Anemiile feriprive

Eritrocitul si patologia eritrocitara Eritrocitul, element matur al seriei eritrocitare, indispensabil vietii prin asigurarea respiratiei tisulare; are ca functie esentiala transportul si mentinerea in stare functionala a hemoglobinei (pigment respirator) care asigura transportul gazelor sangvine (oxigen, CO2), asigurand respiratia tisulara. Patologia eritrocitara: - in baza unui criteriu cantitativ care consta din numarul de hematii si/sau concentratia de Hb pe unitatea de volum are doua mari capitole de boala: anemii si poliglobulii - in care variatiile calitative ale parametrilor eritrocitari (hematii, Hb, si Ht) sunt facultative, caracteristica lor definitorie fiind realizata de anomaliile de structura a hemului sau metabolismul porfirinelor (porfirii) sau anomalie structurala sau functionala cu repercursiune asupra afinitatii oxigenului la diferite tipuri de Hb (methemoglobinemii si sulfhemoglobinemii)

Definirea conceptului de respiratie 1. Respiratia – o functie care asigura aprovizionarea cu oxigen a CELULELOR si eliminarea dioxidului de carbon. Mediul cu care celulele intretin relatii de schimb si de care depind in mod direct este reprezentat de CONTINUTUL SPATIILOR INTERSTITIALE, care contin partile solvite in plasma ale oxigenului. Pe masura ce oxigenul solvit in plasma difuzeaza in celula si presiunea sa tinde sa scada, Hb nu mai poate retine oxigenul si acesta paraseste hematia reusind astfel sa mentina un gradient convenabil intre plasma si interstitiu; este “puntea de legatura”. De aici celulele isi iau oxigenul necesar activitatilor vitale si aici este eliminat dioxidul de carbon rezultat din activitatea lor. Se realizeaza etapa esentiala a respiratiei si reprezinta respiratia interna sau respiratia celulara care reprezinta de fapt viata. Amploarea schimburilor gazoase ofera masura proceselor metabolice tisulare

Definirea conceptului de respiratie Celelalte verigi ale functiei respiratorii de aport si transport al gazelor nu fac altceva decat sa asigure conditiile pentru realizarea schimburilor gazoase tisulare: - un aparat specializat ce realizeaza schimbul de gaze intre organism si atmosfera inconjuratoare (aparat toraco-pulmonar) = respiratia externa sau pulmonara, schimburile fiind alveolo capilare - veriga intermediara intre respiratia pulmonara (externa) si cea tisulara (interna) este reprezentata de functia de transport a gazelor. Este realizata datorita aparatului cardio-vascular si sangelui, inclusa ca parte integranta a complexului unitar ce asigura functia respiratorie in ansamblu. - circulatia si schimburile gazoase sunt rezultatul actiunii unor legi fiziice care opereaza in imprejurarile ce se creaza prin punerea in contact a doua medii cu caracteristici fizico-chimice deosebite: gazul alveolar si sangele la nivelul plamanului; sangele si lichidul interstitial la nivelul tesuturilor.

Definirea conceptului de respiratie Aerul atmosferic: Pesiunea partiala a oxigenului = 149,2 mmHg Presiunea partiala a CO2 = 0,3 mmHg Aerul alveolar Pesiunea partiala a oxigenului = 105-110 mmHg Presiunea partiala a CO2 = 40 mmHg Gazele sanguine Pesiunea partiala a oxigenului in sangele arterial= 100 mmHg Pesiunea partiala a oxigenului in sangele venos= 40 mmHg Presiunea partiala a CO2 in sangele arterial = 40 mmHg Presiunea partiala a CO2 in sangele venos= 46 mmHg Sensul, intensitatea si viteza circulatiei gazelor intre diferite medii de schimb sunt guvernate de legea presiunii partiala a fiecarui gaz. Elementele constitutive ale sistemului respirator sunt reprezentate de catre ventilatie, circulatie, sange si mediul interstitial. Cand sunt perturbate duc la tulburari ale schimburilor gazoase, pentru care organismul are posibilitati compensatorii iar cand acestea sunt depasite apare insuficienta de oxigen =hipoxie

