Επινεφριδιακή Ανεπάρκεια (EA) Κρυσταλλένια Αλεξανδράκη Ενδοκρινολόγος Επιστ.Συνεργάτης Ιατρικής Σχολής Αθηνών Πανεπιστημιακός Υπότροφος ΜΑΘΗΜΑ Γ’ ΕΤΟΥΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Ανδρογόνα (S-DHEA, Δ4 Ανδροστενδιόνη) και γλυκοκορτικοειδή ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ Σπειροειδής Στηλιδωτή Δικτυωτή Μυελός Ανδρογόνα (S-DHEA, Δ4 Ανδροστενδιόνη) και γλυκοκορτικοειδή Γλυκοκορτικοειδή Αλδοστερόνη

Επινεφριδιακή Ανεπάρκεια (EA) Κατάσταση ανεπαρκούς φλοιοεπινεφριδιακής λειτουργίας: 1. Πρωτοπαθή (ΠΕΑ): καταστροφή φλοιού των επινεφριδίων, νόσος Addison 2. Δευτεροπαθή (ΔΕΑ): υποφυσιακή βλάβη - ανεπαρκής έκκριση ACTH 3. Τριτοπαθή (ΤΕΑ): υποθαλαμική βλάβη- Ανεπαρκής έκκριση CRH μετά διακοπή εξωγενούς χορήγησης γλυκοκορτικοειδών ή μετά διόρθωση ενδογενούς υπερκορτιζολαιμίας από αδένωμα επινεφριδίου (σ. Cushing) ΠΕΑ και ΔΕΑ: σπάνια, ενώ ΤΕΑ λόγω χρήσης γλυκοκορτικοειδών είναι συχνή

Εξωγενής χορήγηση κορτικοειδών Παθοφυσιολογία ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΗ ΦΛΟΙΟΣ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Κορτιζόλη CRH ACTH ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΗ ΦΛΟΙΟΣ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Κορτιζόλη CRH ACTH ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΗ ΦΛΟΙΟΣ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Κορτιζόλη CRH ACTH ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΗ ΦΛΟΙΟΣ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Κορτιζόλη CRH ACTH ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΗ ΦΛΟΙΟΣ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Κορτιζόλη CRH ACTH Εξωγενής χορήγηση κορτικοειδών ΥΠΟΘΑΛΑΜΟΣ ΥΠΟΦΥΣΗ ΦΛΟΙΟΣ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Κορτιζόλη CRH ACTH ΑΠΟΣΥΡΣΗ

Αίτια συνδρόμου Addison Αυτοανοσία 70-90% Καταστροφή φλοιού επινεφριδίων Αντισώματα έναντι ενζύμων στεροειδογένεσης και στις 3 ζώνες του φλοιού 86% Πολυενδοκρινικά σύνδρομα (PAS) κυρίως γυναίκες (70%) Μεμονωμένη επινεφριδιακή ανεπάρκεια Άντρες πρώτες δεκαετίες ζωής (71%) Άντρες = γυναίκες την τρίτη δεκαετία Μεγαλύτερη ηλικία: Γυναίκες (81%) Επηρεάζεται πρώτα η σπειροειδής ζώνη→↑ ρενίνης ↓αλδοστερόνης. Μετά από καιρό η στηλιδωτή ζώνη→ ↓ ανταπόκρισης στην ACTH,↑ACTH, ↓ κορτιζόλης 50% ασθενών με αυτοάνοση ΕΑ + άλλες αυτοάνοσες παθήσεις. Σπάνια εύρεση ΕΑ σε ασθενείς με αυτοάνοσες παθήσεις

PAS (Polyglandular Autoimmune Syndrome) I (APCED) Αutoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy Μεταλλάξεις στο AIRE (autoimmune regulator) γονίδιο (ρυθμιστής αυτοανοσίας) Σπάνια αυτοσωματική υπολειπόμενη πάθηση Υποπαραθυροειδισμός: έμφάνιση σε παιδική ηλικία Υποτροπιάζουσα καντιτίαση στόματος ή νυχιών ΕΑ 10-15 ετών. Abs έναντι 21 (OH),17α(ΟΗ) και P450 side chain cleavage enzyme Όχι Graves

