Mehanizmi oštećenja tkiva u reakcijama preosetljivosti i autoimunosti

Παρουσίαση με θέμα: "Mehanizmi oštećenja tkiva u reakcijama preosetljivosti i autoimunosti"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Mehanizmi oštećenja tkiva u reakcijama preosetljivosti i autoimunosti

2 Reakcije preosetljivosti
I tip II tip III tip IV tip

3 PODELA AUTOIMUNSKIH BOLESTI
Prema ciljnom tkivu Prema mehanizmu organ-specifične sistemske II tip preosetljivosti III tip preosetljivosti IV tip preosetljivosti

4 I tip II tip III tip IV tip

5 Modifikacija podele preosetljivosti po Gell-u i Coombs-u

6 Učesnici u oštećenju tkiva
Solubilni faktori Komplement Citokini i solubilni ligandi receptora smrti Mononuklearni leukociti CTL, NK, Monociti Polimorfonuklearni leukociti Neutrofili, Eozinofili, Bazofili

7 Uloga komplementa u oštećenju tkiva
Klasični put aktivacije (najčešće) Alternativni put aktivacije (HSP) Direktno citotoksično dejstvo (MAC) Indirektno dejstvo indukcijom zapaljenja Degranulacija mastocita i bazofila Hemotaksa i aktivacija neutrofila Produkcija proinflamatornih citokina

8 Uloga solubilnih liganada receptora smrti u oštećenju tkiva
FAS sFASL TNFR TNF, LT TRAILR TRAIL Indukcija apoptoze Aktivacija kaspaza, oštećenje mitohondrija TNF glavni egzekutor u septičnom šoku aktivator sistema koagulacije oštećenje miokarda

9 Uloga mononuklearnih leukocita u oštećenju tkiva
Mehanizam\ćelije CTL NK Monociti/Makrofagi Perforin/granzim/Ca2+ + - Solubilni ligandi receptora smrti TNF, LT TNF, sFASL TNF Membranski ligandi receptora smrti FASL, mTNF FASL, mTNF, TRAIL Slobodni radikali kiseonični Enzimi Proteaze i dr.

10 Uloga polimorfonuklearnih leukocita u oštećenju tkiva
Mehanizam\ćelije Neutrofili Eozinofili Bazofili Perforin/granzim/Ca2+ - Solubilni ligandi receptora smrti TNF Membranski ligandi receptora smrti FASL, Slobodni radikali kiseonični azotni Enzimi Proteaze i dr. MBP, ECP, EPO EDN Proteaze, hidrolaze itd.

11 IgE POSREDOVANA, RANA PREOSETLJIVOST
I tip preosetljivosti Alergen IgE FceR Granule sa preformiranim medijatorima zapaljenja Degranulacija mastocita i oslobađanje preformiranih medijatora zapaljenja IgE POSREDOVANA, RANA PREOSETLJIVOST

12 Eozinofil Mastocit Bazofil

13

14 Shema FcεRI – receptora visokog afiniteta za Fc fragmentIgE
Vezani i

15

16

17 Konjuktivitis Astma Rinitis Alimentarna reakcija Anafilaksija Dermatitis

18 Eozinofil Mastocit Bazofil

19 Medijatori mastocita i bazofila
Tip medijatora Medijator Funkcija/patološki efekti Preformirani u citoplazmatskim granulama Amini Histamin Povećanje permeabilnosti k.s.; stimulacija kontrakcije glatkih mišića Enzimi: neutralne proteaze (Triptaza i/ili himaza), kisele hidrolaze, katepsin G, karboksipeptidaza Degradacija mikroorganizama; oštećenje i remodelovanje tkiva Proizvedeni po aktivaciji Lipidni medijatori Prostaglandin D2 Vazodilatacija, bronhokonstrikija, hemotaksija neutrofila Leukotrieni C4, D4, E4 Produžena bronhokonstrikija, sekrecija mukusa, povećanje permeabilnosti k.s. Faktor aktivacije trombocita Hemotaksija i aktivacija leukocita, bronhokonstrikija, povećanje permeabilnosti k.s. Citokini IL-3 Proliferacija mastocita TNF, MIP-1α Zapaljenje/reakcija kasne faze IL-4, IL-13 Produkcija IgE, sekrecija mukusa IL-5 Nastanak i aktivacija eozinofila

