MIOPATII INFLAMATOARE POLIMIOZITA/DERMATOMIOZITA 2013 Conf. Dr. Denisa Predeteanu Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie “Sf. Maria” U.M.F. “Carol Davila” Bucureşti

DEFINIŢIE Grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin slăbiciunea musculaturii proximale a membrelor secundară unui proces inflamator cronic al muşchiului sheletic PM/DM principala MII dobândită caracterizată prin modificări inflamatoare şi degenerative ale muşchiului scheletic şi uneori ale pielii cu evoluţia la atrofii şi contracturi musculare Complex PM/DM-faţete variate ale aceluiaşi proces patologic

CLASIFICARE TIP I POLIMIOZITA IDIOPATICĂ A ADULTULUI TIP II DERMATOMIOZITA IDIOPATICĂ A ADULTULUI TIP III DERMATOMIOZITA COPILULUI TIP IV DERMATOMIOZITA/POLIMIOZITA PARANEOPLAZICĂ TIP V POLIMIOZITA ASOCIATĂ CU ALTE BOLI DE COLAGEN TIP VI MIOZITA CU CORPI DE INCLUZIUNE TIPVII ALTELE: MIOZITA OSIFIANTĂ MIOZITA EOZINOFILICĂ MIOZITA GRANULOMATOASĂ TIPURI DE PREZENTARE insidios: slăbiciune musculară progresivă, simetrică acut: febră, oboseală lent: slăbiciune musculară cu progresie lentă, atrofii musculare

EPIDEMIOLOGIE Incidenţă anuală: 2-10 per million Polimiozita: Boală a adultului, rar in populaţia sub 20 ani Dermatomiozita: 2 vărfuri: 5-10 ani si 50 ani F/B – 2:1 Miozita cu corpi de incluziune peste 50 ani 4

Teren determinat genetic (HLA-DR3/HLA/B8, HLA-DRw52) PATOGENIE Factori imuni Factori exogeni Teren determinat genetic (HLA-DR3/HLA/B8, HLA-DRw52)

AUTOANTICORPI SPECIFICI MIOZITEI AUTOANTIGEN % CLINICA Anti-Jo-1 Histidil tRNA sintetaza 15-40% Anti-PL-7 Treonil tRNA sintetaza <5% FIP, F FenomenRaynaud Artrita Mâna mecanicului Anti-PL-12 Alanil-tRNA sintetaza Anti-SRP Signal Recognition Particle PM acută severă cu manifestari CV Anti-Mi2 Helicaza nucleară 10% DM clasică Anti-CAD140 ? DM-PM paraneoplazică

CARACTERISTICI IMUNOHISTOCHIMICE DM Limfocite B frecvente Celule T helper (CD4) C5-9 Regiunea perivasculară PM/MCI Limfocite B rare Celule T citotoxic (CD8) Expresie crescută HLA de clasa I pe suprafaţa fibrelor musculare Endomisium Mecanism imun mediat umoral Mecanism imun mediat celular

MECANISME PATOGENICE -răspunsul imun- Infiltrat inflamator (T, B, Ma, CD) Dovada unui RI faţă de Ag secretat/moartea celulară RI este rezultatul interacţiunii celulare Iniţierea RI Perpetuarea RI

MECANISME PATOGENICE -apoptoza- Blocarea intracelulară a apoptozei mediate FasL/Fas, TNFα/TNF-R1 Expresie crescută a moleculelor antiapoptotice Inhibiţia caspazelor

MEDICAMENTE ASOCIATE CU MIOPATIE D-PENICILLAMINA PENICILINA PROCAINAMIDA RIFAMPICINA SULFONAMIDE STATINE VINCRISTINA ZIDOVUDINA CLOROCHINA COLCHICINA CORTICOSTEROIZI CICLOSPORINA DANAZOL HEROINA HIDRALAZINA

MANIFESTĂRI CLINICE Localizare: periorbital Caracteristici: roşu, violaceu Evoluţie: fără sechele Semnificaţie: activitatea bolii Rash heliotrop

MANIFESTĂRI CLINICE Localizare: faţă, cap, torace, gât Caracteristici: nu respectă şanţul nazo-labial Evoluţie: fără sechele Semnificaţie: activitatea bolii Rash cutanat

MANIFESTĂRI CLINICE Localizare: faţa dorsală a MCF genunchi maleole externe Caracteristici: erupţie eritemto-papulară Evoluţie: atrofii hipo/hiperpigmentare Semnificaţie: activitatea bolii Semnul Gottron

MANIFESTĂRI CLINICE Localizare: periunghială Caracteristici: erupţie eritematoasă asociere cu afectarea microvasculară Evoluţie: fără sechele Semnificaţie: activitatea bolii Teleangiectazii periunghiale

MANIFESTĂRI CLINICE Localizare: faţa palmară a degetelor I-III Caracteristici: erupţie eritemato-exfoliativă asociere cu afectarea microvasculară Evoluţie: fără sechele Semnificaţie: activitatea bolii Mâna mecanicului

