Chimioterapie antivirala INTERFERON

CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALĂ efect antiviral, acţionând în diverse etape ale multiplicärii virale. nu respecta principiul toxicitaţii selective. Acţioneazä asupra structurilor virale dar şi asupra celulei gazda, => numär mic de chimioterapice antivirale.

Principii de terapie antivirala I. Atasarea poate fi inhibata in 2 moduri: agent care mimeaza V.A.P (viral attachment point = structura de atasare virala) => se leaga de receptorul celular: Anticorpi anti-receptor Liganzi naturali ai receptorului, Ex.factor de crestere epidermic/Vaccinia virus Liganzi sintetici, Ex. Peptide sintetizate complementar structurii VAP

Principii de terapie antivirala b) Agenti care mimeaza receptorul => se leaga de V.A.P: Anticorpi anti-V.A.P. post infectie virala /vaccinare receptor externi, ex. rsCD4/HIV receptor sintetici, e.g. derivati de acid sialic / virus gripal.

Principii de terapie antivirala Promitatoare in cercetarea experimentala, probleme (clinica): cost peptide sintetice prohibitiv pharmacokinetica slaba Nu se absorb Nu se concentreaza, …..

CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALĂ ETAPE INIŢIALE (ataşare, penetrare, dezvelire) Ex.Amantadina: virus gripal, paramyxovirusuri Rimantadina: virus gripal actiune - complexa Blocheaza canalele de ioni din membrane celular. Tinta = proteina matrix(M2).

AMANTADINA Nu se recomandä în terapia gripei. Este eficienta în profilaxia gripei, la contacţi. la grupe de risc: copii, vârstnici. Paramyxovirusuri: necesare doze mari. Adm: orala. Efecte secundare: insomnie, anxietate.

ETAPA DE ECLIPSĂ I. INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI II. INHIBĂ SINTEZA PROTEINELOR VIRALE

I. INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI A. Analogi de baze azotate purinice: ţinta de acţiune ADN polimeraza virala a Herpetoviridaelor (HSV, VZV) substituie bazelor normale din structura acizilor nucleici virali, care devin astfel nefuncţionali Vidarabina: Ara A: Adenin arabinozid Acyclovir (Zovirax) Acicloquanozina Gancylovir: CMV terapia retinitelor la bolnavii AIDS B. Analogi de baze azotate pirimidinice: inhiba revers transcriptaza virusului HIV. AZT: Azidotimidina (Zidovudina) DDC: Dideoxicitidina DDI: Dideoxiinozina (Didanozina)

Acyclovir (Zovirax): Acicloquanozina analog de guanina. Mecanism de acţiune: devine activa prin fosforilare de catre timidin kinaza virala (metabolismul viral) => Acyclovir trifosfat = forma activa. Blocheaza ireversibil ADN polimeraza viralä, se integreazä în lanţul de creştere, inhibând sinteza proteinelor sau se incorporeaza în ADN –ul viral, în locul guanidinei, rezultând un ADN nefuncţional. Administrare Local în keratita herpeticä, herpes labial Parenteral: encefalita herpeticä, herpes generalizat al n.n, herpes genital (infecţie primarä) Oral: leziuni herpetice mucocutanate la imunodeprimaţi, pacienţi HIV; pentru profilaxia herpesului oral, genital (profilaxia recidivelor) Au aparut mutante rezistente

I. INHIBĂ SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI VIRALI Analogi de grupari fosfat Foscarnet (Fosfonoformat): inhiba ADN polimeraza Herpetoviridaelor, HBV reverstranscriptaza HIV Analogi halogenaţi ai bazelor azotate IUDR: keratita herpeticä Trifluridin (Trifluorotomidina): keratita herpeticä Bromvinildeoxiuridina: Hsv, VZV

II. INHIBĂ SINTEZA PROTEINELOR A. INHIBĂ TRANSCRIEREA Ribavirin (Virazole): virusuri cu ARN: v. gripal, paramyxovirusuri, VRS; virusuri cu ADN: Herpetoviridae, HBV; inhiba multiplicarea HIV pe culturi celulare. B. INHIBĂ TRADUCEREA Marboran: v.variolei Interferon

ETAPELE TARDIVE (maturare, eliberare) 2 antigripale: Zanamivir (Relenza) - aerosol Oseltamivir (Tamiflu) - comprimat. 90% eficienta profilactica Active pe tipurile A si B. inhibitori de neuraminidaza Impiedica inmugurirea.

Medicamente Antivirale Anti-herpetice Aciclovir · Cidofovir · Docosanol · Famciclovir · Foscarnet · Fomivirsen · Ganciclovir · Idoxuridine · Penciclovir · Trifluridine · Tromantadine · Valaciclovir · Valganciclovir · Vidarabine Antigripale Amantadina · Oseltamivir · Peramivir · Rimantadina · Zanamivir Antiretrovirale Zidovudine · Didanosine · Stavudine · Zalcitabine · Lamivudine · Abacavir · Tenofovir Nevirapine · Efavirenz · Delavirdine Saquinavir · Indinavir · Atazanavir · Ritonavir · Nelfinavir · Amprenavir · Fosamprenavir · Lopinavir · Tipranavir Altii Fomivirsen · Enfuvirtide · Imiquimod · Interferon · Ribavirin · Viramidine

Interferon (IFN) Definitie 10 IFN mamifere 7 tipuri descrise la om. mecanism nespecific de aparare Medicament antiviral. familie de glicoproteine sintetizate/eliberate de celule umane si animale 10 IFN mamifere 7 tipuri descrise la om.