20 Mastociti veziva Mastociti sluznica Put ulaska alergena
Intravenski Subkutano Inhalacija Ingestija (velika doza) (mala doza) (mala doza) (mala doza) Aktivacija mastocita Respiratorni trakt Digestivni trakt Povraćanje, diareja i urtikarija usled jake peristaltike, nakupljanja vode i sistemskog prodora antigena Sistemsko oslobađanje histamina sa sistemskom anafilaksom Lokalno oslobađanje histamina sa urtikama Rinitis (g.r.p.) Astma (d.r.p.) usled hiperekrecije mukusa

21 Karakteristike mastocita veziva i sluznica
Mastociti vezivnog tkiva Mastociti sluznica Lokalizacija Koža, intestinalna submukoza Alveole, intestinalna mukoza Nastanak fenotipa u tkivima zavisi od T-ćelija Ne Da Sadržaj granula Glavne neutralne proteaze: triptaza, himaza, karboksipeptidaza, Katepsin G Glavne neutralna proteaza: triptaza

22 KOŽNE MANIFESTACIJE RANE PREOSETLJIVOSTI NAKON UBRIZGAVANJA ALERGENA
Rana faza Kasna faza

23 Mehanizam nastanka otoka i crvenila (“Wheal and Flare reaction”)

24 Događaji nakon kontakta sa alergenom

25 Histološki presek bronhija
Normalno Prekomerna sekrecija sluzi Infiltrat u submukozi Eozinofili i limfociti Astma Zadebljanje bazalne membrane Hipertrofija glatke muskulature

26 Zadebljavanje bazalne membrane Infiltracija mukoze T limfocitima i eozinofilima Mukozni čep Hiperplazija žlezda Deskvamacija epitela Hipertrofija glatke muskulature Vazodilatacija

27 Eozinofili Bazofili Mastociti Mesto sazrevanja Prisustvo u cirkulaciji
Sadržaj granula Ekspresija FcεRI Faktori diferencijacije Životni vek Proliferišu Zreli obilci u vezivu Regrutovanje zrelih oblika iz cirkulacije Prisustvo u cirkulaciji Mesto sazrevanja Eozinofili Bazofili Mastociti Kostna srž Vezivno tkivo Da (~2%) Da (0.5%) Ne Da Ne Da Ne Ne Da Daninedelje Dani NedeljeMeseci IL-5 IL-3 Stem cell faktor, IL-3 Niska (nejasna funkcija) Visoka Glavni bazni protein, eozinofilni katjonski protein, peroksidaze, hidrolaze, lizofosfolipaza Histamin, hondroitin sulfat, proteaze Histamin, heparin i/ili hondroitin sulfat, proteaze

28 Medijatori eozinofila
Tip medijatora Medijator Funkcija/patološki efekti Preformirani u citoplazmatskim granulama Proteini koji buše membranu Glavni bazni protein, eozinofilni katjonski protein Toksični za helminte, bakterije, i sopstvene ćelije Enzimi Eozinofilna peroksidaza, lizozomalne hidrolaze, lizofosfolipaze Degradiraju ćelijsku zid protozoa i kutikulu helminata; oštećenje/remodelovanje tkiva Proizvedeni po aktivaciji Lipidni medijatori Leukotrieni C4, D4, E4 Produžena bronhokonstrikcija; sekrecija mukusa, povećanje permeabilnosti k.s. Citokini IL-3, IL-5, GM-CSF Nastanak i aktivacija eozinofila IL-8, IL-10, RANTES, MIP-1α, eotaksin Hemotaksija leukocita

