GUTA, 2014 CONF. DR. DENISA PREDEŢEANU CLINICA DE MEDICINĂ INTERNĂ ŞI REUMATOLOGIE U.M.F. ‘’CAROL DAVILA’’ BUCUREŞTI

CRISTALE IMPLICATE IN INDUCEREA ARTRITELOR Urat de sodiu monohidrat (USM) Pirofosfat de calciu dihidrat (PCD) Fosfat bazic de calciu: hidroxiapatita Oxalat de calciu Cristale Charcot-Leyden Corticosteroizi

MECANISMUL PATOGENIC AL ARTRITEI PRIN CRISTALE DE USM

MECANISMUL PATOGENIC AL ARTRITEI PRIN CRISTALE DE USM

COMPLEXUL NLRP3 INFLAMAZOM

INFLAMATIA ÎN ARTICULATIA GUTOASĂ

IL-1 IN RASPUNSUL INFLAMATOR Inflamasom: complex proteolitic intracelular (Ma) pro-IL-1β(35kDa)---IL-1β(17kDa) NLRP3 (nucleotid leucin rich repeat & pyrin domain)----cel mai important inflamasom in gută Producţia de către MA activat a IL-1β activate dependente de inflamasomul NLRP3 Rolul inflamasomului în reglarea inflamaţiei din guta (ATP, efluxul celular de K, Ca ic activează inflamasomul; inhibitorii SRO inhiba inflamasomul)

Guta este un sindrom clinic plurietiologic cu manifestări clinice polimorfe (artrita acută, tofi, nefropatie, litiaza urinară) avind ca trăsătură patogenică comună – hiperuricemia – care este necesară, dar nu întotdeauna suficientă pentru exprimarea stării de boală

CAUZE ALE HIPERURICEMIEI CREŞTEREA APORTULUI/PRODUCŢIEI DE ACID URIC (10%) MECANISM EXOGEN aport alimentar excesiv in purine tumori maligne in tratament citostatic MECANISM ENDOGEN anomalii enzimatice (FRPFsintetaza, HGFRtransferaza) / cr. X SCĂDEREA EXCREŢIEI DE ACID URIC (90%) scăderea clearence-lui renal de acid uric alterarea filtrării glomerulare: IRA creşterea reabsorbţiei tubulare: sindromul Fanconi alterarea secreţiei tubulare: acidoză (DZ, alcoolism acut etc.) boli renale (rinichi polichistic, nefrop saturnină) medicamente: tiazidice, antituberculoase (ETB, PYR), aspirină (2g/zi) acetazolamidă, ciclosporină, acid nicotinic clearence renal al acidului uric dependent de sex (F>B) deficienţă de glucozo-6 fosfataza (boala de stocaj a glicogenului von Gierke)

CALEA METABOLICĂ A NUCLEOTIDELOR PURINICE

ETAPE EVOLUTIVE Hiperuricemia asimptomatică Artrita acută gutoasă Perioada intercritică Guta cronică tofacee Nefropatia gutoasă uratică IRC urică IRA Litiaza urinară

MANIFESTARI CLINICE -artrita acută gutoasă MTFI- CARACTERISTICI Debut acut predominant noaptea Articulaţie tumefiată, roşie , caldă dureroasă Fenomene de însoţire: F, adenopatie Evoluţie autolimitată Durată variabilă (1-7zile) Tegumente exfoliate Localizare:monoarticulară MTFI poliarticulară dorsul piciorului glezna, calcîi pumn, degete

MANIFESTARI CLINICE -tofi- LOCALIZARE MTFI Călcîi Ureche Mînă Cot Disc intervertebral ŢESUTURI Cartilaj Sinovie/Os Burse/Tendoane Interstiţiu renal Derm NU Ficat Splină Plămîn SNC

MANIFESTARI CLINICE -tofi-

MANIFESTARI CLINICE -tofi-

MANIFESTARI CLINICE -tofi giganţi-

MANIFESTARI CLINICE -tofi giganţi-

MANIFESTARI CLINICE -bursita gutoasă-

BOALA RENALA PARENCHIMATOASA ASOCIATĂ CU HIPERURICEMIE Nefropatia uratică -depunerea criatalelor de USM in interstiţiu renal al medularei şi piramide cu reacţie de vecinătate de tip celulă gigant -albuminurie, HTA -evoluţie către IRC (explică 10% decese) Nefropatia urică -precipitarea acidului uric în tubii colectori şi uretere -evoluţie către IRA Nefrolitiaza urică -frecventă la pacienţii cu gută primară (10-25%) -dependentă de concentraţia serică de urat şi rata excreţiei urinare de acid uric