Semnele clinice ale hipoxiei de transport Orice scadere cantitativa (anemii) sau modificare calitativa (methhemoglobina, carboxihemoglobina) a Hb provoaca perturbari de intensitate corespunzatoare in ceea ce priveste functia de transport si schimb a gazelor in organism - Sunt reprezentate de cianoza (Hb redusa ce depaseste 5g%) si de hipo si hipercapnii Reactiile compensatorii (cresterea debitului si vitezei circulatiei, intensificarea ventilatiei, ameliorarea coeficientului de utilizare a oxigenului la tesuturi) au o eficacitate conditionata de gradul viciului de transport. Hipoxia odata produsa nu ridica probleme patogenice deosebite, consecintele principale fiind, in general, aceleasi ca si in alte forme de tulburarea a deservirii cu oxigen a tesuturilor

Anemiile Se definesc ca o stare patologica caracterizata prin diminuarea semnificativa (peste doua derivatii standard) a CANTITATII de masa globulara totala si/sau Hb pe unitatea de volum, sub valorile normale pentru varsta si sexul respectiv; scaderea Hb se poate asocia sau nu de scaderea hematocritului si/sau a numarululi de eritrocite pe mmc. Determinarea masei eritrocitara totala este incomoda si laborioasa, criteriul esential de diagnostic ramane concentratia de Hb care este unitatea functionala a hematiei si ca asigurarea oxigenarii tisulare este dependenta de cantitatea si de starea fiziologica a ei. Masurarea Hb are inconvenientul ca rezultatul este inflientat de masa plasmatica; interpretarea cifrelor de Hb trebuie sa se faca nu numai in functie de valorile normale pentru varsta ci si de alti parametrii (proteinurie, ionograma) care vor preciza conditiile de hidratare (diferenta dintre adevarata anemie caracterizata prin scaderea capacitatii sangelui de transport a oxigenului si falsa anemie in care modificarile de Hb, Ht si H sunt analoge cu cele din anemie, scaderea lor fiind data de hemodilutia cauzata de cresterea volumului plasmatic). Falsa anemie apare dupa: perfuzii intravenoase excesive, in splenomegalii voluminoase, in macroglobulinemia din boala Waldenstrom.

Clasificarea anemiilor A. anemii hipocrome, microcitare (CHEM<33%, VEM<80 fl) Prin deficit de sinteza a hemului 1. Carenta martiala - de cauza nutritionala - prin pierderi cronice 2. Anemiile hipocrome, hiposideremice din boli cronice inflamatorii 3. Anemiile sideroblastice - ereditare: piridoxino-sensibile, piridoxino-rezistente - dobandite: toxic-medicamentoase, boli inflamatorii, boli neoplazice, idiopatice Prin deficit de sinteza a globinei - sindroamele talasemice - hemoglobinopatii de tip talasemic

B. anemii macrocitare (VEM>80 -100 fl); cu megaloblastoza medulara (deficit acid folic, deficit B12); fara megaloblastoza medulara C. anemii normocrome, normocitare (VEM=80 fl, CHEM=33%) care sunt regenerative (reticulocite >15-20%0) si hiporegenerative (reticulocite <15-20%0)

Simtomatologia generala a anemiilor Diferitele tipuri etiopatogenice de anemie au ca trasatura comuna scadrea hemoglobinei functionale din circulatie care determina simptome: legate de tulburarea de nutritie si functie celulara prin hipoxie legate de mecanismele de compensare a starii de hipoxie cronica simptome specifice cauze anemiei Scaderea capacitatii de transport a oxigenului determina o stare de hipoxie tisulara, declanseaza mecanisme compensatorii: metabolice (eritrocitare si tisulare), hematopoetice, cardiocirculatorii si pulmonare. fiecare gram de hemoglobina transporta 1,34 ml de oxigen; scaderea ei are drept consecinta hipoxia, determina modificarea afinitatii hemoglobinei pentru oxigen cu eliberare mai usoara a oxigenului spre tesuturi