29 Medijatori zapaljenja i lekovi koji na njih deluju

30 Faktori diferencijacije Životni vek Proliferišu Zreli obilci u vezivu
Sadržaj granula Ekspresija FcεRI Faktori diferencijacije Životni vek Proliferišu Zreli obilci u vezivu Regrutovanje zrelih oblika iz cirkulacije Prisustvo u cirkulaciji Mesto sazrevanja Eozinofili Bazofili Mastociti Kostna srž Vezivno tkivo Da (~2%) Da (0.5%) Ne Da Ne Da Ne Ne Da Daninedelje Dani NedeljeMeseci IL-5 IL-3 Stem cell faktor, IL-3 Niska (nejasna funkcija) Visoka Glavni bazni protein, eozinofilni katjonski protein, peroksidaze, hidrolaze, lizofosfolipaza Histamin, hondroitin sulfat, proteaze Histamin, heparin i/ili hondroitin sulfat, proteaze

31 Pretpostavljena uloga genskih produkata u nastanku bolesti
Hromozom (lokacija) Geni kandidati Pretpostavljena uloga genskih produkata u nastanku bolesti 5q Citokinski klaster (IL-4, IL-5, IL-13), CD14, β2- adrenergički receptor IL-4 i IL-13 promovišu sintezu IgE, IL-5 promoviše rast i aktivaciju eozinofila; CD14 utiče na ravnotežu TH1/TH2 odgovora; β2- adrenergički receptor reguliše kontrakciju bronhijalnih glatkih mišića 6p MHC II klase Neki aleli regulišu odgovor T ćelija na alergene 11q β lanac FcεRI Aktivacija mastocita 12q Stem cell faktor, interferon-γ, STAT6 Stem cell faktor – rast i diferencijacija mastocita; interferon-γ poništava dejstvo IL-4; STAT6 učestvuje u sprovođenju signala IL-4 16 α lanac IL-4 receptora Podjedinica IL-4 i IL-13 receptora 20p ADAM33 Metaloproteinaza uključena u remodelovanje disajnih puteva 2q DPP10 Peptidaza ukjučena u regulaciju aktivnosti hemokina i citokina 13q PHF11 Transkripcioni regulator uključen u klonsku ekspanziju B ćelija i ekspresiju Imunoglobulina

32 CITOTOKSIČNI TIP PREOSETLJIVOSTI
II tip preosetljivosti Ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela IgG M NK FcγR Antigeni na membrani IgG, IgM C M Citotoksičnost posredovana komplementom CITOTOKSIČNI TIP PREOSETLJIVOSTI

33 Mehanizam nastanka oštećenja
Antibakterijska aktivnost Adhezija neutrofila Fagocitoza Fuzija lizozoma II tip preosetljivosti Bazalna membrana Adhezija neutrofila “Frustrirana” fagocitoza Sekrecija enzima

34

35 Senzitizacija Hemolitička bolest Profilaksa sa αRhD IgG αRhD Rhd Rhd
majka Rhd majka Rhd majka IgG αRhD IgG αRhD krvavljenje krvavljenje RhD prva beba RhD druga beba RhD prva beba

36 Ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela
Površinski antigen IgG FcγRIII NK ćelija Ćelija obložena antitelima Ubijanje ćelija obloženih antitelima Eozinofil IgE FcεRI Helmint Ubijanje helminata

37 Goodpasture-ov sindrom- simptomi
Opšti Muka i povraćanje Temperatura Gubitak težine Artralgije, Anemija Pluća Dispnea, kašalj Bol u grudima Hemoptizije Plućne hemoragije Bubreg Azotemija, Hipertenzija Nefritis

38 neuro mišićnoj spojnici
Interferencija sa funkcijom receptora Normalni događaji na neuro mišićnoj spojnici Myasthenia gravis Nervni impuls Acetil-holinski receptori Na+ influks mišićna kontrakcija Nema Na+ influksa ni mišićne kontrakcije Mišić Internalizovani i degradirani Acetil-holinski receptori

39 Myasthenia gravis TSH TSH receptor

40 PREOSETLJIVOST POSREDOVANA IMUNOKOMPLEKSIMA
III tip preosetljivosti C Imunski kompleksi Ne Zid krvnog suda PREOSETLJIVOST POSREDOVANA IMUNOKOMPLEKSIMA