FORME CLINICE Guta la femeie Guta posttransplant -dezvoltată postmenopauză -asociată cu diuretice tiazidice, HTA, boală renală, artroza -afectare poliarticulară frecventă cu apariţie precoce de tofi Guta posttransplant -secundară hiperuricemiei posttransplant (75-80% cord, 50% rinichi şi ficat) indusă de tratamentul cu ciclosporină - perioada de hiperuricemie asimptomatică este scurtă (6l-4ani) Guta “normouricemică” (10%) -explicată prin efectul uricozuric al eliberării ACTH-ului şi stimulării CS secundară stressului post durere -evoluţie către forma hiperuricemică (HTA, DZ etc.)

INVESTIGAŢII BIOCHIMICE SANGUINE SIN (VSH, PCR, Fi, α2) Hiperuricemie (>7mg/dl) URINARE Hiperuricozurie (>500-600 mg/24 ore) Proba de concentraţie Clearence la PAH

EXAMENUL RADIOGRAFIC PERIARTICULAR ARTICULAR Tumefacţia ţesuturilor moi Opacităţi periarticulare ARTICULAR Absenţa osteoporozei localizate Păstrarea integrităţii spaţiului articular Eroziuni cu margine sclerotică Leziuni litice Calcificări intraosoase Osteofitoză secundară

EXAMENUL RADIOGRAFIC Tumefierea ţesuturilor moi Eroziuni cu margine sclerotică

EXAMENUL RADIOGRAFIC Eroziuni cu margine sclerotică “os suflat” Leziuni litice extensive

EXAMENUL RADIOGRAFIC Leziuni litice mutilante

EXAMENUL RADIOGRAFIC Leziuni litice mutilante

ALTE EXAMENE IMAGISTICE Imagine CT: tof lateral tumefacţie de părţi moi B. Imagine RMN: tof lateral cu periferia în contrast C. Eco-Doppler color (vedere laterală): toful apare hipoecogen, cu margine hiperecogenă se observă vase în jurul tofului sau chiar în interior (puncte colorate) – semn de hipervascularizaţie=inflamaţie

EXAMENUL LICHIDULUI SINOVIAL CARACTERISTICI Lichid de tip inflamator Celularitate crescută 30-50 000 celule/mmc >75% PMN Viscozitate scazuta Slaba precipitare a cheagului de mucina

EXAMENUL LICHIDULUI SINOVIAL -cristale de USM- CARACTERISTICI Formă aciculară Localizare variată (intra sau extracelular) Birefringenţă negativă in lumină polarizată

EXAMENUL LICHIDULUI SINOVIAL -cristale de USM- Cristale de USM în lumină polarizată (aspect strălucitor)

EXAMENUL LICHIDULUI SINOVIAL -cristale de USM- Cristale de USM intracelular sub lumină polarizată (sus) şi nepolarizată (jos)

EXAMENUL BIOPTIC CARACTERISTICI Reactie inflamatoare de tip pseudogranulomatos Centru clar acelular Celule mononucleare, epitelioide şi gigant in palisada PMN rare

EXAMENUL BIOPTIC -necroza-

CONDIŢII ASOCIATE ATEROSCLEROZĂ HTA esenţială Dislipidemia (hipertrigliceridemia) Obezitatea DZ tip II Alcoolism ATEROSCLEROZĂ

DIAGNOSTIC POZITIV Monoartrita acută la bărbaţi de vârstă medie, obezi pletorici implicând frecvent membrele inferioare Tofi Hiperuricemie şi/sau uricozurie Răspuns terapeutic la colchicina

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL Boala prin depunere de cristale de PCD PR Artrita psoriazică Artrita infecţioasă Artroza

BOLI ASOCIATE CU BOALA PRIN CRISTALE DE PCD Hiperparatiroidism Hemocromatoza Hemosideroza Ocronoza Hipomagneziemia Guta Artroza Hipotiroidismul Osteoartropatia neuropatică Vârsta

TRATAMENTUL GUTEI -obiective- Tratamentul atacului acut de gută Tratamentul hiperuricemiei Tratamentul gutei cronice tofacee şi condiţiilor asociate Prevenţia afectării renale Ameliorarea calităţii vieţii

TRATAMENTUL ATACULUI ACUT Imobilizare la pat, artrocenteză Medicamente Colchicina AINS Cortocosteroizi local ACTH i.v.

