Osteogenesis Imperfecta Traian Grozescu, MD, PhD

Introducere Cunoscuta si ca Boala oaselor de sticla, sau Boala oaselor fragile Este o boala genetica ce afecteaza cantitativ sau calitativ colagenul de tip I si toate tesuturile in care acesta este prezent Incidenta: 1 : 10 000 Boala este ereditara (65%) sau de novo (35%) Caracterizata prin oase fragile, ce se fractureaza usor Afecteaza atat calitatea structurii oaselor, cat si masa osoasa (asemanator osteoporozei) Alte probleme de sanatate frecvent intalnite la copiii cu Osteogenesis Imperfecta: Hipostaturalitate Tesuturi fragile (acolo unde exista colagen tip I) Piele fragila (se lezeaza usor) Slabiciune musculara Articulatii laxe Sangerari, epistaxis frecvent, echimoze la traume minore Surditate precoce (datorata defectelor osoase ale ciocanului, nicovalei si scaritei) Coloana vertebrala cu deformari (cifo-scolioza)

Epidemiologie OI e definita ca o boala congenitala a colagenului de tip I. Acesta este un heterotrimer compus din doua lanturi α1(I) si un lant α2(I) Genele responsabile sunt localizate pe cromozomul 17 (gena ce codifica lantul α1(I)) sau 7 (gena ce codifica lantul α2(I)) Aproximativ 85-90% din cazuri sunt AD, iar 10-15% AR Oasele, dantura, ligamentele, pielea si sclera sunt afectate (tesuturi ce contin colagen de tip I)

Istoric familial In cadrul consultului genetic, trebuie adunate date precise despre rude cunoscute cu boala; Desi majoritatea cazurilor (65%) sunt mostenite, o parte semnificativa sunt datorate unor mutatii de novo (35%); De obicei, bolnavii dezvolta fracturi dupa traumatisme minore; In cazurile severe, ecografia de trimestru II poate evidentia arcuirea oaselor lungi, fracturi, membre mai scurte si o hipoecogenicitate a craniului

Fiziopatologie In majoritatea covarsitoare a cazurilor, OI este cauzata de o mutatie dominanta intr-una din genele COL1A1 sau COL1A2, gene ce codifica tipul I de colagen. Rezultatul este sinteza redusa de molecule normale de colagen I (OI tip I) sau sinteza de molecule anormale structural de colagen I (celelalte tipuri de OI) In mai putin de 10% din cazuri, OI este cauzata de o mutatie recesiva in alte gene

Fenotip

Examen clinic Aspectul clinic depinde de fenotip; Exista 4 tipuri principale bazate pe semnele clinice si radiologice; OI cu Dentinogenesis imperfecta e desemnat ca subtipul B, in timp ce OI fara dentinogenesis imperfecta ca tip A.

Semne si simptome Toate persoanele afectate au oase cu structura fragila, depinzand de tipul si severitatea OI Statura / inaltime mica Sclere albastre – anumite tipuri de OI (I si III) Surditate precoce Hipermobilitate (articulatii laxe) si platfus Dentinogenesis imperfecta (subtipul B)

Tipuri (1) Rare

Tipuri (2)

Tipurile I-IV (cele mai frecvente)

Tipurile I-IV (radiologic)

OI cu sclere albastre (A) si platibazie (B)

Sclere albastre in OI

Epigenetica

Structura oaselor lungi normale versus cea a oaselor lungi din OI

Bazele moleculare ale OI Colagenul tip I este un heterotrimer compus din doua lanturi α1(I) si un lant α2(I). Lanturile sunt sintetizate ca promolecule, cu extensii globulare la capetele amino (N-) si carboxi-terminal (C-). Selectia si aliniamentul lanturilor au loc in regiunea C-propeptid, urmata de impachetarea triplului helix de la capatul C-terminal la cel N-terminal. Dupa ce procolagenul este secretat din celula, el este procesat de proteinaze N- si C-specifice in spatiul pericelular, eliberand monomerul de colagen I ca triplu helix. Sindromul Ehlers-Danlos (SED) este un grup eterogen de boli genetice rare, care afectează 1:2.500–1:5.000 de indivizi. Este cauzat de un defect în structura, producerea sau prelucrarea colagenului sau a proteinelor care interacţionează cu colagenul, cum ar fi mutaţii în genele COL5A sau COL3A. Ca urmare, apar modificări în ţesutul conjunctiv; fragilitatea pielii şi instabilitatea articulară sunt rezultatul cantităţii reduse ori calităţii defectuoase a colagenului.

Boli genetice cu afectarea colagenului Tip fibra afectata Tip de tesut Boala Colagen tip I Os, tegument Osteogenesis Imperfecta Ehlers-Danlos Colagen tip II Cartilaj - Colagen tip III Tegument, vase, tesut granular Colagen tip IV Membrana bazala Alport Fibrilina/Elastina Ligamente, valve cardiace, pulmonar Marfan

Transmitere Formele AD (I-IV) Formele AR (V-XVII)

Aspect radiologic in OI

Aspect radiologic in OI Semne radiologice OI forme moderate OI forme severe Osteopenie Da Nu Fracturi multiple Deformari ale oaselor lungi Deformari ale craniului Fracturi craniene complexe Fracturi vertebrale Matanii costale Fracturi costale posterioare Calus vicios hiperplastic Fracturi la varste variate Fracturi diafizare Fracturi metafizare Osificari interosoase Calcificari tip “popcorn”

Radiografie fata si profil in OI

Radiografie membru superior in OI

Radiografie torace in OI

Radiografie dentara in OI – subtip B (dinti opalescenti, translucizi si fragili)

Radiografie membre inferioare si pelvis

Osteogenesis Imperfecta tip II (letal)

Modificari radiologice in OI tip III (sever)

Diagnostic si tratament Diagnosticul clinic (semnele descrise anterior) Diagnosticul paraclinic: Radiologic: aspect osteoporotic al oaselor, fracturi si deformari DXA (Dual-energy X-ray absorbtiometry): foloseste raze X cu doua energii diferite, ce sunt atenuate diferit in os fata de tesuturile moi. Evidentiaza densitatea osoasa. In OI: osteomalacie (os demineralizat) - corespondentul osteoporozei si osteopenie (os maturizat insuficient) Histo-biochimic (biopsie de piele) cu masurarea densitatii colagenului tip I Genetic: analiza mutatiilor frecvente sau secventiere Tratament: Chirurgical: corectia fracturilor oaselor lungi si deformatiilor osoase Fiziokinetoterapie Farmacologic: biofosfonatii, ce reduc resorbtia osoasa, cresc densitatea si mineralizarea osoasa; in asociere/nu cu anabolizante si hormoni de crestere

Prognostic Severitatea depinde de tipul de OI; Tipul I, sau tipul bland de OI, este cea mai comuna forma. Persoanele cu acest tip pot avea o speranta de viata normala; Tipul II este o forma severa care conduce la decesul intrauterin sau cel mult in primul an de viata; Tipul III este considerat, de asemenea, o forma severa. Persoanele afectate au fracturi multiple incepand de la varste mici si pot avea diformitati osoase severe. Multi devin dependenti de caruciorul cu rotile si pot avea o speranta de viata redusa.