PAS II –Schmidt’s syndrome ΕΑ κύρια εκδήλωση Abs έναντι ενζύμων Αρχική εκδήλωση 50%, ταυτόχρονα με αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα και ΣΔ1 20%, ακολουθούν τα υπόλοιπα 30% Γυναίκες τριπλάσια συχνότητα Παιδική ηλικία - ενήλικος ζωή

PAS III Χαρακτηριστικό η απουσία της επινεφριδιακής ανεπάρκειας- εμφανιστεί → PAS II Αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα Διαβήτης τύπου 1 Κακοήθης Αναιμία Λεύκη Αλωπεκία

Λοιμώξεις Φυματίωση 7-20% Αιματογενής διασπορά Κυρίως προσβολή μυελού- μεγέθυνση επινεφριδίων λόγω διήθησης από φλεγμονώδη κύτταρα και κοκκιώματα Συνήθως όχι αποκατάσταση λειτουργίας μετά θεραπεία Μυκητιάσεις Ιστοπλάσμωση, παρακοκκιδιομυκητιάση Αποκατάσταση λειτουργίας μετά θεραπεία Σύφιλη Αφρικανική τρυπανοσωμίαση

Λοιμώξεις HIV Νέκρωση από CMV, λοίμωξη απο Μυκοβακτηρίδιο avium intracellulare, κρυπτόκοκκο, προσβολή από Kaposi Σπάνια η ανεπάρκεια, συχνή η ελάττωση της εφεδρείας. Παθολογική ανταπόκριση σε ACTH, Eλαττωμένη συγγένεια με υποδοχείς κορτικοειδών →αντίσταση Aπώλεια νυχθήμερου ρυθμού ACTH Φάρμακα Kετοκοναζόλη-αναστολή σύνθεσης κορτιζόλης Pιφαμπικίνη- αύξηση μεταβολισμού

Αιμορραγία ή έμφρακτο Πλούσια αγγείωση επινεφριδίων, μια φλέβα → θρόμβωση → μεγάλη συσσώρευση αίματος Αίτια: μηνιγγοκοκκαιμία, Ps. aeruginosa, Str. pneumoniae, N. gonorrhoeae, E. coli, H. influenzae, St. aureus (Waterhouse Friderichsen syndrome) Κλινική εικόνα: υπόταση, καταπληξία, κοιλιακό άλγος, ράχη, θώρακα, εμπύρετο, ανορεξία, ναυτία, έμετοι, σύγχυση, αποπροσανατολισμός, κοιλιακή ευαισθησία και rebound Παράγοντες κινδύνου: αντιπηκτικά/ ηπαρίνη, θρομβοεμβολικές καταστάσεις, τραύμα, περιεγχειρητικά, σήψη Μεταστατική νόσος Λόγω πλούσιας αγγείωσης Πνεύμονες, μαστός, μελάνωμα, στομάχι, έντερο, λέμφωμα Μερική ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια σοβαρής νόσησης

Φάρμακα Άτομα με μειωμένες εφεδρείες: Αναστολείς σύνθεσης κορτιζόλης Αύξηση ηπατικού μεταβολισμού: φαινυτοΐνη, βαρβιτουρικά, ριφαμπικίνη Διηθητικές νόσοι Αμυλοείδωση, αιμοχρωμάτωση Σπάνια αίτια Αδρενολευκοδυστροφία (αγόρια,↑ΛΟ μακρών αλύσων, συμπτώματα ΚΝΣ), αδρενομυελονευροπάθεια (πιο ήπιος φαινότυπος, εκδήλωση αργότερα) Συγγενής υποπλασία επινεφριδίων Συγγενής ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών (μη ανταπόκρισης στην ACTH) Συγγενής αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή Ελαττωματικός μεταβολισμός χοληστερόλης

