Ασθενείς σε αντιοστεολυτική αγωγή Δρ. Ιωάννης Α. Μελακόπουλος Στοματικός & Γναθοπροσωπικός Χειρουργός ΔΘΚΑ «υγεία»

Οστεονέκρωση των γνάθων από φάρμακα AAOMS 2014 ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗ ΤΩΝ ΓΝΑΘΩΝ ΑΠΟ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ (ΟΝΓ) ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗ ΤΩΝ ΓΝΑΘΩΝ ΑΠΟ ΑΝΤΙΟΣΤΕΟΛΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Και από δενοσουμάμπη

Οστικός Μεταβολισμός Seeman E, et al. N Engl J Med. 2006;354:2250-61. van Bezooijen RL, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2005;16:319-27.

Η ανακάλυψη, τα τελευταία χρόνια, του βιολογικού δρόμου του ενεργοποιητή του υποδοχέα του πυρηνικού παράγοντα κΒ (RANK), της οστεοπροτεγερίνης (OPG) και του συνδέτη τους (RANKL) έχει οδηγήσει σε μερικές πολύ σημαντικές πληροφορίες

H ισορροπία RANKL/OPG καθοδηγεί την οστεοκλαστική δραστηριότητα RANK Ligand The relative balance between RANK Ligand and OPG is regulated by cytokines and hormones and determines osteoclast activity. Alterations of the RANK Ligand/OPG ratio are critical in the pathogenesis of bone diseases that result in increased bone resorption. Unopposed RANK Ligand (i.e., an elevated RANK Ligand/OPG ratio) within the skeleton promotes bone loss, while restoring a balanced RANK Ligand/OPG ratio or inhibiting RANK Ligand decreases osteoclast activation and bone resorption. In many diseases involving increased bone resorption, RANK Ligand expression is upregulated by osteoclastogenic factors (growth factors, hormones, cytokines) while OPG expression is simultaneously downregulated.1-3 Hofbauer LC, et al. Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA. 2004;292:490-5. Lacey DL, et al. Osteoprotegerin Ligand is a Cytokine that Regulates Osteoclast Differentiation and Activation. Cell. 1998;93:165–76 Boyle WJ, et al. Osteoclast Differentiation and Activation. Nature. 2003;423:337-42. Προαγωγή OC ενεργοποίησης Αναστολή OC δράσης Οστεοκλαστική δραστηριότητα Hofbauer et al, JAMA 2004;292:490-5. Lacey et al, Cell 1998;93:165-76. Boyle et al, Nature 2003;423:337-42.

Συμπαγείς Όγκοι-Οστικές Μεταστάσεις: Mundy GR, Nat Rev Cancer 2002;584:71

Συμπαγείς Όγκοι-Οστικές Μεταστάσεις: Παθοφυσιολογία (2) Mundy GR, Nat Rev Cancer 2002;584:71

Ο βιολογικός δρόμος RANK/RANKL/OPG Hofbauer et al; Cancer 2001;92:460

ΑΝΤΙΣΤΕΟΛΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Διφωσφονικά άλατα Induce apoptosis Inhibit migration Terpos et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1303-17.

Χρήση αντιοστεολυτικών Κακοήθη νόσο οστεοπόρωση Πολύ μεγαλύτερη κατ’ έτος δόση Κύρια (μόνο) παρεντερικά Μικρότερες δόσεις Από το στόμα ή μια φορά κάθε εξάμηνο - έτος

Φάρμακα για την οστεοπόρωση

Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζουν ενδιαφέρον Οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ) εμφανίστηκε με μικρή συχνότητα και δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων θεραπείας Ζολεδρονικό οξύ: 1,4% έναντι denosumab: 2,0% στα 3 έτη Οι αντιδράσεις οξείας φάσης ήταν 2,7 φορές συχνότερες με το ζολεδρονικό οξύ από ό,τι με το denosumab Οι ΑΕ που σχετίζονταν ενδεχομένως με νεφρική τοξικότητα ήταν συχνότερες με το ζολεδρονικό οξύ από ό,τι με το denosumab Ζολεδρονικό οξύ: 8,5% έναντι denosumab: 4,9% (P = 0,001) Οι μειώσεις των επιπέδων ασβεστίου στον ορό ήταν γενικά ήπιες, παροδικές και δεν σχετίζονταν με κλινικά συμβάματα Osteonecrosis of the jaw (ONJ) occurred infrequently: 2.0% in the denosumab group; 1.4% in the zoledronic acid group. The rates of ONJ were not statistically significant between the treatment groups (P = 0.39). ONJ occurred as early as 6 months after randomisation. The cumulative incidence of ONJ in the denosumab and zoledronic acid groups, respectively, was: 0.8% and 0.5% at 1 year 1.9% and 1.2% at 2 years 2.0% and 1.4% at 3 years Acute phase reactions occurring within the first 3 days after treatment were 2.7 times more common with zoledronic acid. AEs potentially associated with renal toxicity (8.5% vs 4.9%; P = 0.001), especially severe (2.2% vs 0.4%) and serious renal AEs (1.5% vs 0.2%), occurred more frequently with zoledronic acid. Decreases in serum calcium were generally mild, transient, and not associated with clinical sequelae. Reference Stopeck AT, Lipton A, Body J-J, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010;28:5132–9.