Simtomatologia generala a anemiilor la nivel tisular (celular) are loc o crestere a capacitatii de extractie a oxigenului, care atenueaza intr-o prima faza hipoxia; sunt puse in functie actiuni neeconomicoase dpdv metabolic (cresterea debitului cardiac, tahicardie – realizand uneori cardiomegalie si insuficienta cardiaca) si o hiperreactivitate pulmonara (polipnee, dispnee, ortopnee) simultan are loc o redistributie a sangelui in sensul unei perfuzii tisulare crescute in organele oxigen sensibile (miocard, creier, muschi) in dauna unor organe donatoare (tesut celular subcutanat, rinichi) hipoxia renala declanseaza o activitate compensatorie eritropoietica

Simtomatologia generala a anemiilor daca la toate mecanismele compensatorii hipoxia ramane necorectata apar semnele hipoxiei cronice: cefalee, ameteli, performante intelectuale scazute, deficit muscular pseudomiopatic, claudicatie intermitenta, dureri anginoase cardiace insotite uneori de insuficienta cardiaca paloarea tegumentelor (cea mai sugestiva la nivelul palmelor, a plantelor, a pavilioanelor urechilor) si a mucoaselor (conjunctive, bucale, pat unghial) este simptomul cardinal pentru diagnostic

Conduita de diagnostic a anemiilor 1. Diagnosticul clinic: paloarea, simptom clinic esential al anemiilor; se pot asocia semne de hipoxie (astenie, vertij, slabiciune musculara); simptome din partea mecanismelor de compensare (polipnee, dispnee de efort, tahicardie, uneori semne de insuficienta cardiaca); tulburari digestive, subfebrilitati, infectii recurente, stagnarea curbei ponderale 2. Diagnostic etiologic – ancheta clinica si biologica aprofundata a) Ancheta clinica va preciza prin interogatoriu: data aparitiei palorii, modul ei brutal sau progresiv de debut, manifestari precedente (hemoragie, infectie) efectul eventualelor tratamente instituite, desfasurarea sarcinii si a nasterii, alimentatia copilului, antecedentele lui patologice, originea etnica, dezordini identice in familie, intensitatea palorii, asocierea de icter, hepatomegalie, prezenta unor anomalii cutanate, digestive, neurologice, dezvoltarea staturo-ponderala si psihomotorie

Conduita de diagnostic a anemiilor b) Confirmare biologica a diagnosticului de anemie si elucidarea formei ei etiopatogenice - determinarea concentartiei de hemaglobina, a hematocritului si a numarului de hematii, care permit precizarea diagnosticului pozitiv de anemie - diagnosticul tipului morfologic – pe examenul sangelui periferic si aprecierea pe aceasta cale a marimii, a tinctorialitatii si a formei eritrocitare ca si pe determinarea constantelor eritrocitare (volum eritrocitar mediu, continut de hemoglobina eritrocitara medie, concentratie de hemoglobina eritrocitara medie, diametrul eritrocitar mediu, etc.) - stabilirea caracterului regerativ sau aregerativ realizate prin precizarea numarului de reticulocite si examemenul medulogramei - pentru diagnosticul etiopatogenic se intreprind investigatii biologice speciale, selectionate in functie de prezumtia clinica: sideremie, capacitatea latenta si totala de fixare a fierului, bilirubinemie directa si indirecta, test Coombs, direct si indirect, aglutine si hemolizine, rezistenta osmotica, autohemoliza, electroforeza de hemoglobina, determinari de enzime eritrocitare, investigatii radio-izotopice

Anemiile prin tulburarea hemoglobinosintezei (anemiile hipocrome) Cuprinde anemiile caracterizate morfologic prin hipocromie, HEM<27 pg si CHEM<30% si facultativa microcitoza (VEM<80 fl), trasatura lor patogenica fundamentala comuna este deficitul de sinteza a hemoglobinei

Determinismul lor deriva din multitudinea substraturilor ce participa la biosinteza hemoglobinei din varietatea de cauze ce pot interfera cu derularea normala a sintezei de globina si a componentelor hemului (protoporfirina eritrocitara si fierul). Mecanismele principale: - perturbarea ratei de sinteza a lanturilor globinice alfa, β, δ - defectarea echilibrului normal intre diferite lanturi polipeptidice fiziologice si realizarea unui exces de hemoglobina F, A2 si altele, caracteristice sindroamelor talasemice - tulburarea de sinteza a protoporfirinei eritrocitare (anemiile sideroblastice) - tulburarea sintezei hemului prin indisponibilitate pentru fier (anemie feripriva), prin utilizarea defectuoasa a fierului existent dar deturnat in SER (anemiile din bolile cronice inflamatorii, infectioase, de colagen) sau prin afectarea capacitatii de transport a fierului la sediul hemoglobinosintezei