Αίτια υποφυσιακής και υποθαλαμικής ΕΑ Δευτεροπαθής Υποϋποφυσισμός (όγκοι, λοιμώξεις, τραύματα, ανευρύσματα, διηθητικές παθήσεις, Σ. Sheehan) Μεμονωμένη ανεπάρκεια ACTH (σπάνια) -Παχυσαρκία σε μικρή ηλικία, κόκκινα μαλλιά, μετάλλαξη γονιδίου προοπιομελανινοκορτίνης -Δυσλειτουργία PC1 που διαχωρίζει ACTH από POMC -Ανεπάρκεια CBG -Χρήση μεγεστρόλης (Ca μαστού ή για αύξηση όρεξης σε ασθενείς με AIDS) -Χρόνια χρήση οπιοειδών

Αίτια υποφυσιακής και υποθαλαμικής ΕΑ Τριτοπαθής Χρόνια χρήση κορτικοστεροειδών Μετά από θεραπεία του CS Όγκοι Μετά από ακτινοβολία Διηθητικές νόσοι

Αδισσόνια κρίση -Αφυδάτωση, υπόταση ή shock ανάλογα με σοβαρότητα -Ναυτία και έμετοι με ιστορικό απώλειας βάρους και ανορεξίας -Κοιλιακό άλγος, συχνά εικόνα «οξείας κοιλίας» -Πυρετός -Σύγχυση, αποπροσανατολισμός -Σπάνια υπογλυκαιμία -Ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες -Κώμα -Θάνατος Σε αποπληξία υπόφυσης πονοκέφαλος, απώλεια όρασης, υπόταση και shock λόγω απώλειας αδρενεργικού τόνου -Σε αδιάγνωστο ΠΕΑ που υποβάλλεται σε στρες -Σε ασθενή με ΕΑ που δεν αύξησε τη δόση σε στρες (λοίμωξη ή εμέτους) -Σε επινεφριδιακή αιμορραγία ή έμφρακτο -Σε υποφυσιακή αποπληξία -Σε απόσυρση από χρόνια χορήγηση κορτικοειδών

ΧΡΟΝΙΑ ΕΑ-κλινική εικόνα ΠΕΑ → έλλειψη γλυκο/ αλατοκορτικοειδών και ανδρογόνων (≠ΔΕΑ/ΤΕΑ) -Συνήθη: κόπωση βελτίωση με κατάκλιση, γενικευμένη αδυναμία, ανορεξία, απώλεια βάρους, ευαισθησία σε οπιοειδή, αναλγητικά, αργή ανάρρωση -Γαστρεντερικά: ναυτία, έμετοι, κοιλιακό άλγος, διάρροια/ δυσκοιλιότητα -Υπόταση: ορθοστατική, συγκοπικό: απώλεια υγρών λόγω έλλειψης αλδοστερόνης, ↓παραγωγή επινεφρίνης λόγω έλλειψη κορτιζόλης -Υπογλυκαιμία: κυρίως παιδιά- ΔΕΑ λόγω μεμονωμένης έλλειψης ACTH, σε ΣΔ1

ΧΡΟΝΙΑ ΕΑ-κλινική εικόνα -Ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες: Υπονατριαιμία (85-90%)- απώλεια όγκου και Νa λόγω έλλειψης αλατοκορτικοειδών/ ↑ADH→ κατακράτηση νερού/ ↑CRH λόγω ανεπάρκειας κορτικοειδών→↑ADH/ έντονη επιθυμία για αλάτι, αυξημένη δίψα κυρίως κρύα υγρά. Υπερκαλιαιμία (60-65%) ήπια υπερχλωραιμική οξέωση. Υπερασβεστιαιμία (σπάνια) -Έλλειψη ανδρογόνων σε γυναίκες: μείωση τριχοφυΐας σε μασχάλες και εφήβαιο, απώλεια libido, αμηνόρροια (απώλεια βάρους, χρόνια νόσος, αυτοάνοση προσβολή ωοθηκών)

