intretinere de 20mg/zi Utilizarea puls terapiei – nu aduce avantaje fata de administrarea zilnica Se considera raspuns favorabil la terapie atunci cand: se amelioreaza simptomatologia si creste toleranta la efort se reduc anomaliile la Rx imbunatatirea sau normalizarea saturatiei in O2 cresterea DLCO cu peste 15%

Agentii imunosupresori Utilizati daca corticoterapia nu a avut efect sau daca au aparut efecte adverse serioase Se utilizeaza: Ciclofosfamida – doza zilnica – 1-2mg/kg corp Efectele sunt mai lente astfel incat se apreciaza doar dupa 6 luni de tratament Pulsterapia e la fel de eficace ca administrarea zilnica Ciclosporin A – putin utilizata in FPI Metotrexat – a fost utilizat cu succes Clorambucil – doza zilnica 2-6 mg poate fi folosit ca o alternativa la ciclofosfamida. Are toxicitate medulara si gastro-intestinala putand induce neoplazii Azathioprin – in doza 2-3mg/kg corp – poate fi utilizata si in combinatie cu cortico terapie

Agenti antifibrotici Utilizati relativ putin, cu eficacitate scazuta Se utilizeaza: Colchicina Inhiba formarea de colagen si producerea de catre macrofage al factorului de crestere al fibroblastelor Doza 0,6 mg/zi Se poate incerca la bolnavii refractari la corticoterapie, singura sau asociata cu imunosupresoare D-penicilamina Inhibitor al acumularii de oxigen, nu are valoare terapeutica deosebita, dar are mare toxicitate

Alti agenti antifibrotici Interferon γ Interferon β Relaxin (creste procolagenaza) Pirfenidone Halfuginone Suramin (inhiba citochina profibrotica) PGE2 (inhiba producerea de colagen) Inhiba sinteza de colagen

Tratamentul adjuvant Oxigenoterapie Antitusive: codeina, opioide – utilizate pt a diminua dispneea. In doze mici se utilizeaza morfina 2,5-5mg

Transplantul pulmonar Este optiunea terapeutica cea mai buna pentru bonavii care nu raspund la tratament Transplantul unui singur plaman eeste superior celui cord-pulmon Supravietuirea la un an de la transplant e 45%

Forme particulare de fibroza pulmonara Fibroza pulmonara si sarcoidoza apare dupa o evolutie a leziunilor initiale (adenopatie bilaterala simetrica, nodulatie miliara, reticulonodulatie difuza) de 2 ani 20% din cazurile de sarcoidoza evolueaza spre fibroza Rx – umbre liniare grosolane si neregulate dispuse de la hil spre periferie, se asociaza bule, bronsiectazii si emfizem difuz Biopsie: fibroza si granuloame sarcoidotice (mai rare in formele avansate) Apar infectii repetate, frecvent cu Aspergillus flavus

Fibroza pulmonara in colagenoze LES Fibroza pulmonara este rara ca si complicatie FIP lupica se poate dezvolta separat de pneumonita lupica si se asociaza cu pleurezia in 40% din cazuri Scade capacitatea de difuziune a CO

Fibroza pulmonara in colagenoze PAR 2-5% dintre bolnavi pot avea determinari pulmonare Histologie – infiltratie interstitiala cu limfocite si plasmocite si deseori noduli limfoizi cu centrii germinativi, granuloame reumatoide, cu sau fara necroza centrala Rx – nodulatie difuza, miliforma, fara ingrosari pleurale Clinic – asimptomatic Probe functionale: DLCO ↓, 30-40% anomalii de tip restrictiv Biopsie pulmonara: element clinic de diagnostic Unele medicamente folosite in tratamentul PAR pot mima fibroza pulmonara: metotrexat, ciclofosfamida, D-penicilamina

Fibroza pulmonara in colagenoze Sclerodermia frecvent afectare pulmonara si este severa Histologic: fibroza interstitiala difuza, componenta alveolitica slaba sau absenta. Sunt afectate si vasele (vasculita) antrenand HTA pulmonara Rx – reticulatie fina, reticulatie grosolana, plaman distrus fibros cu predominanta in baze. Scleroza esofagului pledeaza pentru sclerodermie. Clinic – dispnee progresiva Sdr. Sjögren Se asociaza cu alte colagenoze in 50% din cazuri, cu afectare pulmonara frecventa

