PREZENTARE DE CAZ Med. Rezident: Andrada DRUICA Coordonator: Dr. Maricel BURLACU. Dr.Dana Anton -Paduraru

H.I, sex masculin, 6 luni, Iasi G = 5 kg ( -4,16 DS) IP = 0,63 T = 67 cm (+0,69 DS) Pc = 44 cm (+ 0,58 DS)

Motivele prezentarii: Episoade de inapetenta; Falimentul cresterii; Crize de agitatie psihomotorie nocturna, urmate de perioade de somnolenta accentuate si clonii la niv. extremitatilor , aparute postprandial; Hipotonie generalizata.

Antecedente heredo- familiale: Fig. 1 Antecedente heredo- familiale: Fig.1. Arborele genealogic al familiei pacientului H.I.: 2 27 a 34 a Luna I H.I. 6 l

Antecedente personale: Fiziologice: II G, I P – sarcina dispensarizata. Nastere la termen (VG=39 sapt.), prin operatie cezariana – prezentatie pelvina. Gn= 3900 gr.; Tn= 52 cm; scor APGAR= 8 la 1 min. Intarziere in dezvoltarea neuromotorie (nu a tinut capul la 3 luni). Alimentat la san. Patologice: 2 luni: Sindrom dureros abdominal nechirurgical. 3 luni: Anemie feripriva. Diaree acuta –forma medie.

Conditii de viata si medicatie de fond administrate inaintea internarii: Mediul urban : apartament – 3 persoane; Medicatie: Profilaxia rahitismului; Tratam. Anemiei feriprive: Ferrum Hausmann;

Istoricul bolii: Pacient de sex masculin, in varsta de 6 luni, fara antecedente personale fiziologice semnificative, se prezinta pentru episoade de inapetenta, cu falimentul cresterii, insotite de crize de agitatie psihomotorie nocturna, urmate de perioade de somnolenta accentuate si clonii la niv. extremitatilor , aparute postprandial.

Examenul clinic general: Stare generala influentata. Afebril. G= 5 kg (- 4,16 DS) Stare de nutritie: distrofie grad II. IP = 0,63. Stare de constienta pastrata. Facies simetric, normal conformat. Tegumente palide, cu elasticitate pastrata, calde, curate. Mucoase normal colorate. Fanere normal implantate. Tesut conjunctiv slab reprezentat. Sistem ganglionar: micropoliadenopatie laterocervicala bilaterala. Sistem muscular : normotrof, normokinetic; hipotonie generalizata. Sistem osteo-articular : aparent integru morfofunctional .

Examenul clinic general: Aparat respirator: Torace normal conformat. Excursii costale simetrice. MV fiziologic. FR= 22 resp./min. Aparat cardiorespirator: Soc apexian palpabil in spatial VI intercostal, pe linia medioclaviculara stanga. Zgomote cardiace ritmice, bine batute, fara sufluri supraadaugate. Artere periferice pulsatile. AV= 125 bat./min. Aparat digestiv: Cavitate bucala normal conformata. Abdomen depresibil, fara sensibilitate la palpare. Refuzul alimentatiei. Post- ingestie, prezinta meteorism abdominal. Tranzit intestinal fiziologic. Ficat, cai biliare, splina: in limite normale. Aparat uro-genital: Poli renali inferiori nepalpabili. Mictiuni fiziologice. Testicul drept flotant pe traiectul inghinal. Urini normocrome, dar cu miros particular de “varza fiarta”. Sistem nervos, endocrine, organe de simt: FA normotensiva. Fara semne de iritatie meningiene. Usor retard psiho-motor. Agitatie psihomotorie nocturna, urmata de perioade de somnolenta. Clonii la niv. extremitatilor postprandial.