ΧΡΟΝΙΑ ΕΑ-κλινική εικόνα Μελάγχρωση: περιοχές εκτεθειμένες σε φως, χρόνια πίεση ή τριβή (αγκώνες, ζώνη, ώμοι), παλαμιαίες πτυχές, θηλές, περιπρωκτικά, χείλη, υπογλώσσια, πιο μαυρες φακίδες, μαλλιά, νύχια, μελάγχρωση ουλών Μυοσκελετικά: μυαλγίες, αρθραλγίες, καμπτικές συσπάσεις κ.άκρων Αποτιτάνωση χόνδρων αυτιών (άντρες) Ψυχιατρικές επιπλοκές [εξασθένηση μνήμης, κατάθλιψη, ψύχωση (επιμένει μήνες μετά θεραπεία)] Συμμετρικές περιοχές αποχρωματισμού δέρματος κορμό και άκρα Λεύκη Σπληνομεγαλία Υπερπλασία λεμφικού ιστού κυρίως αμυγδαλές

ΧΡΟΝΙΑ ΕΑ-κλινική εικόνα Σε υποφυσιακή/ υποθαλαμική ΕΑ: Όχι μελάγχρωση/ αφυδάτωση/ έντονη υπόταση/ υπερκαλιαιμία - υπονατριαιμία λόγω ↑ADH Σπάνια γαστρεντερικές ανωμαλίες Πιο συχνά υπογλυκαιμία Συμπτώματα λόγω όγκου

Διάγνωση Δ.Δ. Απώλεια βάρους και ΓΕΣ διαταραχές δδ κακοήθεια Μελάγχρωση όχι πάντα παρούσα δδ φάρμακα (τετρακυκλίνες, φαινοθειαζίδες, ζιδοβουδίνη), αιμοχρωμάτωση Μπορεί να υπάρχει μετρίως αυξημένη TSH Στάδια αυτοάνοσης ΕΑ ↑PRA και κφ ή ↓ αλδοστερόνη Παθολογική ανταπόκριση σε ACTH ↑ ACTH ↓ κορτιζόλη και έκδηλη ΕΑ (μεγάλη καταστροφή επινεφριδίων) Παθολογική έκκριση κορτιζόλης Σε φυσιολογικά άτομα υψηλότερες τιμές κορτιζόλης πρωί (10-20 mcg/dl ή 275-555 nmol/l) Πρωινές τιμές <3 mcg/dl ή 80 nmol/l → ΕΑ Τιμές <10 mcg/dl ή 275 nmol/l → πιθανή ΕΑ ΑΛΛΑ όχι αξιόπιστος δείκτης

Διέγερση με ACTH High dose ACTH test (250μg ACTH IV) Χρόνοι 0’,30’,60’. Ενδοφλέβια και ενδομυϊκά (φυσιολογικά >16μg/dl ή 440nmol/l) Διακοπή αντισυλληπτικών Υγιή άτομα → μέγιστη απάντηση πρωινές ώρες Προτιμάται πρωινή ώρα για να αποφεύγεται παθολογική απάντηση σε υγιή άτομα Φυσιολογική απάντηση >18-20 mcg/dl ή 500-550nmol/l Σε 20% φυσιολογικών ατόμων όχι αύξηση μετά από ACTH→ μέτρηση και βασικών τιμών σημαντική Φυσιολογικό τεστ δεν αποκλείει ΔΕΑ Επίσης δεν αποκλείει οξεία έναρξης ΕΑ πχ μετά από χειρουργείο υπόφυσης διότι δεν πρόλαβαν να ατροφήσουν τα επινεφρίδια (εκτίμηση 4 μήνες μετά από χειρουργείο ή 9 μήνες μετά ακτινοθεραπεία)

Διέγερση με ACTH Low dose ACTH test (1μg/1,73m²) Διάλυμα 500ml N/S. Αφαίρεση 1ml. ‘Εγχυση 250μg ACTH. Ανάδευση και αναρρόφηση 2ml. Μέτρηση κορτιζόλης σε χρόνους 0 και 30’ Low dose test μπορεί να διαγνώσει μερική ΕΑ πχ μετά από χρόνια χρήση εισπνεόμενων κορτικοειδών Ή ΕΑ από λοίμωξη ή αυτοανοσία στα αρχικά στάδια