MANIFESTĂRI CLINICE MANIFESTARI GASTRO-INTESTINALE disfagie (afectarea musculaturii faringiene şi esofagiene 1/3 sup) dureri abdominale (vasculită mezenterică) MANIFESTARI PULMONARE afectarea muşchilor intercostali şi diafragm FPI (DL co acăzut), disfuncţie respiratorie de tip restrictiv pneumonie de aspiraţie MANIFESTARI CARDIO-VASCULARE miocardita, tulburări de ritm/conducere fenomen Raynaud

SEMNIFICAŢIA AFECTĂRII PULMONARE Afectarea pulmonară este cea mai frecventă manifestare extra musculoscheletală în PM/DM (40%), cauzând morbiditate și mortalitate semnificativă Există multiple patternuri ale afectării pulmonare în PM/DM BPI este cea mai frecventă manifestare pulmonară în PM/DM Afectarea pulmonară poate fi observată la pacienți fără afectare musculară evidentă Profilul autoanticorpilor miozitic specifici (anti-Jo1, anti-PL7, anti-PL 12) cu valoare predictivă determină frecvența, evoluția și severitatea BPI în PM/DM Noi agenți biologici sunt disponibile în tratamentul afectarii pulmonare rezistente din PM/DM

TIPURI DE AFECTARE PULMONARĂ Tip afectare pulmonară Diagnostic % (40-65%) Boala parenchimatoasă Pneumonia de aspirație Pneumonia/ infecțioasă BPI BPI indusă de medicamente HAP Hemoragie alveolară difuză Pneumomediastin Pneumotorax 17% 26% 5-65% Boala nonparenchimatoasă Insuficiență ventilatorie <5% Kalluri M, Oddis CV, Pulmonary Manifestations of the Idiopathic Inflammatory Myopathies, Clin Chest Med 2010, 31Ș 501-502

EXPLORĂRI PARACLINICE Enzime musculare CK ( 10 ori ) LDH TGO AL EMG (40%) fibrilaţii sponate (repaos) potenţiale polifazice (voluntar) descărcări pseudomiotonice (E) Sindrom inflamator ( VSH, Fi, PcR) Anomalii imune Ac. specifici (Ac. Anti-Jo-1) Ac. nespecific (AAN, FR, anti-RNP) Ig, CIC Capilaroscopie modificări distrofice mega/microcapilare Biopsie musculară Faza acută infiltrat inflamator (perivascular, endo- perimisium) degenerescenţă vacuolară a FMS necroză angiită (muşchi, piele, tract intestinal) cu tromboze şi microinfarcte) Faza cronică fibrozare (endo-perimisium) atrofie perifasciculară regenerare a fibrelor musculare calcificări musculare Biopsia cutanată atrofie epidermică, vacuolizarea CB infiltrat inflamator dermic Alte: videofluoroscopia F-E DL-co Scintigrafia miocardică

CK- izoenzime MM, MB, BB- nivel seric crescut ENZIME MUSCULARE CK- izoenzime MM, MB, BB- nivel seric crescut sursa- necroza / defecte membranare la nivelul fibrelor musculare specificitate : injurie hipoxica/ inflamatorie, effort fizic crescut, medicamente, traumatisme in MII- rol diagnostic, prognostic, monitorizarea tratamentului nivel seric normal: inhibitor circulant al CK forme precoce/ tardive ale bolii asociere neoplazie

EMG

EXPLORĂRI PARACLINICE -biopsia musculară-

EXPLORĂRI PARACLINICE -biopsia musculară-

EXPLORĂRI PARACLINICE -biopsia musculară-

RMN Coronoral T2 Documentarea miozitei acute Stabilirea extensiei miozitei acute Distinctia intre miozita cronica activa si inactivă Stabilirea situsului biopsiei musculare Coronoral T2

CRITERII DIAGNOSTICE -Bohan & Peter, 1975 Slăbiciune musculară simetrică, cu/fără disfagie sau afectare a muscularurii respiratorii Biopsie musculară: necroză, regenerareatrofie, infiltrat infl. Creşterea enzimelor serice musculare (CK, AL, TGO, LDH) EMG: traseu de tip miopatic Manifestări dermatologice

FORME CLINICE -Anti sintetaza (anti- Jo-1) - Anti- SRP PM>DM Debut relativ acut Febra, artrita, F.Raynaud, Rasp.moderat trat. -Anti sintetaza (anti- Jo-1) - Anti- SRP - Anti- Mi-2 PM Debut acut, Slabiciune musc. severa Afectare C-V Rasp. minim la trat. DM semne cutanate Rasp. bun la trat.