Διφωσφονικά & Οστεονεκρωση της Γνάθου (ΟΝΓ) Διφωσφονικά & Οστεονεκρωση της Γνάθου (ΟΝΓ)

Οστεονέκρωση από του στόματος διφωσφονικά vs από ενδοφλέβια Πολύ μικρότερη επίπτωση Λιγότερο σοβαρή Αναστρέψιμη Καλύτερα αποτελέσματα σε χειρουργική θεραπεία Περισσότερο προβλέψιμη Sedgizadeh et al 2009 Lo et al 2010

Συνολική δόση κατ’έτος Παράγοντες κινδύνου για ΟΝΓ σχετιζόμενοι με το φάρμακο: Δοσολογία αντιοστεολυτικών Οστεοπόρωση Κακοήθεια Συνολική δόση κατ’έτος Zolendronate 5 mg ετησίως (ΕΦ) 4 mg κάθε 3-4 εβδομάδες 5 mg vs 48 mg Ibadronate 150 mg μηνιαίως ή 2.5 mg καθημερινώς (P.O.) 50 mg καθημερινώς (P.O.) 1800 mg vs 18250 mg Denosumab 60 mg κάθε 6 μήνες 120 mg κάθε μήνα 120 mg vs 1440 mg

Αντιμετώπιση ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά από το στόμα Για < από 3 χρόνια (ή 4 κατά AAOMS 2014) δεν αλλάζει το σχέδιο οδοντιατρικής θεραπείας εαν λαμβάνουν και κορτικοστεροειδή τρίμηνη διακοπή πριν το χειρουργείο Εάν λαμβάνουν > από 3 χρόνια

ΠΟΤΕ ΧΩΡΙΣ ΤΗ ΣΥΜΦΩΝΗ ΓΝΩΜΗ Έχει νόημα η διακοπή των φαρμάκων πριν την οδοντιατρική παρέμβαση; ΠΟΤΕ ΧΩΡΙΣ ΤΗ ΣΥΜΦΩΝΗ ΓΝΩΜΗ ΤΟΥ ΘΕΡΑΠΟΝΤΟΣ

Διακοπή φαρμάκων (drug holiday) Έχει νόημα στα po διφωσφονικά Λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής και ύπαρξης των iv διφωσφονικών στα οστά δε φαίνεται να βοηθά στην πρόληψη Φαίνεται να βοηθά στη θεραπεία Η δενοσουμάμπη φαίνεται πως είναι ανενεργή μετά από 6-7 μήνες ΠΟΤΕ ΧΩΡΙΣ ΤΗ ΣΥΜΦΩΝΗ ΓΝΩΜΗ ΤΟΥ ΘΕΡΑΠΟΝΤΟΣ

Διφωσφονικά per os Η αναστολή της από το στόμα θεραπείας στους ασθενείς με ΟΝΓ έχει συνδεθεί με τη βαθμιαία βελτίωση στην κλινική ασθένεια. αναστολή της από το στόμα θεραπείας για 6-12 μήνες μπορεί να οδηγήσει σε αυτόματη ίαση.