Histiocitoza X granulomatoza caracterizata prin agregate celulare (eozinofile, limfocite, plasmocite) si celule histiocitare cu caracter particular. Boala afecteaza mai ales tinerii fumatori Clinic: dispnee, pneumotorax spontan, determinari extratoracice osoase, diabet insipid Rx – reticulomicronodulatie difuza ascociata cu arii microchistice Lavajul bronhoalveolar Hipercelularitate cu predominanta macrofagica Limfocite CD8 Crestere peste 5% a celulelor care fixeaza Ac monoclonal OKT6 (patognomonica) Corticoterapia da rezultate inconstante

Algoritm de diagnostic Suspiciune clinica PID Expunere la factori externi Investigatii Anamneza Semne extrapulmonare Analize de laborator Spirometrie Explorari functionale Radiografie standard DLCO 6MWT, test de efort + CT rezolutie inalta LBA Diagnostic final Prelevari histologice

Pneumoconiozele: Sunt cauzate de inhalarea timp îndelungat a unor particole fine, solide, dispersate sub formă de praf, a căror denumire este legată de natura particolelor inhalate. Bioxid de siliciu- silicoză, antracit- antracoză. Radiologic silicoza cuprinde trei stadii. - stadiul 0 cu opacităţi liniare reticulare

-stadiul I cu opacităţi liniare plus micronoduli -stadiul II, aspect de la stadiul unu, extinse, respectă vârful şi bazele pulmonare -stadiul III, opacităţile micronodulare confluează dând aspect pseudotumoral Complicaţia majoră este grefarea infecţiei tuberculoase pe plămânul deja afectat realizând silicotuberculoza.

Definitie Sarcoidoza este o boala granulomatoasa multisistemica de cauza necunoscuta si care se caracterizeaza prin prezenta de granuloame epitelioide in diverse organe Diagnosticul se bazeaza pe un tablou clinic evocator, a leziunilor histologice sugestive precum si prin EXCLUDEREA altor etiologii posibile ale leziunilor granulomatoase

Istoric Prima descriere in literatura dateaza din 1877 cand Hutchinson raporteaza un pacient cu multiple leziuni cutanate de tip papular vinetii, care au aparut pe durata a 2 ani1 Initial puse pe seama unei « gute » Identificata ca leziune separata in 18982 Descrisa apoi de Boeck si Besnier in 18993 Cunoscuta si ca boala Besnier-Boeck-Schaumann

Epidemiologie Considerata ca fiind o boala netransmisibila Este mai rara la negri africani decat Nord americani Au fost descrise grupuri in care incidenta bolii dupa un contact cu o persoana bolnava este mai mare decat (40% fata de 2%) Insula Man; studii la personalul medical Pompieri Studii familiale (negri) Aceste ipoteze nu au fost confirmate prin studiile clinice sau pe animale Rara la marii fumatori

Etiologie Cauza necunoscuta Argumente in favoarea unui agent etiologic Aglomerarea cazurilor Profilul inflamator a raspunsului imun Implicarea TCR in patogenie Recidiva dupa transplant pulmonar Ipoteze Virusuri (HSV8, EBV, CMV, coxsakie B, retrovirusuri Mycobacterii (date serologice in special) Mycoplasma, Propiobacterium acnes, Borrelia Pulberi anorganice (aluminiu, zirconiu, talc) Pulberi organice (polen)

Etiologie Nici una din aceste ipoteze nu este confirmata Expunerea la metale grele intra in alt cadru etiologic (berilium) Mecanism patogenic de tip « Hit and Run » posibil dar neconfirmat Nu este indicata realizarea nici unei investigatii etiologice ci doar un interogatoriu « politienesc » privind posibilele expuneri la factori de mediu (ocupationali sau nu) care ar putea genera leziuni similare