CRITERIILE DIAGNOSTICE ALE SINDROMULUI ANTI-SINTETAZA Prezența unui anticorp anti-tARN sintetaza+2 criterii majore sau 1 criteriu major+ 2 criterii minore Criterii majore: BPI (neexplicată prin factori de mediu, factori ocupaționali, expunere la droguri sau altă boală de bază) PM/DM conform criteriilro Bohan & Peter Criterii minore: Artrita Fenomen Raynaud Mâna mecanicului Solomon J, Swigris JJ, Brown KK, Myositis-related interstitial lung disese and antysynthetase syndrome, J Bras Pneumol 2011 37(1)Ș 100-109

DERMATOMIOZITA JUVENILA vasculita- leziuni necrotice tegumentare, rinichi, tract gastro- intestinal (vasculita mezenterica), creier (rar) calcificari subcutanate lipodistrofie contracturi articulare - -histologic: aspect pregnant de: atrofia perifasciculara si hiperplazia endoteliala cu depozite IgM, IgG, complementin perete vas

PM/ DM ASOCIATE CU NEOPLAZIE - Neoplazia precede/ concomitent/ succede diagnosticul de PM/DM Asociere mai frecventa cu DM Risc: Fibroza pulmonara interstitiala autoAc specifici miozitei asoc. cu alte boli de tesut conj. Risc : necroza epidermala vasculita leucocitoclazica cutanata DM amiopatică (anti-CAD 140) Substrat patogenic al asocierii: * factorii de mediu- carcinogeni, triggeri ai inflamatiei * sdr. Paraneoplazic * transformare maligna secundara trat. imunosupresor

CARACTERISTICI CLINICO/PARACLINICE ALE MIOZITEI CU CORPI DE INCLUZIUNE Afectare a bărbaţilor virstnici Implicarea musculaturii proximale şi distale Absenţa asociaţiei cu neoplazia sau alte boli ale ţesutului vasculo-conj CK normală sau uşor crescută (>5-6 ori normalul) Modificări EMG mixte de tip miopatic/neuropatic Rezistenţă la corticosteroizi Biopsia musculară MO: vacuole cu granule bazofilice incluziuni tubulo-filamentose(ic, in) ME: βamiloid

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL - boli care pot cauza sdr. miopatic - Miopatii toxic/medicamentose: alcool, medicamente Miozite infecţioase bacterii: Stafilococ, Streptococ, Clostridium perfringens, Bb viruşi: coxsackie, gripal, citomegalic, E-B VHB HTLV-1, HIV paraziţi: Trichinella, Toxocara, Toxoplasma Boli endocrine: hipotiroidia, B. Addison, hipokaliemia Boli neuromusculare distrofii musculare: distrofia Duchenne. distrofia Becker boli ale joncţiunii N-M: miastenia gravis, S. Eaton-Lambert boli de denervare: scleroza laterală amiotrofică Miopatii metabolice: boala de stocaj a glicogenului (mio-fosforilaza) anomalii ale metab. lipidic ( carnitin-palmitoil-transferaza) malabsorbţia lipidelor ( vitamina D, vitamina E) Rabdomioliza: efort fizic excesiv, status epilepticus, sindrom de strivire Alte boli: Polimialgia reumatică Neuromiopatia carcinomatoasă Sarcoidoza Insuficienţa de organ: uremia, insuficienţa hepatică

MIOPATIA INFECTIOASA * Miopatie severa, rezistenta la tratament testare HIV Borelia Burgdorferi coloratie argint Dieterle Trichineloza- afectare oculara

TRATAMENT Miopatii refractare la corticoterapie Miopatii responsive la corticoterapie Prednison: 1-2mg/Kg/zi Miopatii refractare la corticoterapie MTX (5-15 mg oral) Imuran (2-3 mg/kg/zi) Ciclofosfamidă(pulsuri) Miopatii refractare la corticoterapie şi imunosupresie Hidroxiclorochină Ciclosporină IGIV ( Octagam: 2g/kg/lună, 3 luni ) Terapia anti-TNF (???) Plasmafereză, limfafereză, iradiere totală

EVENIMENTE IMUNOLOGICE IMPLICATE ÎN PATOGENIA MIOPATIILOR INFLAMATOARE - modulare mediată prin IGIV - Interferenţa cu moleculele costimulatoare Modularea producţiei de Ac şi neutralizarea lor prin Ac anti-idiotip Inhibarea activării C şi a formării complexului de atac al complementului Modularea citokinelor şi chemochinelor pro şi anti-inflamatoare Modularea moleculelor de adeziune Modularea receptorilor Fc de pe suprafaţa Ma şi a altor celule efectoare Dalakas MC, Intravenous immunoglobulin in Autoimmune neuromuscular Diseases.JAMA, 2004, 291: 2367-2375

TRATAMENTUL SINDROMULUI ANTI-SINTETAZA ASOCIAT CU BPI Medicamente Boala medie sau moderata CS sistemic+ Imunosupresoare AZA, MTX, Ciclosporina, Tacrolimus, Micofenolat mofetil Boala severa Ciclofosfamida Recadere RTX Vandenbroucke E, Grutters JC, Altenburg J et al Rituximab in life thretening anti synthetase syndrome Rheumatol Int 2009; 29 (12) 1499-502 Ball EM, Savage EM, Pendleton A, refractory anti-synthetase syndrome treated with Rituximab, Rheumatology (Oxford) 2010; 49 (5): 1013

Vă mulţumesc !