Συνοπτικά: Εύρεση επιπέδου βλάβης ΠΕΑ: μελάγχρωση και ανεπάρκεια αλατοκορτικοειδών σε διάφορο βαθμό- ↑↑ACTH,↑PRA, ↓αλδοστερόνη / όχι απάντηση σε παρατεταμένη έκθεση σε ACTH ΔΕΑ και ΤΕΑ: όχι μελάγχρωση, όχι ανεπάρκεια αλατοκορτικοειδών (ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ορθοστατική υπόταση)-↓ACTH, φυσιολογικά επίπεδα αλδοστερόνης και PRA/ απάντηση σε παρατεταμένη έκθεση σε ACTH

ΘΕΡΑΠΕΙΑ - Αδισσόνια κρίση 2-3 λίτρα Ν/S ή D/W 5% σε N/S Αν δεν υπάρχει διάγνωση 4mg dexamethazone bolus IV (δεν επηρεάζει μετρήσεις) Αν υπάρχει διάγνωση 100mg hydrocortisone x4 για 24 ώρες IV. Όταν ασθενής σταθερός→50mg/6h Όχι ενδομυική κορτιζόνη: (αργή απορρόφηση, χρειάζεται ηπατική μετατροπή) Δεν χρειάζεται αλατοκορτικοειδές Συνέχιση υγρών για 24-48h Αντιμετώπιση αιτιών Tapering γλυκοκορτικοειδών Έναρξη αλατοκορτικοειδούς όταν σταματήσουν τα Ν/S και όταν κορτιζόλη μειωθεί στα 50-60mg/d

Χρόνια επινεφριδιακή ανεπάρκεια Υποκατάσταση με short acting hydrocortisone (HC) Καλή προσαρμογή δόσης, προσομοιάζει κιρκάρδιο ρυθμό /αλατοκορτικοειδική δράση Παροδική EA το πρωί πριν δράση HC. Ναυτία, κόπωση, κεφαλαλγία. Λήψη πρωινής δόσης και ακολούθως ύπνος. 2-3 φορές τη μέρα. Τελευταία δόση μέχρι 5μμ -Long acting : dexamethasone 0,5 mg ή prednisone 5mg το βράδυ Παρακολούθηση : κλινικά, HC day curve, ACTH

Χρόνια επινεφριδιακή ανεπάρκεια Υποκατάσταση με αλατοκορτικοειδή Φθοριουδροκορτιζόνη 0,1mg (αν λαμβάνει HC μικρότερη δόση) Ελεύθερη πρόσληψη άλατος, αύξηση δόσης καλοκαίρι Σε άτομα με υπέρταση,  πρόσληψης άλατος,  δόσης, όχι συγχορήγηση διουρητικών ή σπειρονολακτόνης Παρακολούθηση με ΑΠ σε ύπτια και όρθια θέση, Κ, PRA→ στα ανώτερα φ.ο.

Χρόνια επινεφριδιακή ανεπάρκεια DHEA 25-50mg 3-6 μήνες σε γυναίκες Υποκατάσταση θυρεοειδικής λειτουργίας (αλλιώς επιδείνωση ΕΑ) Προσοχή: ασθενείς με υποϋποφισισμό. Χορήγηση GH → ανασταλτική δράση σε παραγωγή γλυκοκορτικοειδών Ήπια λοίμωξη:  δόσης με κανόνα 3x3 (τριπλάσια δόση για 3 μέρες) Χειρουργείο -Μικρό (συρραφή κήλης) δόση HC 25mg: μέρα χειρουργείου -Μέτριο (χολοκυστεκτομή) δόση HC 50-75mg μέρα χειρουργείου και 1 ΜΤΧ -Μεγάλο χειρουργείο (bypass) δόση HC100-150mg διαιρούμενη για 2-3 μέρες

Χρόνια επινεφριδιακή ανεπάρκεια Εκπαίδευση -Medical alert -Ενέσιμη solucortef 100mg ή dexamethasone 4mg ΙΜ στις εξής περιπτώσεις: Τραυματισμός και απώλεια αίματος > 1 φλυτζάνι Έμετοι και μη λήψη αγωγής από στόμα Συμπτώματα οξείας ΕΑ Κωματώδης κατάσταση Φυσιολογική ζωή

ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