Uvod u imunologiju i prirodni imunski odgovor

Žašto je imunologija komplikovana? hiljade komponenti imunskog sistema eliminisati infektivni organizam Razlozi zašto je imunski sistem kompleksan eliminisanja patogena bez oštećenja domaćina (toksini-patogen i domaćin) istovremeno razlikovanje patogena od sosptvenih ćelija specijalizovane odlike imunskog sistema su uključene u prepoznavanje patogena problem obrade imunskog sistema je da patogeni dolaze u svim oblicima i veličinama, sa različitim načinima života i različitim putevima uzrokovanja bolesti Da bi se potpuno razumela komleksnost imunskog sistema neophodno je razumevanje infektivnih mikroorganizama i načina na koji oni uzrokuju bolest.

Zašto je važno studirati imunologiju Razvoj novih vakcina za prevenciju infektivnih bolesti i tumora Razvoj novih terapijskih strategija za lečenje autoimunskih bolesti i alergija Razvoj novih terapijskih strategija za lečenje leukemija ili bolesti imunodeficijencija Popraviti prihvatanje transplantata Stvranje novih istraživačkih sredstava za proučavanje molekularnih i ćelijskih interakcija u biologiji

Tipovi imunskog odgovora 1- Prirodni (nespecifičan ili urođeni) imunski odgovor -neposredno po inicijaciji odbrane od infekcije i odvija se uvek na isti način 2- Adaptivni (specifičan ili stečeni) imunski odgovor –razvija se sporije i učestvuje u kasnijim fazama odbrane protiv infektivnih mikroba

Prirodni i adaptivni imunitet - komponente jednog integrisanog sistema zaštite organizma između kojih postoje dve veoma važne veze: 1– prirodni imunski odgovor utiče na prirodu adaptivnog odgovora 2– adaptivni imunski odgovor koristi mnoge efektorske mehanizme prirodnog imuniteta za eliminaciju mikroorganizama, i često funkcioniše kao pojačivač antimikrobne aktivnosti odbrambenih mehanizama prirodne imunosti

Limfatični sistem: pregled limfoidnih organa i ćelija Kostna srž Timus Limfni čvorovi Slezina Limfni sudovi Leukociti: (bela krvna zrnca)

Hematopoeza Sve ćelije krvi nastaju od jednog tipa ćelija koje su označene kao hematopoetske stem ćelije (HSC) Stem ćelije su ćelije koje mogu da se diferenciraju u druge tipove ćelija; one su samoobnovljive i veličinu populacije održavaju ćelijskom deobom. Stromalne ćelije uključuju ćelije masnog tkiva, endotelne ćelije, fibroblaste i makrofage. One utiču na diferencijaciju hematopoetskih ćelija obezbeđujući hematopoetski-indukujuću mikrosredinu (HIM) koja sadrži ćelijski matriks i faktore koji pokreću rast i diferencijaciju.

Programirana ćeijska smrt je osnovni homesotatski mehanizam Apoptoza hematopoetskih ćelija ne indukuje lokalni inflamatorni odgovor Nekroza, proces koji vodi umiranju oštećenih ćelija, rezultuje oslobađanjem ćelijskog sadržaja koji može da indukuje lokalni inflamatorni odgovor.

Limfoidni sistem kod čoveka Limfoidni organi su organizovana tkiva koja sadrže veliki broj limfocita u okviru nelimfoidnih ćelija prema funkciji dele se na: Generativne (primarni ili centralni) u kojima imunske ćelije nastaju i funkcionalno sazrevaju, a u njih spadaju kostna srž, timus i Fabricijusova burza (kod ptica). Sekundarne (periferni) u kojima ćelije imunskog sistema reaguju sa antigenom. U njih spadaju limfni čvorovi, slezina, kožni i mukozni limfoidni organi Strukturno i funkcionalno različiti limfoidni organi i tkiva su povezani krvnim i limfnim sudovima kojima limfociti cirkulišu

Limfociti Osnovne imunokompetentne ćelije Neaktivni limfociti slična morfologija 8-10 μm veliko okruglo heterohromatinsko jedro malo citoplazme sa malobrojnim organelama Funkcionalno limfociti su veoma heterogena grupa ćelija sa različitim fenotipom, funkcijama i sa sposobnošću razvoja kompleksnih bioloških odgovora i aktivnosti Ključne imunokompetentne ćelije adaptivnog imuniteta sa receptorom za antigen

Optimalna interakcija ćelija je neophodna za fazu prepoznavanja i aktivacije specifičnog imunskog odgovora. Ly i akcesorne ćelije su lokalizovani i koncentrisani u anatomski definisanim tkivima ili organima, gde se strani antigen transportuje i koncentriše, pa se na tim mestima postiže optimalna interakcija.