Factorii genetici Apartenenta rasiala are un rol important atat in ceea ce priveste incidenta cat si forma clinica si gravitatea Studii serologice au aratat: o asociere pozitiva a HLA-AI, B8 si DR3 cu riscul de boala; mai putin clar HLA-B13 o asociere negativa cu HLA-B12 si -DR4 asocierea HLA-B22 cu riscul de leziuni sistemice Studii genomice: Asociere DR17 (I 19) cu boala si cu o forma mai usoara a bolii DR1.5 (112) si DR16 (120) cu o evolutie prelungita DRSJ – evolutie defavorabila (japonezi) DRb (la pacientii DRw52) evolutie favorabila (jp)

Rolul TCR Exista un repertoriu trunchiat al TCR la pacientii cu sarcoidoza (in BAL) Expresie preferentiala a formei ab TCR fata de gd TCR Exista un bias de utilizare a regiunii Vb 8

Histologie Leziunea elementara este granulomul sarcoid Images courtesy of C. Grigoriu

DAR !!!!

Fiziopatologie Desi etiologia nu este cunoscuta avem astazi date privind secventa anomaliilor inflamatorii Evolutia bolii trece prin trei faze: O alveolita limfocitara si macrofagica prin aflux de celule din periferie (unde se observa o limfopenie) O faza granulomatoasa O faza de fibroza

Alveolita limfocitara Alveolita este caracterizata printr-un aflux la nivel alveolar si al interstitiului pulmonar de Limfocite CD4+ Secreta Exista o crestere importanta a celularitatii lichidului alveolar (demonstrata prin lavaj) – profil Th1 IL2, CCL10 (IP-10), CCL5 (RANTES), IFN g, MCP1 Exista si limfocite CD8+ care secreta IFN g Raportul CD4+/CD8+ inversat Macrofage (secreta IL-1, IL-12) Exista un deficit de secretie al IL-10 (anti inflamatorie) TGFb (factor fibrogen) nu este secretat in formele cu prognostic bun Exista o hipersecretie de imunoglobuline secundara efectului asupra limfocitelor B

Faza granulomatoasa Granuloamele se formeaza ulterior sau in acelasi timp cu alveolita macrofage transformate celule epitelioide si gigante Un inel de celule CD4+ O zona externa de celule CD8+ Au o distributie limfangitica

Faza fibroasa Nu apare decat < 10% din cazuri Se caracterizeaza prin expresia de TGFb, GM-CSF, PDGF si IGF-1 Rezultatul este recrutarea de fibroblaste care sunt activate si care produc componente ale matricei extracelulare Fibroza este un element terminal si IREVERSIBIL

Prezentare clinica Prezentarea clinica si circumstantele in care sunt descoperite cazurile sunt variate: Radiografie toracica sistematica Semne functionale nespecifice (tuse, dispnee de efort) alterarea starii generale Localizari extratoracice Sindroame evocatorii Ceea ce frapeaza de obicei este DISCRETIA semnelor clinice si IMPORTANTA leziunilor radiologice

Sindroame evocatorii Sindromul Löfgren Eritem nodos, artralgii sau artrita, adenopatii medistinale si anergie tuberculoasa Sindromul Heerfordt Parotidita bilaterala, paralizie faciala (VII) si uveita anterioara

Manifestari intra toracice 90% din cazuri Clasificata in functie de radiografia toracica Tipul 0 = Radiografie normala (uneori TDM+) Tipul I = Adenopatii mediastinale fara atingere parechimatoasa Predomina la nivel hilar sau interbronsic De obicei bilaterale si simetrice Niciodata compresive Tipul II = adenopatii si atingere pacenchimatoasa Tipul III = Atingere parenchimatoasa fara adenopatii Tipul IV = Leziuni ireversibile (fibroza)

Tipul I Rezolutie spontana in 80% din cazuri

Tipul II Leziunile predomina in regiunile superioare si posterioare Opacitati nodulare si micronodulare cu contur net

Tipul III Ingrosari septale Doar 20-30% rezolutie spontana

Tipul IV

Rasunetul functional Sindrom ventilator restrictiv, sindroamele obstructive sunt rare Diminuarea difuziei CO2 Gaze de sange normale cu exceptia stadiilor avansate (fibroza) Scaderea compliantei HTAP este exceptionala