Diagnostic prezumtiv: Anamnezei Examenului clinic (mirosul pregnant al urinei/al transpiratiei). TULBURARI IN METABOLISMUL AMINOACIZILOR RAMIFICATI, CU “MIROS CIUDAT “

Diagnostic prezumtiv: INBORN ERROR OF METABOLISM URINE ODOR Glutaric acidemia (type II) Sweaty feet, acrid Hawkinsinuria Swimming pool 3-Hydroxy-3-methylglutaric aciduria Cat urine Isovaleric acidemia Sweaty feet, acrid Maple syrup urine disease Maple syrup Hypermethioninemia Boiled cabbage Multiple carboxylase deficiency Tomcat urin Oasthouse urine disease Hops-like Phenylketonuria Mousey or musty Trimethylaminuria Rotting fish Tyrosinemia Boiled cabbage Boiled cabbage, rancid butter

Explorari paraclinice: Hemoleucograma: WBC = 9.000/mmc RBC = 4.020.000/mmc PMN = 29% Hb = 10 g /dl ; Retic.= 20 ‰ Ly = 70 % Ht = 29,5 % Mo = 1% MCV = 73 fL; MCH = 24,8 pg Biochimie: Glicemie = 95 g% PT= 63,4 g/l NH3 = 186 mg/dl TGP = 22 UI/l Albumina = 43,8 g/l (V.N.: 17-78 ) Uree = 12 g/dl α 1 = 2,2 g/ l Fe seric = 35 g% α 2 = 5,8 g/ l Fosfor = 4,93 mg% β 1 = 4,5 g/ l FA = 514 U/l β 2 = 1,6 g/ l ; γ = 5,5 g/ l Creat. = 0,38 mg/dl Ac.uric = 3,8 mg/dl

Explorari paraclinice: Imunograma: Ig A = 52 UI/ml ; Ig G = 53 UI/ml ; Ig M = 130 UI/ml Sumar de urina – sediment : cristale de leucina; foarte rare hematii si leucocite. Urocultura – negative. Rgf pumn: metafiza distala cubitala cu contur franjurat si largit. Nuclei carpieni absenti. ETF : dilatatie moderata simetrica a ventriculilor laterali. Ecografia abdominala : ficat cu ecostructura omogena; colecist contractat. RD – moderata dilatatie bazinetala. RS- dilatatie bazinetala. Ecografia testiculara: testiculi coborati in scrot, cel drept mobil, urca pana pe canalul inghinal. Ecostructura pastrata. Volum testicul drept de 0,4 ml si testicul stang de 0,5 ml.

Agitatia psihomotorie Falimentul cresterii Agitatia psihomotorie Somnolenta Convulsiile Retardul neuromotor Metabolic disorder Infection Obtain plasma ammonia High Normal Obtain blood Obtain blood pH and CO2 pH and CO2 Normal High anion gap Normal anion gap Acidosis Urea cycle Organic Aminoacidopathies Defects acidemias or galactosemia

HIPERAMONIEMIA Clinica Pediatrie I “Axente Iancu”, Cluj –Napoca Completarea evaluarii diagnostice : Cromatografia aminoacizilor urinari si plasmatici.

Explorari paraclinice: Postprandial: A Jeun: Astrup: pH = 7,344 BB = 5,4 mmol/l pCO2 = 36,7 mmHg HCO3 = 19,5 mmol/l pO2 = 51,2 mmHg O2 sat = 84,6 % Glicemie = 120 mg% Ex. Urina : A P Z negative; corpi cetonici negativi. Astrup: pH = 7,416 BB = 3,0 mmol/l pCO2 = 31,1 mmHg HCO3 = 20 mmol/l pO2 = 75,1 mmHg O2 sat = 95,2 % Glicemie = 84 mg% Ex. Urina : A P Z negative; corpi cetonici negativi. NH3 = 131 mg/dl (V.N. : 17-78)

Explorari paraclinice: Aminoaciduria : 0,0252 g % 0,02772 g/24 h Cromatografia aminoacizilor urinari: Glicina, Serina, Alanina; Homocistina si Fenilalanina. Cromatografia aminoacizilor plasmatici: Ornitina, Lizina, Alanina; Homocistina.