Tkiva Organizovano limfoidno tkivo Difuzno limfoidno tkivo Digestivnog trakta (GALT) Tonzile, Pajerove ploče, apendiks Bronhopulmonalnog trakta Difuzno limfoidno tkivo Koža (Dendritične ćelije, T limfociti, Keratinociti) Sluzokoža (Intraepitelni limfociti, B limfociti-Pajerove ploče)

Limfni čvorovi uz veće sabirne limfne sudove na brojnim mestima u organizmu, filter za Ag iz limfotoka. Skupovi limfnih čvorova strateški su raspoređeni u oblastima kao što su vrat, aksile, prepone, mediastinum i abdominalana šupljina, koji dreniraju površinske i dublje regione tela. Somatski LČ su površinski - štite kožu Visceralni LČ su dublji - štite mukozu

Limfni čvorovi vezivna kapsula, septe dele parenhim na polja - korteks i parakorteks Korteks je periferna oblast LČ - folikuli sa B Ly sa primarnim i sekundarnim folikulima Parakorteks T Ly, ali mogu se naći i B Ly i limfoidne DĆ (interdigitantne). Prisustne su i postkapilarne venule sa visokim endotelom - HEV strukture - mesto ulaska naivnih T Ly iz cirkulacije u LČ CD62 L HEV CD62

UROĐENA IMUNOST (prirodna, nespecifična) Osnovni odbrambeni mehanizam Postoji pre pojave infekcije (jedinka se rađa sa njom) Brz odgovor na infekciju Komponente Fizičke i hemijske barijere (koža i mukozne površine, pH, lizozim) Ćelije (fagociti: makrofagi, neutrofili), (NK ćelije) Solubilni produkti (iz cirkulacije i drugi) Fiziološke barijere (zapaljenjski odgovor) Specifičnost za strukture zajedničke za grupe mikroba Ne pravi razliku među finim (različitim) strukturama PRVA LINIJA ODBRANE (često uspešna!)

Karakteristike urođenog imuniteta Postoji kod svih organizama, prisutan je i pre prisustva patogena Odgovor je nespecifičan, isti mehanizmi u prepoznavanju različitih vrsta MO Postoji limitiran repertoar prepoznavanja molekula Ne postoji memorija (zaštitna imunost) Odgovori su filogenetski stari Urođeni pospešuje delovanje adaptivnog imuniteta

Urođeni imunitet Prva linija Druga linija B- Solubilni faktori Mehaničke barijere A- Ćelije 2) Hemijski i biohemijski inhibitori 1- NK ćelije 3) Normalna flora 2- Fagocite B- Solubilni faktori C- Inflamatorne barijere Prva linija Druga linija

Prva linija 1) Mehaničke barijere (intaktna koža, mukozni prekrivač, mukozni sekreti, refleksi treptanja i suze, refleks kijanja i kašlja) 2) Hemijski i biohemijski inhibitori (različiti sekreti, hidrolitički enzimi u pljuvački, HCl i stomaku, proteolitički enzimi u tankom crevu, kisela pH u reproduktivnom organu adultne žene) 3) Normalna flora (kompeticija za osnovne nutrijente, produkcija inhibitornih supstanci)

Anatomske barijere Fizičke barijere Koža epidermis – tanak spoljašnji sloj koji sadrži tesno pakovane epidermalne ćelije i keratin (vodootporno) kompletno se obnavlja svakih 15-30 dana dermis – tanji unutrašnji sloj koji sadrži lojne žlezde povezane sa folikulima dlake - produkuju sadržaj koji sadrži mlečnu i masne kiseline što uspostavlja pH 3-5. Mukozne membrane gastrointestinalnog, urogenitalnog i respiratornog trakta Antibiotici lokalno produkovani Intraepitelni T limfociti

Ulazak patogena u domaćina Ulazak PO prolaskom barijera 1. Mukoza respiratornog, gastrointestinalnog, urogenitanog trakta 2. Koža PO mogu da prođu neoštećene barijere samo na jednom ili par anatomskih mesta koža – paraziti ili njihove larve, virus bradavica kroz epitelne ćelije - Meningococcus sluzokoža - Infuenza, Salmonella oštećene i probijene fizičke barijere povrede kože - opekotine, posekotine i rane (Staphylococcus, Streptococcus, Pseudomonas i Clostridium tetanus), ujed insekata (malarija, tifus), ujed životinja (direktno-besnilo) ponašanje ljudi (špricevi za i.v. lekove izloženost riziku od hepatitisa i HIV, transfuzije krvi i krvnih produkata, transplatacija)