Manifestari extratoracice Adenopatii periferice 20%-30% din cazuri la caucazieni, mult mai frecvente la negri In special cervicale si susclaviculare Este locul de electie pentru biopsie Splenomegalia masiva este rara Manifestari oculare Apar in cam 15% din cazuri si sunt un semn de gravitate Noduli sarcoidozici pe conjunctiva Uveita anterioara (mult mai rar posterioara – mai grava) Chorio-retinita

Manifestari extratoracice Manifestari cutanate (25%) Apar in formele cronice (<10%) Noduli mici ( citiva mm) Noduli mari (pina la 1-2 cm) Lupus pernio = leziuni rosii sau violacee a fetei Noduli ce apar pe cicatrici vechi Manifestari osoase (Osteita Perthes-Jugling) Rara (<5%) Microgeode, (rare in afara sdr Löfgren)

Manifestari extratoracice Manifestari salivare sdr Mikulicz (tumefactia glandelor salivare (parotide, sub-maxilare) si lacrimale (sdr sec) Manifestari cardiace (5%) Exceptionale, grave, SUNT O CAUZA DE MOARTE Tulburari de ritm sau de conducere AV sau intra-venticulare Manifestari renale (rare) Nefrocalcinoza datorata hipercalciuriei Leziuni granulomatoase interstitiale renale Manifestari articulare Dureri frecvente (20-30%) dar artrita severa rara

Manifestari extratoracice Manifestari digestive Atingeri hepatice frecvente (50-80%) dar asimptomatice = loc de biopsie posibil daca nici un alt site nu este disponibil Manifestari neurologice (<10%) Meningita limfocitara asimptomatica Atingere a nervilor cranieni (VII +++) Mielita Atingere cerebrala rara (ischemica sau pseudo tumorala) Atingere hipotalomohipofizara: diabet insipid, panhipopituitarism Manifestari endocrine Hipercalcemie severa rara (<2-5%)

Complicatii Pulmonare: Pneumotoraxul Aspergilomul pe leziuni de necroza Suprainfectii Tuberculoza Fibroza pulmonara Necroza cu grefa aspergilara Atingeri extratoracice grave SNC Cardiace Uveita posterioara

Biologie Enzima de conversie a angiotensinei I (ECA) crescuta (produsa la nivelul granuloamelor) Corelata cu activitatea bolii (±) Gena ECA este polimorfa existand genotipuri asociate cu o activitate scazuta (ar trebui, in teorie sa adaptam valorile normale la genotip) Limfopenie periferica moderata Hypergamaglobulinemie POLYCLONALA Hipercalciurie, hipercalcemie rara Sindrom inflamator in sdr Löfgren Testul Kveim-Siltzbach - abandonat

Diagnostic Se bazeaza pe trei elemente Clinica, epidemiologie radiografie sugestiva Leziuni granulomatoase fara necroza CAZEOASA Absenta unei alte etiologii Elemente « ajutatoare » Alveolita limfocitara cu CD4+/CD8+ >3,5 (Spe=94%) ECA crescuta IDR negativa

Abordarea diagnostica Se biopsiaza locul cel mai accesibil Adenopatii periferice Biopsia glandelor salivare (+ in 20-30%) Biopsii bronsice, transbronsice Biopsie mediastinala prin mediastinoscopie Rereori biopsie pulmonara prin toracoscopie (in dg dif cu fibrozele pulmonare) Biopsie hepatica Pacientii cu prezentare extrem de sugestiva (Löfgren) nu necesita biopsie daca evolueaza rapid favorabil 3 examene indispensabile: EKG, Ex oftamologic, RxT

Diagnostic diferential Limfoame, in special in adenopatiile unilaterale Alte maladii granulomatoase pulmonare TBC +++, micobacterioze atipice Criptococoza, histoplasmoza, Blastomicoza Aspegiloza Mycoplasma, Pneumocistis carinii Pneumoniile de hipersensibilitate Pneumoconiozele (beriliu, titaniu aluminiu) Reactii alergice la droguri Pneumoniile interstitiale (UIP si LIP)

Evolutie In cele mai multe cazuri evolutia este benigna Rezolutie spontana dupa o perioada de activitate de citeva luni sau ani (50-75%) Este necesara supravegherea clinica regulata pentru a depista la timp cazurile ce necesita tratament Evolutie spre fibroza < 10% Prognostic dificil de stabilit printr-o consultatie unica Supraveghere +++