Πρόληψη της ΟΝΓ (σε ασθενείς με Κ.Ν) Προληπτικά μέτρα πριν την έναρξη διφωσφονικών Εμφράξεις δοντιών όπου επιβάλλεται Ενδοδοντική θεραπεία νεκρών δοντιών Θεραπεία ουλίτιδας Θεραπεία περιοδοντίτιδας Εξαγωγή ριζών ή κατεστραμμένων δοντιών Εξαγωγή εγκλείστων δοντιών Ακροριζεκτομές Χειρουργική εξαίρεση κύστεων ή όγκων των γνάθων Χειρουργική εξαίρεση καλοήθων όγκων των ούλων (πυογόνο κοκκίωμα, περιφερικό ίνωμα ούλων, περιφερικό γιγαντοκυτταρικό κοκκίωμα κ.ά.) Όχι τοποθέτηση εμφυτευμάτων Υψηλό επίπεδο στοματικής υγιεινής Ενημέρωση

Οδοντιατρικές πράξεις σε αρρώστους που λαμβάνουν αντιοστεολυτικά φάρμακα (Κ.Ν) Επιτρέπονται Αποφεύγονται Θεραπεία ουλίτιδας Θεραπεία περιοδοντίτιδας με ήπιες αποξέσεις Εμφράξεις και άλλες αποκαταστάσεις Συνήθης ενδοδοντική θεραπεία Προσθετικές εργασίες χωρίς οστικές παρεμβάσεις Βιοψίες μαλακών μορίων (όχι γνάθοι) Βαθιά περιοδοντική απόξεση και επεμβάσεις Εξαγωγές δοντιών Εμφυτεύματα Βιοψίες βλεννογόνου γνάθων Χειρουργικές επεμβάσεις στις γνάθους (ακρορριζεκτομές, κύστεις, αποστήματα κ.α.) Αποφυγή κάθε τραυματισμού στο στόμα

Αντιμετώπιση συντηρητική – χειρουργική υπό προϋποθέσεις Διακοπή του φαρμάκου, εάν είναι δυνατό από τη βασική νόσο και πάντα από τον θεράποντα ιατρό Συντηρητική αγωγή μέχρι να υπάρχει ακτινογραφική ή άλλη ένδειξη ότι αρχίζει ο σχηματισμός απολύματος Περιφερική οστεκτομή ή αφαίρεση απολύματος Οστικό μόσχευμα σε β’ χρόνο

αντιμετώπιση

Περίπτωση άνδρα ασθενούς με πολλαπλό μυέλωμα, 3 χρόνια αγωγής με διφωσφονικά iv, και ΟΝΓ και στα 4 τεταρτημόρια

Περίπτωση γυναίκας ασθενούς με οστεοπόρωση 4 χρόνια αγωγής με διφωσφονικά po, και ΟΝΓ μετά από εξαγωγές στην άνω γνάθο

Περίπτωση άνδρα ασθενούς με ΠΜ , λήψη διφωσφονικών iv, και αυτόματη ΟΝΓ στην κάτω γνάθο Ακτινογραφική εικόνα πριν την επέμβαση Πλήρης επούλωση 2 μήνες ΜΧ

Περίπτωση γυναίκας ασθενούς με μεταστατικό καρκίνο μαστού και ΟΝΓ μετά από εξαγωγές στην άνω γνάθο Κλινική εικόνα 3 μήνες μετά το χειρουργείο

Συμπεράσματα Ο κίνδυνος ΟΝΓ σε αρρώστους που λαμβάνουν αντι-οστεολυτικά φάρμακα είναι υπαρκτός - σημαντικός Άρρωστοι υψηλού κινδύνου Άρρωστοι που λαμβάνουν IV διφωσφονικά Μακρά έκθεση στα διφωσφονικά Κακοήθεια Συχνή χορήγηση Ηλικιωμένοι

Συμπεράσματα Παρεμβάσεις που δεν είναι απολύτως απαραίτητες θα πρέπει να αποφεύγονται, ιδιαίτερα σε αρρώστους υψηλού κινδύνου Ακόμα και μία ή δύο δόσεις των νεώτερων IV διφωσφονικών μπορεί να αυξήσουν σημαντικά τον κίνδυνο ΟΝΓ Δεν φαίνεται να υπάρχει μεγάλος κίνδυνος σε ασθενείς σε αγωγή για οστεοπόρωση Προσοχή στα νεώτερα IV διφωσφονικών και τη δενοσουμάμπη Ασθενείς που κάνουν αγωγή με αντιοστεολυτικά φάρμακα για οστεοπόρωση μέχρι 3-4 χρόνια αντιμετωπίζονται με προσοχή αλλά ως ασθενείς της κοινότητας

Συμπεράσματα Προληπτικά μέτρα: Ολοκλήρωση οδοντιατρικών εργασιών πριν την έναρξη των διφωσφονικών Παρακολούθηση της στοματικής υγιεινής των αρρώστων που λαμβάνουν αντιοστεολυτικά Ενημέρωση των αρρώστων για τον κίνδυνο ΟΝΓ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ των οδοντιάτρων και των ιατρών που χορηγούν τα αντι-οστεολυτικά φάρμακα