Interferon - Clasificare In functie de: stabilitate, celula de origind, actiune, receptorul prin care semnalizeaza α-Interferon Produs de LB, monocite si macrofage 22 tipuri β-Interferon Produs de fibroblaste 55 serotipuri. γ-Interferon Produs de LT inactive si de celule NK Produs tardiv in procesul infectios. Cunoscut si ca factorul de activare al macrofagelor component al raspunsului de tip LT-H1.

Interferon Prima linie de aparare in infectie virala. Dar produce si: Blocheaza replicarea virala, Activeaza raspunsul imun Creste capacitatea LT de recunoastere a celulelor infectate viral. Dar produce si: Stare de rau, } mialgie, } simptome “gripale” Frisoane si febra}

Interferon - Sinteza Indusa de Virusuri => ARN dublu catenare Intermediarii de replicare interferon α si β Non-virali Microorganisme intracelulare mycobacterium, rickettsia , chlamydia, fungi protozoare; Stimulatori imuni, mitogeni endotoxine, fitohemaglutinina. IL1,IL- 2, IL-12, TNF, CGF Interferon α si β eliberati in 48 h postinfectie.

Proposed stimulation of the interferon pathway by RNA Accumulation of RNA-DNA hybrids recognized by TLRs in endosomes => cascade of signal transduction events, resulting in the phosphorylation of transcription factors (interferon regulatory factors (IRFs)) and the induction of the type I interferon genes. Secreted interferon is recognized by interferon receptors (IFNARs) I and II and induces a cascade leading to the induction of interferon-inducible genes. Interferon inducible genes are cytokines, chemokines and apoptosis-related genes.

Interferon - Mecanism de actiune Eliberat de celula infectata initial, exprimare genei pentru interferon (normal represata). Se leaga specific de receptor de pe celula invecinata induce “stare antivirala”: sinteza de protein/enzime antivirale 2’-5’ oligoadenilate sintetaza (polimeraza neobisnuita) protein kinaza Inhibarea sintezei proteinelor virale Starea antivirala dureaza 2 - 3 zile, Celula distruge virusul fara a se distruge.

Interferon - PROPRIETATI specie specific IFN uman este eficient numai pentru infectii ale celulelor umane Virus nespecific Actiunea antivirala functioneaza indiferent de specia de virus

Interferon - Proprietati Antiviral Antitumoral modulator Immunitar

Interferon - actiunea antivirala Initiaza o stare antivirala in celula Blocheaza sinteza proteinelor virale inhiba cresterea celulara Folosit in urmatoarele infectii virale : hepatita B, C, D condiloame acuminate, encefalopatia herpetica, Febre hemoragice

Mecanisme de rezistenta la interferon inhibarea semnalizarii IFN Virusul Encefalitei Japoneze Dengue herpesvirusuri, CMV, Asociat sarcomului Kaposi, EBV HPV Flavivirus H5N1 (gripa aviara) Rezista la IFN si alte citokine anti-virale mecanism incomplet precizat un amino-acid schimbat in Protein 1(NS1)

Interferon- Actiunea antitumorala Tratamentul catorva tipuri de cancer malignitati hematologice Interfera cu cresterea tumorala. creme =>keratoza, papiloame, veruci genitale externe

Interferon – Imuno- modulator regleaza activitatea LT Stimuleaza LB in producerea anticorpilor; Reduce procesul de rejet al transplantor : Reactie de hipersensibilitate tip IV. Creaste expresia antigenelor CMH de clasa I - Interferon α si β Creste abilitatea celulelor de a prezenta antigene => tinta mai buna pentru LT killer. class II - Interferon γ Creste capacitatea macropfagelor de a prezenta antigene catre LT.

Interferon γ Scleroza multipla – autoimuna => tratament cu IFN Activeaza: macrofagele, fagocitoza, Regleaza procesul inflamator Activeaza: LT citotoxice, NK. Scleroza multipla – autoimuna => tratament cu IFN

Interferon – Sinteza industriala Iginerie genetica Tehnologia ADN recombinant. gene care codifica sinteza ADN este separata, introdusa in plasmida plasmida introdusa in cultura de E.coli E.coli va sintetiza interferon. 1 litru de cultura E.coli => IFN <= leucocite de la100 pacienti

Tratament cu IFN Efecte secundare De tip viral : frison, febra, oboseala Poate avea efecte toxice pe ficat, rinichi Maduva osoasa (aplazie medulara).

Istoria …. Se repeta Yasuichi Nagano si Yasuhiko Kojima Virusologi japonezi Inhibarea cresterii virale in pielea, testiculul de iepure inoculati cu virus inactivat prin UV " factor inhibitor viral“ 1958 – separat prin Ultracentrifugare Nagano Nu a fost pe deplin apreciat Publicat in franceza, sistemul in vivo prea complex pentru a oferi rezultate clare pentru caracterizare si purificare

Istoria …. Se repeta Alick Isaacs si Jean Lindenmann Virusolog britanic cercetator elvetian termenul ‘interferon’ Virus gripal => ou embrionat 1978 purificare 1980s, clonate genele penru IFN Interferon: putin,scump pana in 1980 > 1980 recombinant DNA technology, Cultivare si purificare in cantitati mari