Umnožavanje patogena Način umnožavanja (bakterije, kvasci i protozojski paraziti-prosta deoba, virusna replikacija, parazitski crvi-jaja) Mesto replikacije (unutar i van ćelije) Opseg umnožavanja (vreme za reprodukciju patogena-veoma različito) Rasprostiranje patogena (zavisi od mesta gde žive unutar, van ćelije ili u obe sredine) Kontakt ćelija – ćelija (virus Influenzae) Krvnim i limfnim sudovima Širenje putem telesnih šupljina (peritoneum) Širenje putem nervnog sistema (virusi-preko perifernih nerava do CNS i obrnuto, Herpes simplex virus)

Različiti tokovi imunskog odgovora u cilju efikasne eliminacije patogena

UROĐENI IMUNSKI ODGOVOR U KOŽI ĆELIJE EPIDERMA homeostaza epiderma odgovor na stimulus STIMULUSI fizički, hemijski, mehanički, mikrobni RECEPTORI ZA MOLEKULSKE OBRAZCE MIKROBA (keratinociti) TLR1,2,3,4,5,6,9 Manozni receptor MEHANIZAM INDUKCIJE ODGOVORA signalizacija putem receptora: TLR, receptori za citokine produkcija katjonskih peptida produkcija IL-1α (keratinociti) produkcija TNF (mast ćelije)

BIOLOŠKI ODGOVOR KOŽE NA STIMULUSE USPOSTAVLJANJE FIZIOLOŠKE BARIJERE (inflamacija) produkcija citokina “prvog talasa” produkcija hemokina metabolizam lipida membrane produkcija prostanoida i leukotrijena ekspresija adhezivnih molekula STIMULACIJA EFEKTORSKIH AKTIVNOSTI LEUKOCITA REPARACIJA TKIVA TGF-β

INDUKTIVNA MESTA MUKOZE EFEKTORSKA MESTA MUKOZE ORGANIZOVANO LIMFNO TKIVO (MALT) Peyerove ploče, izolovani limfoidni folikuli REGIONALNI DRENIRAJUĆI LIMFNI ČVOROVI EFEKTORSKA MESTA MUKOZE EPITEL (SA LIMFOCITIMA) LAMINA PROPRIA STROMA EGZOKRINIH ŽLEZDA

POVRŠINA MUKOZE EPITELNE ĆELIJE VISKOELASTIČNA SVOJSTVA MUKUSA MUKOZE mucin (indukcija produkcije) EPITELNE ĆELIJE apsorptivne, enteroendokrine, Goblet, Panet, M ćelije Folicle Associated Epithelium (FAE)

Druga linija 1- NK ćelije Lokacija: 10-15% limfocita u perifernoj krvi Definicija: Veliki granulirani limfociti Prirodni citotoksični limfociti Izvor: prekursori u kostnoj srži Lokacija: 10-15% limfocita u perifernoj krvi 1-2% limfocita u slezini Funkcija: *Citotoksični za tumorske ćelije, virusom inficirane ćelije, bakterijske, gljivične i parazitske infekcije *Odgovorne za antitelima posredovanu ćelijsku citotoksičnost (ADCC)

NK ćelije su rana komponenta u odgovoru domaćina na virusnu infekciju

Aktivirajući i inhibitorni receptori NK ćelija Kako NK ćelije razlikuje zdrave i inficirane ćelije

Druga linija 2- Fagocitne ćelije Definicija: specijalizovane ćelije za prihvatanje, ingestiju i destrukciju mikroba koji su ušli u organizam * Polimorfonuklearne ćelije * Mononuklearne ćelije (makrofagi, dendritične ćelije)

Receptori koji učestvuju u aktivaciji urođenog imunskog odgovora 1. Toll-like receptori (TLR) smešeni na površini ćelije i endozoma 2. C-tip lektin receptori (CLR) na površni ćelija, prepoznaju ugljenohidratnu strukturu, 3. NOD-like receptori (NLR) prisutni u citoplazmi, 4. RIG-I like receptori (RLR), takođe locirani intracelularno, eksprimirani : -APC ćelije (makrofaga DC) - inflamatorne ćelije (eozinofili, bazofili), - neprofesionalnim imunskim: keratinociti, epitelne ćelije, endotelne ćelije i fibroblasti Prepoznavanje PAMP od strane PRR DAMP (ATP, Hsp, ...) Nizak nivo PAMP, DAMP Signalni putevi Proinflamatorni citokini, hemokini Inflamacija i antimikrobni odgovor Th2 tip