MECANISME DE ACŢIUNE ALE COLCHICINEI Inhibă fagocitoza cristalelor de către Ma & PMN Reduce eliberarea de eicosanoizi (PGE2, LTB4) de către PMN şi Mo prin inhibarea FLA2 Inhibă chemotaxisul PMN la locul articulaţiei inflamate Previne activarea şi degranularea PMN Interferă cu inflamasomul inhibând activasrea IL-1β

REACŢII ADVERSE LA COLCHICINĂ Digestive: vomă, diaree malabsorbţie (enterită hemoragică) Hematologice: trombocitopenie, leucopenie mielosupresie Musculo/nervoase:mioneuropatie axonală (IRC)

AINS Terapia de primă linie în absența CI Reduce rapid semnele și simptomele (24 ore) NU există superioritate unui anumit AINS (ibuprofen 2400 mg/zi sau etoricoxib 120 mg/zi similar indometacin 150 mg/zi)

Glucocorticoizii Terapia de a doua linie în absența CI Forma poliarticulară (per os) sau afectarea unei articulații mari (intraarticular) Prednison (30-60 mg/zi ) cu reducerea treptată a dozelor pe o perioadă de 14 zile ACTH... Tratamentul crizelor acute după intervenții chirurgicale pe tubul digestiv Posibilă asociere cu reboundurile bolii

TRATAMENTUL HIPERURICEMIEI MEDICAMENTE URICOZURICE Probenecid:0,5g/zi- -1g/zi- -3g/zi Sulfinpirazona: 100mg/zi- -400mg/zi- Benzbromaronul, benziodarona MEDICAMENTE INHIBITOARE DE XO Allopurinol (100-300 mg/zi)

INDICAŢIILE TRATAMENTULUI CU ALLOPURINOL Hiperproducţie de acid uric Sindromul de liză tumorală Nefrolitiaza Insuficienţa renală (100 mg/zi per 30 ml/min filtrare glomerulară) Volum urinar scăzut Intoleranţă/Alergie la agenţi uricozurici 60% dintre pacienţi pot prezenta acutizarea gutei !

NOI MEDICAMENTE Febuxostat: Pegloticaza (uricaza pegylată): Anti-IL-1 inhibitor selectiv de XO 80-120 mg/zi similar cu 300 mg/zi allopurinol in reducerea uratului seric altrnativă a allopurinolului pentru pacienţii cu IR medie Poate induce anomalii ale funcţiei hepatice Pegloticaza (uricaza pegylată): semiviaţă prelungită: 10-12 zile…10 ore efect în scăderea nivelului de urat şi reducerea tofilor Anti-IL-1 Ac. monoclonali anti-IL-1 (canakinumab) IL-1 Ra (kineret) IL-1Trap (rilonacept)

TRATAMENTUL PREVENTIV AL CRIZELOR ACUTE Colchicină 0,5 sau 1 g/zi +Allopurinol/Febuxostat Perioada de administrare: 6luni Ajustarea dozelor în insuficienţa renală şi hepatică Atenţie la medicamente inhibitorii ale CYP3A4 (eritromicină/claritromicină, ketoconazole/itraconazole, inhibitori de proteaze HIV)

RECOMANDARI EULAR, 2006 1.Masuri farmacologice si non-farmacologice pentru tratamentul optim 2.Educatie si stil de viata: obezitate, dieta, alcool 3.Factori de risc si comorbiditati asociate: dislipidemie, HTA, hiperglicemie, obezitate, 4.Tratamentul de prima intentie: colchicina si AINS 5.Reacţii adverse induse de colchicina in doza mare;necesitatea dozelor mici 6.Eficienta tratamentului intra-articular cu GC locali 7.Necesitatea terapiei hipouricemiante pentru pacientii cu recurente frecvente, artrite, tofi sau modificari radiologice

8.Scopul tratamentului hipouricemiant: distrugerea cristalelor si preventia formarii de cristale; (ţinta<6 mg/dl) 9.Ajustarea dozei de allopurinol la pacientii cu IR; alte medicamente includ: inhibitorii de xantin oxidaza, agenti uricozurici 10.Alternativa la Alopurinol este Probenecidul si Sulfinpirazona 11.Profilaxia: Colchicina 0.5-1 mg/zi si/sau AINS 12.Intreruperea terapiei cu diuretic la pacienţii hipertensivi, Losartanul fiind o opţiune terapeutică

VĂ MULŢUMESC !