41 Oslobadjanje medijatora iz mastocita
ANTIGEN-ANTITELO KOMPLEKS Agregacija trombocita Aktivacija komplementa Aktivacija fagocita Hemotaksa neutrofila Anafilatoksini Oslobadjanje proteolitickih enzima i polikatjonskih proteina Oslobadjanje medijatora iz mastocita Mikrotrombi Oslobadjanje vazoaktivnih amina Oslobadjanje IL-1, TNF, ROI, RNI

42 (stvaranje imunskih kompleksa lokalno u tkivu)
Artusov fenomen (stvaranje imunskih kompleksa lokalno u tkivu) Lokalno ubrizgavanje antigena osobi koja već ima specifični IgG Lokalno nastajanje imunskih kompleksa

43 Imunski kompleksi Neutrofil Agregacija trombocita Oslobađanje
C3a Hemotaksa C5a Oslobađanje enzima Stvaranje mikrotromba

44 (stvaranje imunskih kompleksa u cirkulaciji)
Serumska bolest (stvaranje imunskih kompleksa u cirkulaciji)

45 Glomerulonefritisi - patohistologija
Glomerulonefritis posredovan anti-bazalna membrana antitelima Glomerulonefritis posredovan imunokompleksima Svetlosna mikroskopija Imunofluorescencija

46 KATEGORIJE BOLESTI PROUZROKOVANIH IMUNOKOMPLEKSIMA
ANTIGEN MESTO DEPONOVANJA IK Perzistentna infekcija Antigen mikroorganizma Inficirani organ(i), bubreg Autoimunost Sopstveni antigen Bubreg, zglobovi, arteriole, koža Inhalacija antigena Buđ, antigen biljnog ili životinjskog porekla Pluća

47 KASNA PREOSETLJIVOST IV tip antigeni medijatori citokini zapaljenja
Aktivisani makrofagi

48 IV tip preosetljivosti – nova klasifikacija

49 IV tip preosetljivosti
KASNA PREOSETLJIVOST

50 Th1 Kontaktni dermatitis
Kontaktni hapten prodire u kožu i vezuje se za sopstvene proteine koji bivaju preuzeti od strane Langerhansovih ćelija Th1

51

52 Kontaktni hapten prodire u kožu i vezuje se za sopstvene proteine koji bivaju preuzeti od strane Langerhansovih ćelija Langerhansova ćelija prezentuje haptenizovane peptide TH1 ćeliji, i ona počinje da luči citokine IFN-γ Th1 Th1

53 Aktivisani keratinociti luče hemokine (CXCL8, CXCL9 i CXCL11) i citokine (IL-1 i TNF-α)
Produkti keratinocita i Th1 ćelija, aktivišu makrofage, koji sekretuju medijatore zapaljenja IL-1 CXCL8 CXCL9 CXCL11 IL-1 TNF-α TNF-α NO

54

55 IFN-γ hemokini TNF-α i TNF-β IL-3/GM-CSF hemokini citokini
Antigen je obrađen od strane tkivnih makrofaga i stimuliše T ćelije hemokini citokini citotoksični produkti IFN-γ hemokini TNF-α i TNF-β IL-3/GM-CSF Privlače makro-fage na mesto deponovanja antigena Indukuje ekspre-siju adhezivnih molekula na k.s., aktivira makrofage Destrukcija tkiva, indukuju ekspre-siju adhezivnih molekula na k.s. Stimulišu produkciju monocita u kostnoj srži

56 24-72h Antigen ubrizgan subkutano i obrađen od strane lokalnih APĆ
T limfociti prepoznaju antigen i oslobađaju citokine koji deluju na endotel Fagociti i plazma se nakupljaju uzrokojući vidljivu leziju 24-72h

57

58 Maculopapular egzantem

59 Maculopapular egzantem

60 Prepoznavanje i ubijanje od strane CD8+ CTL
perforin CD8+ Ly Ciljna ćelija FasL Fas apoptoza TNF TNFR

61 Prepoznavanje i ubijanje od strane NK ćelije

62 Akutna generalizovana egzantematoznas pustuloza: AGEP

63 ubijanje ćelija transplantata
proliferacija aktivacija CITOKINI (IFN-g) At komplementa slobodni radikali ubijanje ćelija transplantata DC Tc Th NK MF B MHC II I CD4 CD8