دندانپزشکی نیمسال دوم 89-88 دانشگاه ع پ شهید صدوقی یزد پاسخهای ایمنی سلولی دندانپزشکی نیمسال دوم 89-88 دانشگاه ع پ شهید صدوقی یزد 1 1

اهداف این جلسه: انواع سلولهای T نحوه فعالیت سلولهای T مکانیسمهای ایجاد سیگنال توسط گیرنده TCR فعالیت سلولهای T CD4 فعالیت سلولهای T CD8 نقش مولکولهای کمک تحریکی در فعالیت سلولهای T تنظیم پاسخ سلولهای T 2

پاسخهای ایمنی اختصاصی هومورال: مسئول مقابله با میکروبهای خارج سلولی و سمومی است که آنتی بادیها به آنها دسترسی دارند. سلولی: ایمنی با واسطه سلولی مکانیزم دفاعی علیه میکروبهای داخل سلولی است. ایمنی سلولی در دفاع ضد توموری، رد پیوند و خود ایمنی نیز نقش دارد. 3

Cell Mediated Immunity (CMI) سایتوکینها، ماکروفاژها، سلولهای NK و TC از عوامل اجرایی این پاسخها هستند

تکامل لنفوسیتهای T 5

جمعیت های سلول T سلولهای TH یا سلولهای CD4+T سلولهای TC یا CD8+T

مروری بر فعال شدن سلولهای T CCR7

مراحل پاسخ سلولهای T 8

شناسایی آنتی ژن بوسیله TCR سلولهای CD4 سلولهای CD8 9 9

فعالیت سلول T برای فعالیت سلول T دو کلید نیاز است: 1- شناسایی اختصاصی آنتی ژن بوسیله TCR و انتقال پیام به داخل سلول بوسیله مولکولهای CD4 ، CD8 و CD3 . 2- حداقل دوگیرنده کراس شود. 2- اتصالات غیر اختصاصی بوسیله مولکولهای کمک تحریکی شامل B7-CD28 و CD40-CD40L 10 10

راههای ایجاد پیام در سلول T سه راه عمده وجود دارد: 1- Ras-MAP kinase pathway 2- protein kinase C (PKC) pathway 3- calcium-calcineurin pathway 11

رخدادهای درون سلول 12

اولین رخدداد در فعالیت سلول T فعال شدن پروتئینهای با خاصیت تایروزین کینازی همراه با گیرنده TCR و CD3 شامل LCK و Fyn . این آنزیم تایروزینهای در ITAM را فسفریله میکنند. فعالیت این آنزیمها با فسفاتازها کنترل میشود شامل SHP-1,2 فراخوانی ZAP70 13

14

15

16

17

18

مراحل پاسخ سلولهای TH 2- فعالیت سلولTH : پس از شناسایی آنتی ژن مولکولهای CD3 و CD4 پیامهای فعالیت را بداخل سلول منتقل میکنند. برای اینکه این پیامها کافی باشند باید حداقل 2 گیرنده سلول T با آنتی ژن بهم وصل شوند واین اتصالات چند دقیقه تداوم داشته باشد. نتیجه این پیامها فعالیت ژنهای سایتوکینها و گیرنده آنها ، فاکتورهای رشد سلول T است از جمله , CD25 IL-2 بدین ترتیب سلول TH فعال میشود 19

مراحل پاسخ سلولهای TH 2- فعالیت سلولTH : سلول TH فعال شده سایتوکین IL-2 تولید میکند. در این مرحله گیرنده های سایتوکینهای IL-2 یا CD25 ،IL-4 وIL-5 IFN-γ و TGF-β بر سطح سلول بیان میشود. بدین ترتیب سلول TH فعال میشود. 20

مرحله تکثیر 1تا 2 روز پس از تحریک سلولهای T شروع به تکثیر میکنند. میزان تکثیر سلولهای CD8 بیشتر از سلولهای CD4 است؟ 22

تمایز سلولهای TH 3 تا 4 روز پس از تحریک آنتی ژنی تمایز سلولها شروع میشود. این سلولها به اندامها مهاجرت میکنند. سلولهای TH بر اساس نوع سایتوکین محیط به سلولهای TH1 یا TH2 تبدیل میشوند: تولید سولهای TH2: IL-4 TH0 IL-4 IL-5 IL-10 TH2 CELLS 23

تمایز سلولهای TH IL-12 IL-2 IFN-γ TNF TH1 CELLS 24

TH1تمایز سلولهای IL-12 25

فعال شدن سلولهای Tc

فعالیت سلولهای CD8 T سلولهایCD8 آنتی ژنهای عرضه شده بوسیله مولکولهای MHC-I را شناسایی میکنند. آیا شناسایی آنتی ژن به تنهایی برای فعالیت سلول CTL کفایت میکند؟ سیستم دو کلیدی است. در فعالیت سلولهای CD8+ naive سلولهای DC نقش اساسی دارند. 28

فعالیت سلولهای CD8 T سلوهای CTL پپتیدهای آنتی ژنی سیتوزولی عرضه شده بوسیله مولکولهای MHC-I را شناسایی میکنند مانند ویروسها. آیا آنتی ژنهای باکتریایی نیز به سلولهای CD8 عرضه میشوند؟ سلولها DC و ماکروفاژها باکتریها یا سلولهای آلوده به ویروس را فاگوسیتوز و آنتی ژنهای آنها را به سلولهای CD8 عرضه میکنند. سلولهای DC این کار را میکنند. میتواتند هم زمان آنتی ژن را به سلولهای TH و CTL عرضه کنند. به این فرایند CROSS-PRESENTATION میگویند 29