Diagnosticul pozitiv: HOMOCISTINURIE

Diagnosticul diferential: Cauze posibile ale hiperamoniemiei la aceasta varsta: Acidemiile organice. Hiperinsulinismul congenital cu hiperamoniemie. Intoleranta lizinurica la proteine. Deficite enzimatice din ciclul ureei: deficit de arginaza (cu hiperargininemie); deficit de arginine-succinic acid sintetaza (cu hipercitrulinemie); deficit de arginine-succinat liaza (cu cresterea moderata a citrulinemiei).

Sindromul Hiperamoniemie – Hiperornitinemie – Homocitrulinemie (cu mentiunea ca profilul aminoacizilor plasmatici este numai partial sugestiv in acest sens). Deficit de carbamil-sintetaza si ornitin-transcarbamilaza (nu se constata cresterea specifica a unor Aa plasmatici, cu concentratii posibil crescute de alanina si glutamina secundara hiperamoniemiei).

Tratament: Regim alimentar hipoproteic (1-2 g/kg/zi) dieta de restrictie la metionina, dar bogata in cisteina: carne de pui/curcan, ardei gras, rosii, broccoli, varza de Bruxelles, fulgi de ovaz, germeni de grau. Arginina 200 – 400 mg/kg/24 h sau Citrulina 200-400 mg/kg/24 h – prin tatonare ; Benzoat 250 – 500 mg/kg/24 h, cu suplimentare de carnitina 50 – 100 mg/zi, in 3-4 prize/zi. Cystadane (betaina anhidra) – 1 gr x3/zi si/sau L-cisteina 1-2 g/zi. Piridoxina – 1 cp/zi, o luna da si una nu.

Evolutie: In cursul infectiei A jeune Dupa rehidratare Astrup: pH: 7,454 pH: 7,404 pH: 7,469 pCO2: 30,9 pCO2: 26,7 pCO2: 24,6 mmHg pO2: 84,7 pO2: 75,2 pO2: 65,3 mmHg BB: 45,1 BB: 45,1 BB: 45,1 mmol/l HCO3: 21,7 HCO3: 16,7 HCO3: 17,9 mmol/l Sat O2: 96,8 Sat O2: 96,8 Sat O2: 96,8 % BE: -0,8 BE: - 6,0 BE: -3,5 mmol/l Na: 131,7 Na : 125,3 Na : 134,9 mEq/l K : 5,03 K : 4,82 K : 5,20 mEq/l Cl : 111,8 Cl: 107,4 Cl : 91,2 mEq/l (Na+K)-(Cl+ HCO3)= 3,23 16,7 31,07 Glicemie: 92 58 74 mg% C.cetonici: neg. + + + neg. Glicozurie: neg. neg. neg. Amoniemie: 78 71 mg/dl (V.N.: 17-78)

HOMOCISTINURIE FORMA GENETICA DE Deficit in Gluconeogeneza Evolutie: Aminoaciduria : 0,015 g%. Cromatografia aminoacizilor urinari si plasmatici : fara modificari patologice. SDR. HHH ??? HOMOCISTINURIE FORMA GENETICA DE ACIDOZA METABOLICA Deficit in Gluconeogeneza cu Acidoza lactica Acidemie organica

Complicatii: Afectare neurologica . Hipotrofie ponderala.

Prognostic: Prognosticul a fost favorabil, datorita descoperii precoce a afectiunii. Dezvoltarea staturo-ponderala si neuro-psiho-motorie a fost ulterior in limite normale, corespunzatoare varstei, sub regim igieno-dietetic.

Particularitatea cazului: Este legata de debutul infantil precoce al afectiunii (de la varsta de 2 luni), cu modificari minore : usor retard neuro-motor si hipotrofie ponderala. Fiind o boala rara genetica autosomal recesiva, exista posibilitatea prezentei unei mutatii genetice la parinti Teste AND parintii sunt heterozigoti si prin urmare, transporta o singura copie a mutatiei cauzatoare de boala. Sfatul genetic acordat familiei a fost esential al II-lea copil (de sex masculin), cu aceeasi afectiune ( diagnosticata la varsta de 4 luni), care pe termen lung a evoluat cu instalarea unui fenotip marfanoid, luxatia cristalinului si un grad redus de inteligenta.