Gram-negativne bakterije Gram-pozitivne bakterije Mikrobijalni obrazci LPS- lipopolisaharid (spoljašnja membrana Gram - bakterija) Manoza, fukoza, i druge rezidue šećera Tejhoična kiselina (peptidoglikan ćelijskog zida Gram+ bakterija) N-formil peptidi (sve prokariotske proteinske sekvence počinju sa formil-metioninom) Gram-negativne bakterije Gram-pozitivne bakterije

Razlike između prirodne i adaptivne imunosti   Prirodna imunost Adaptivna imunost Vreme delovanja Rano(časovi) Kasno (dani) Tipovi ćelija Makrofagi, Dendritične ćelije, Neutrofili B, T Limfociti Receptori Fiksirani u genomu npr, Toll-like receptor Genski rearanžman neophodan, BCR, TCR Prepoznavanje Konzervirani molekulski obrazci npr. LPS Velika raznovrsnost molekulskih struktura (proteini, peptidi) ~1,000,000,000,000,000,000 Evolucija Evolutivno konzervirana (biljke, životinje) Samo vertebrate

Receptori prirodnog imuniteta Specifičnost – za zajedničke strukture Receptori – kodirani genima matične loze (LPS receptor, N formil metionil receptor, manozni receptor, recptor čistač, CD14, Toll-like recptor) Distribucija – nije kolnalna, identični na svim ćelijama Razlikovanje – postoji

Toll-like receptori Toll-like receptor Ligand TLR-1 dimer Peptidoglikan Lipoproteini Lipoarabinomanan (mikobakterija) Zimosan (yeast) TLR-2/TLR-6 dimer TLR-3 ds RNK TLR-4 dimer (plus CD14) LPS (Gram negativne bakterije) TLR-5 Flagelin TLR-7 Virusna ss RNK TLR-9 Nemetilovana CpG DNK

Toll-like receptori Plazma membrana Membrana endozoma TLR1, -2, -4, -5, -6 Membrana endozoma TLR3, -7, -8, -9 Lipoproteini: TLR1, -2, 6 Lipopolissaharidi: TLR4 Flagelin: TLR5 DNK: TLR9 RNK: TLR3, -7, -8 ? TLR10 Uropatogena E. coli i profilinu sličan molekul poreklom od Toxoplasmae: TLR 11 MyD88 IkB Fosforilacija i aktivacija NF-kB TNF, IL-1b, IL-6, CKSCL8

Sisarski TLR: specifičnost, osnovni signalni mehanizmi i ćelijski odgovori

TLR4 LPS gram-negativnih bakterija, dendritske ćelije eksprimiraju TLR4 Aktivacija TLR4 signalnog puta u epitelnim ćelijama ----> proTh2 citokina TSLP, GM-CSF, IL-25 i IL-33 U bronhijalnim epitelnim ćelijama - IL-1α autokrino deluje na same epitlne ćelije i stimuliše sekreciju hemokina, GM-CSF i IL-33, koji privlače DC, Th2 odgovor na senzitizirajući antigen inflamacija posredovana eozinofilima niske doze LPS indukuju protektivni Th1 odgovor preko regulacije Th2 citokina prevencija inflamacije posredovane eozinofilima regrutovanje neutrofila visoke doze LPS

Makrofagi (MF) Nastaju od monocita iz krvi - migracija u tkivo diferencijacija u tkivne makrofage jedan od tri tipa fagocita u imunskom sistemu - široka distribucija u tkivima Krucijalna uloga u odbrani domaćina Fagocitoza i aktivacija baktericidnih mehanizama Prezentacija antigena Ekspresija CD11b prirodni imunitet (uloga fagocita) i adaptivni imunitet (APĆ i efektorske ćelije)

Fagocitoza i intracelularno uništvanje mikroorganizama Efektorske funkcije makrofaga