CROSS-PRESENTATION 30

نقش سلولهای CD4 در فعالیت سلولهای CD8+ naive در عفونتهای حاد ویروسی که ایمنی ذاتی سلولهای APC را تحت تاثیر قرار میدهند(به مولکولهای کمک تحریکی) فعالیت سلولهای CD8+ naive بدون نیاز به سلولهای CD4+T. انجام میشود اما در عفونتهای نهفته ویروسی ، پیوندها و تومورها که پاسخهای ایمنی ذاتی ضعیف است سلولهای APC به تنهایی نمیتوانند سبب فعالیت کامل CTL شوند. در این موارد کمک سلولهای TH اساسی است. 31

نکته مهم: برای ایجاد سلولهای CD8 خاطره ای فول عملکردی ، کمک سلولهای CD4 ضروری است.

تکثیر سلولهای CTL میزان تکثیر سلولهای CD8 بیشتر از سلولهای CD4 است چرا؟ سایتوکینهایی که سبب تکثیر CTL میشوند: IL-12, IL-15 ,IL-7 33

نتیجه: تمایز کامل سلول CD8+ به CTL به عوامل زیر بستگی دارد: 1- شناسایی آنتی ژن 2- سایتوکینها بویژه IL-12 3- کمک سلولهای TH در بعضی از موارد 34

نقش مولکولهای کمک تحریکی در فعالیت سلولهای T فعالیت و تکثیر سلولهای T به مولکولهای کمک تحریکی بر سطح سلولهای T و APC بستگی دارد. 35

مولکولهای کمک تحریکی

37

نتایج پیامهای حاصل از CD28-B7در سلول T تولید سلولهای تنظیمی تولید IL-2 بقا سلول از طریق بیان Bcl-x بیان CD40L

CD40-CD40L تحریک IL-12 و B7 در APCs

مرحله عملکردی سلولهای TH مهمترین سایتوکین اینها IFN-γ است. این سایتوکین سبب فعالیت ماکروفاژها و تولید IgG هستند میشودکه فعال کننده کمپلمان و اپسونیزکننده هیتند. 40

مرحله عملکردی سلولهای T فعال شده 1- سلولهای TH : دو جمعیت از سلولهای TH ممکن است بوجود بیاید: سلولهای TH2: مهمترین سایتوکین اینها IL-4 وهم IL-5 هستند. IL-4سبب فعالیت سلوهای B و تولید IgEمیشود. IL-5 سبب تولید و فعالیت ائوزینوفیلها میشود. عفونتهای انگلی IL-10و IL-13 مانع عملکرد ماکروفاژها میگردند. 41

آیا سایتوکینهای سلولهای TH برای فعالیت وعملکرد سلولهای ماکروفاژی و B کافی است؟ چه مولکولی اتصال را برقرار میکند؟ CD40L روی سلول TH با CD40 روی ماکروفاژ 42

آیا سایتوکینهای سلولهای TH برای فعالیت وعملکرد سلولهای ماکروفاژی و B کافی است؟ چه مولکولی اتصال را برقرار میکند؟ CD40L روی سلول TH با CD40 روی سلول B 43

برایند فعالیت سلولهای TH چیست؟ سلولهای TH1 سبب فعالیت سلولهای B و تولید آنتی بادیهای فعال کننده کمپلمان و اپسونیز کننده میشوند . در نتیجه سلولهای TH1 سبب تقویت پاسخهای ایمنی سلولی یا CMI میگردند. سلولهای TH2 سبب فعالیت سلولهای B و تولید IgE میشوند. IgE سبب فعالیت ماست سلها میشود. سلولهای TH2 سبب تولید و فعالیت سلولهای ائوزینوفیل میشوند. از طرفی این سلولها مانع عمل سلولهای ماکروفاژمیشوند. در نتیجه سلولهای TH2 سبب تقویت پاسخهای هومورال میگردند. 44

مرحله عملکردی سلولهای CD8 سلولهای CD8 پس از فعالیت به دو روش عمل میکنند. 1- با تولید و ریختن پرفورین و گرآنزیم سبب مرگ سلول آلوده به ویروس میشوند. 2- با اتصال مستقیم به سلول هدف سبب آپوپتوزیس سلول میگردند. این کار را از طریق مولکول Fas و Fas-L انجام میدهند. 45

مهار کننده های سیگنال در سلول T سه مکانیسم وجود دارد: 1- CTLA-4 یا CD152 2- PD-1 3- تخریب وابسته به یوبیکوییتین

آنزیمهای متصل کننده یوبیکویتیین به اهداف پروتئینی در سلول T 48

عملکردهای TH در فعالیت سلول CD8 IL-12,15,17 50

تمایز سلولهای CD8+ به CTLs چه عوامل در درون سلول سبب تمایز میشوند: T-bet و Eomesodermin کشندگی بواسطه پرفورین و گرانزیم سایتوکینها شامل TNF,LT, IFN-γ 51