HOMOCISTINURIA Homocistinuria clasica este cauzata de deficitul de cistationin β- sintetazei (CBS), o enzima piridoxin(vitamina B6) - dependentă.

Homocistinuria cauzata de deficitul cistationin β-sintetazei (CBS) este caracterizată prin : intarziere de dezvoltare / dizabilități intelectuale, ectopia lentis (dislocarea cristalinului) și / sau miopie severă, anomalii scheletice (inalțime excesivă și lungimea membrelor) anolamii vasculare caracterizate prin tromboembolism. Două variante fenotipice sunt recunoscute: Homocistinuria B6 receptiva; Homocistinuria B6 non-receptiva. Homocistinuria B6 receptiva este de obicei, dar nu întotdeauna, mai usoara decat varianta non-receptiva.

Diagnosticul de homocistinurie la un proband poate fi stabilit prin: masurarea aminoacizilor în plasmă și urină. Concentratia homocisteinei in plasma trebuie sa fie determinata in absența suplimentarii cu piridoxina timp de doua saptamani. masurarea activitatii enzimei cistationin β-sintetazei (CBS) in culturi de fibroblasti. Activitatea enzimei poate fi mai mare in cazul persoanelor piridoxin-receptive, decat la cei care sunt non- receptive. testarea genetica moleculara a CBS. Identificarea variantelor patogenice bialelice a CBS fundamentează diagnosticul. Cele mai multe persoane din intreaga lume sunt heterozigoți compuși pentru noi variante patogene.

Tratamentul complicatiilor homocistinuriei ar trebui sa fie gestionat in mod corespunzător: de exemplu, prin interventie chirurgicala pentru ectopia lentis. Tratamentul are ca scop sa corecteze anomaliile biochimice, în special concentratiile plasmatice a homocistinei și a homocisteinei si prevenirea trombozei. Tratamentul are ca scop menținerea concentrației homocistinei plasmatice sub 11 mmol / l și concentrația totală de plasmă homocisteinei cat mai aproape de normal posibil.

Nou-nascuții identificati prin screening sunt tratati pentru a menține concentrații plasmatice normale sau aproape normale de homocisteina folosind: Regim hipoproteic si restrictiv in metionina. Tratamentul cu betaina si/sau acid folic si cu suplimente de vitamina B12. Terapia cu Betaina este un tratament important la adolescenti si adulti. Terapie cu piridoxina - forma receptiva la B6 (piridoxina). Concentrațiile plasmatice ale homocisteinei totale si metioninei trebuiesc monitorizate la toate persoanele care primesc betaină.

Homocistinuria este moștenita recesiv autosomal Consilierea genetică este foarte importanta. La concepție, fiecare produs de conceptie a unui individ afectat are o sansa de: 25% de a fi afectat, 50% de a fi un purtător asimptomatic, 25% de a fi afectat și nu un purtător. Testarea Carrier (purtator), pentru membrii unei familii cu risc, este posibilă în cazul în care au fost identificate ambele variante patogene CBS la un membru al familiei afectat. Cel puțin 164 de variante patogene CBS au fost descrise ca provocand homocistinuria. Două variante patogene CBS sunt cele mai comune, p.Ile278Thr și p.Gly307Ser si se gasesc pe exonul 8 al crs. 21q22​.3.

Testarea prenatala este posibila la fetusii cu risc crescut prin: măsurarea activității enzimei CBS in amniocitele de cultură (dar nu în vilozitati corionice, deoarece acest tesut are activitate foarte scăzută a enzimei CBS); măsurarea homocisteinei totale în celule libere ale lichidului amniotic; testarea genetica moleculara, dacă au fost identificate ambele variante alelice patogene într-un membru al familiei afectat.

VA MULTUMESC !!!