Factori prognostici Defavorabil Debut dupa 40 de ani Evolutie prelungita (>2 ani) Tip radiologic III si IV Prezenta unui sdr obstructiv Localizari extrapulmonare severe Progresie rapida Antecedente familiale Localizari multiple Favorabilli Tip I asimptomatic Eritem nodos Mortalitate 1-5% in special prin insuficienta respiratorie

Tratament Indicatii indiscutabile Atingeri ale SNC si hipofizare Atingere cardiaca simptomatica Atingere oculara ce nu raspunde la trat local Hipercalcemie severa Atingere renala Anemie si trombopenie autoimune Atingere pulmonara: simptomatica, CPT <65%, DLCO <60%, sindrom obstructiv, Tip IV radiologic, leziuni intrabronsice sau compresiune externa Agravare radiologica sau functionala

Tratament Discutabile colestaza, atingere cutanata si lupus pernio, parotidiana, osoasa articulara stadiu II sau III radiologic (initial) Fara tratament stadiu I initial

Tratament Tratamentul de referinta este corticoterapia orala 0,5 mg/kg corp (1 mg/Kg in atingerile SNC, cardiace sau oftalmologice care nu raspund la trat. local ) Durata prelungita (>an) Diminuarea lenta daca nu sunt semne de evolutie O alternativa o constituie Cloroquina sau hidroxicloroquina (mai putin toxica) In formele grave: tratament immunosupresor

Clasificare Pneumonite de hipersensibilitate (PH) Manifestari pulmonare in colagenoze: Fibroza interstitiala difuza Hipertensiunea pulmonara Pleurezie Alte Alte boli: Limfangioleiomiomatoza (LAM) Histiocitoza pulmonara cu celule Langerhans (HPCL) Bronsiolita obliteranta cu pneumonie in organizare (BOOP)

Pneumopatii interstitiale Reactie imunologica la un agent inhalat, in special un antigen organic, care se produce la nivelul parenhimului pulmonar

Etiologie (> 300 cauze) Fermieri (cultivatori plante, lucratori in laptarii) Contaminarea sistemelor de ventilatie si legata de apa (dusuri, cazi baie, sauna, piscina, etc.) Legata de pasari (crescatori, prelucrarea pasarilor)

Clasificare PH acuta expunere masiva acuta PH subacuta expunere persistenta la un nivel ridicat PH cronica expunere cronica, la nivel mic

PH acuta debut brusc (4-6 ore) cu febra, frisoane, greata, tuse, constrictie toracica, dispnee fara wheezing examen fizic: raluri crepitante difuze, polipnee

PH acuta – CT

PH subacuta debut progresiv cu tuse productiva, dispnee, astenie fizica, anorexie, scadere ponderala uneori episoade acute rare cu tuse si alterarea starii generale examen fizic: polipnee, raluri crepitante difuze

PH subacuta – CT

PH cronica de obicei absenta episoadelor acute debut insidios cu tuse, dispnee, astenie fizica, scadere ponderala in final tablou de fibroza pulmonara difuza examen fizic: hipocratism digital (forme avansate),

PH cronica - CT

Diagnostic expunere cunoscuta la un agent incriminat expunere investigatia mediului precipitine Tablou clinic, radiologic si functional compatibil Limfocitoza in LBA cu CD4/CD8 scazut Test de provocare inhalatorie (mediu sau artificial) Tablou histopatologic: granuloame non-cazeoase sau infiltrat mononuclear

Diagnostic diferential Alte boli determinate de expunere la antigene organice: febra de inhalatie, sindromul de praf organic toxic, bronsita cronica, astm Alte boli cu tablou clinic, Rx si functional similare: sarcoidoza fibroza pulmonara idiopatica fibroza pulmonara din colagenoze

Tratament si prognostic PH acuta: disparitia simptomelor (12 ore - zile) si a manifestarilor Rx si functionale (saptamani) PH subacuta: rezolutie completa in saptamani-luni, uneori necesita CS PH cronica: rezolutie partiala, deseori necesita CS