Baktericidni produkti produkovani ili oslobođeni od strane fagocita nakon ingestije mikroorganizama Klase mehanizama Specifični produkti Acidifikacija pH=3.5-4.0, bakteriostatički ili baktericidni Toksični kiseonični intermedijeri Superoksidni O2-, vodonik peroksid H2O2, Toksični azotni intermedijeri Azot oksid Antimikrobni peptidi Defenzini i katjonski proteini Enzimi Lizozomi-rastvaraju ćelijski zid nekih gram+ bakterija Kisele hidrolaze-dalje razlažu bakterije Kompetitori Laktoferin (vezuje Fe) i vitamin B12 vezujući protein

Slobodni radikali kiseonika (ROS) Niska koncentracija: pojačana ekspresija citokina i adhezvnih molekula Visoka koncentracija: oštećenje endotelnih ćelija 2) aktivacija proteaza i inaktivacija antiproteaza 3) oštećenje drugih ćelijskih tipova Antioksidacioni mehanizmi: katalaza, superoksid-dizmutaza, glutation O2 – (SUPEROKSID) H2O2 (PEROKSID) OH- (HIDROKSILNI RADIKAL) VEOMA VEOMA DESTRUKTIVNI

AZOT OKSID-NITRIC OXIDE (NO) vazodilatacija Potentan vazodilator Produkuje se delovanjem NO sintaze iz L arginina Redukovana adhezija Redukovana adhezija IL-1, TNF, IFN-γ, endotoksin citotoksičnost

Dendritske ćelije (DĆ) specijalizovane ćelije za ingestiju antigena i njihovu prezentaciju limfocitima, prisutne u mnogim tkivima i koži Nezrele DĆ iz krvi i limfe prelaze u tkiva gde vrše fagocitozu i mikropinocitozu, naglo sazrevaju i migriraju u regionalni limfni čvor/slezinu gde prezentuju Ag u sklopu sa MHC molekulom Mijeloidne i plazmocitne Nalaze se u limfoidnim organima u oblastima bogatim T Ly - najpotentniji stimulatori T ćelijskog odgovora nelimfoidna tkiva - nisu sposobne da stimulišu T ćelijski odgovor, dok se ne aktiviraju i ne migriraju u limfoidno tkivo Eksprimiraju CD11c, CD205 (DEC205), MHC II

Sazrevanje DĆ

IL-1 FLT3

Mast ćelije Derivati nedovoljno dobro definisanih krvnih ćelija Diferencirane u tkivima Nalaze se u blizini malih krvnih sudova Oslobađaju molekule koju utiču na vaskularnu permeabilnost Uključeni u alergijskim reakcijama

Antigen prezentujuće ćelije Imaju sposobnost prihvatanja, prerade i prikazivanja antigena u odgovarajućem obliku limfocitima Profesionalne APĆ – drugi signal za aktivaciju limfocita Dendritske ćelije Makrofagi B limfociti

Ulazak leukocita na mesto infekcije

Druga linija B- Solubilni faktori prirodnog humorlanog odgovora 1- Akutno fazni proteini (plasma protein, CRP, fibrin) 2- Komplement (proteini u serumu, telesne tečnosti) 2- Interferoni (proteini protiv virusnih infekcija) 3- Properdin (aktivacija komplementa) 4- Beta lizin (antibakterijski protein trombocita) 5- Laktoferin,Transferin (gvožđe vezujući proteini) 6- Latkoperoksidaze (pljuvačka i melko) 7- Lizozimi (hidrolizuju ćelijski zid)

Akutno fazni odgovor Jedan od najvažnijih efekata TNF-, IL-1 i IL-6 je inicijacija odgovora označenog kao akutno-fazni odgovor Akutno fazni proteini su produkovani od strane hepatocita u dogovoru na citokine oslobođene od strane makrofaga u prisustvu bakterija U akutno-faznom odgovoru nivo nekih proteina plazme se smanjuje, a drugih se značajno povećava Akutno-fazni proteini su serumski amiloid protein (kod miša ne kod čoveka), C-reaktivni protein (CRP), fibrinogen i manoza-vezujući protein (MBP) vezuju se za patogene, a ne za ćelije domaćina

Organi i medijatori uključeni u sistemski akutno-fazni odgovor

Humoralni prirodni imunitet Sistem komplementa Proteini komplementa - proteaze koje same sebe aktiviraju proteolitičkim sečenjem – zimogeni Prekursori zimogena - široko rasprostranjeni u telesnim tečnostima i tkivima - nemaju nikakvih štetnih efekata Na mestu infekcije se lokalno aktiviraju i započinju seriju moćnih inflamatornih događaja.

Putevi aktivacije komplementa

Funkcije sistema komplementa mikrobe obložene C3b molekulima fagocituju fagociti koji na svojoj površini imaju eksprimiran receptor za C3b. U ovom slučaju C3b ima funkciju opsonina. produkti komplementa kao što su C3a i C5a su hemoatraktanti za neutrofile i monocite i omogućavaju razvoj inflamacije na mestu aktivacije komplementa. Ove komponente se nazivaju i anafilatoksini. na kraju aktivacije komplementa formira se polimerni proteinski kompleks koji je inkorporiran u membrani mikroba i predstavlja osmotske rupe na membrani zbog čega dolazi do influksa vode i jona (liza ćelija) i smrti mikrob

Citokini mali proteinski molekuli (oko 25 kDa) koje oslobađaju različite ćelije obično u odgovoru na aktivirajuće stimuluse deluju vezivanjem za svoje receptore na ćelijama način delovanja može biti autokrin, parakrin i endokrin među citokinima produkovanim od strane tkiva u najranijoj fazi infekcije su članovi familije hemoatraktantnih citokina označenih kao hemokini hemokini uglavnom funkcionišu kao hemoatraktanti za leukocite, monocite, neutrofile i druge efektorske ćelije iz krvi na mesto infekcije. Takođe, oni navode i limfocite u adaptivnom imunskom odgovoru Postoje četiri klase hemokina CXC, CC, C i CXXXC

Mastociti, endotelne ćelije... Hemokini CXC: IL-8 CC: MCP-1, MIP-1α, RANTES, eotaksin Citokini Mastociti, endotelne ćelije...

Citokini produkovani od strane makrofaga i dendritičnih ćelija Ciljne ćelije Lokalni efekat IL-1 limfociti pojačavaju odgovor IL-6 IL-8 (CXCL8) fagociti hemoatraktant za neutrofile IL-12 naivni T limfociti usmerava imunski odgovor ka Th1 tipu - proinflamatornom, oslobađanje citokina TNF- vaskularni endotel indukuje promene u vaskularnom endotelu (ekspresija E i P selektina), promene u vezama između ćelija sa povećanim gubitkom tečnosti

Lokalni i sistemski efekti proinflamatornih citokina

Efekti interferona tip I

Anti-virusni efekti interferona a/b

Fiziološke barijere Temperatura – normalna telesna temperatura inhibira rast većine mikroorganizama Povećana telesna temperatura (groznica) može da ima direktan efekat na patogene mikoorganizme pH - nizak pH u stomaku, koži, vagini (inhibira rast mikroorganizama) Pritiska kiseonika Inflamacija

C) Inflamatorne barijere * Oštećenje tkiva zbog povrede ili ulaska patogena * Inflamatorni odgovor: Oslobađanje hemijskih medijatora (histamin, fibrin, kinini, cytokini)iz oštećenog tkiva, leukocita i patogena Vazodilatacija kapilara indukuje: crvenilo tkiva, povećenje T u tkivu i permeabilnosti kapilara, ulazak tečnosti i fagocita u tkivo

Glavni znaci zapaljenja Toplota (calor) Crvenilo (rubor) Otok (tumor) Bol (dolor) Gubitak funkcije (functio laesa) Aulus Celsus

Trauma, fizički i hemijski faktori Akutno zapaljenje Uzročnici: Infekcije Trauma, fizički i hemijski faktori Nekroza tkiva Strana tela Imunski odgovor Akutno zapaljenje Vaskularne promene Vazodilatacija Povećana vaskularna propustljivost Ćelijske promene Nagomilavanje i aktivacija leukocita

Hemijski medijatori zapaljenja 1 2

Vazoaktivni amini Histamin Serotonin Poreklo: mastociti, bazofilni granulociti, trombociti Dejstvo: vazodilatacija, povećanje propustljivosti krvnih sudova, aktiviranje endotela Poreklo: trombociti Dejstvo: vazodilatacija, povećanje propustljivosti krvnih sudova

Lizozomalni enzimi leukocita Neuropeptidi Kisele proteaze Neutralne proteaze Elastaza Kolagenaza Katepsin Antiproteaze α1-antitripsin α2-mikroglobulin Supstanca P Transmisija signala bola Reguliše tonus krvnih sudova i menja njihovu propustljivost

Metaboliti arahidonske kiseline

Faktor aktivacije trombocita (PAF) acetil-glicerol etar fosfoholin Agregacija i degranulacija trombocita Bronhokonstrikcija Vazodilatacija i povećanje vaskularne propustljivosti Adehzija leukocita, hemotaksija, degranulacija leukocita, oksidativni prasak