Clasificarea anemiilor hipocrome Anemii prin tulburarea sintezei de hem a) afectare a metabolismului fierului - Anemie sideropenica sau feripriva (cu scaderea cantitatii globale din organism) - Anemie sideroacrestica, prin utilizare neadecvata a unei cantitati globale normale de fier dar SRE: ea poate fi congenitala sau dobandita (boli inflamatorii cronice, boli infectioase recurente sau severe, patologie autoimuna, patologie maligna) - Tulburare a transportului fierului (congenitala = boala Heilmeyer sau dobandita = sindrom nefrotic eritroleucemie) b) tulburare de sinteza a protoporfirinei - anemie sideroblasica primara congenitala - anemie sideroblasica secundara indusa de medicamente, intoxicatia cu Pb, hemopatii maligne, neoplazii, boli de colagen, etc. Anemii prin tulburarea sintezei de globinei - sindroame talasemice -hemoglobinopatie C, E, etc.

Anemiile feriprive Termeni: anemii feriprive, anemii sideropenice, anemii prin deficit de fier Definitie: tulburare a hemoglobinosintezei consecutiva SCADERII CAPITALULUI GLOBAL DE FIER AL ORGANISMULUI, exprimata dpdv hematologic prin anemie hipocroma, HEM<26 pg, CHEM<30%, microcitara (VEM<80 fl). Istoric: - manifestarile clinice ale carentei de fier sunt cunoscute din antichitate (paloare, dispnee, edemele ,in papirusul Ebers) - sec al XVI-lea - este cunoscuta sub denumirea cloroza sau boala verde - Sydenham intuind originea sa feripriva impune tratamentul cu saruri de fier - sec al XIX-lea – explorarea morfologica atesta deficienta fierului tisular si se argumenteaza pe aceasta cale relatia cauzala dintre anemie, hipocromie si carenta de fier

Epidemiologie - boala cu implicatii sociale, una dintre cele mai frecvente afectiuni pe glob, cea mai frecventa cauza de anemie intalnita la toate varstele si in toate regiunile geografice - incidenta se diferentiaza in functie de grupele de varsta, de sex, tara si in functie de criteriul de diagnostic utilizat (concentratie de HB, sideremie, feritina serica); incidenta mare apare la sugar si copilul mic (statistic intre 6 luni si 24 de luni este de 3-24%; in timp ce carenta latenta de fier se ridica la 29-68%); instalarea anemiei feriprive la sugar tine de necesarul crescut de fier ce trebuie sa asigure cresterea capitalului de fier de la 300 mg (75 mg/kg/corp) la 4-5 g si pe de alta parte aportul de fier este redus prin alimentatia exclusiv lactata sau lactofainoasa

Metabolismul fierului Eritropoieza – procesul de formare a hematiilor – depinde de disponibilitatea materialelor plastice si catalitice, de factorii reglatori si integritatea sistemului hematopoetic. Factori cu rol plasic si catalitic – fierul, cupru, cobaltul, vitamina B12, acidul folic, vitamina B6, acidul ascorbic, aminoacizii. Fierul – proprietati de oxidare si reducere rapida si reversibila, de formare a legaturilor covalente = constituient fundamental al celulelor si tesuturilor organismului uman: - sub forma de hemoproteine (hemoglobina, mioglobina, citocrom, citocromoxidaza, peroxidaza, catalaza) - sub forma de flavoproteina (citocrom, C-reductaza, succinat dehidrogenaza) - sub forma de proteine cu fier neheminic (enzime ale ciclului Kreps) => se incorporeaza in multiple organe si sisteme avand o importanta capitala

Metabolismul fierului Prin proprietatile functionale – 6 compartimente: hemoglobina reprezinta 67% din cantitatea totala de fier (fier heminic) compartimentul de depozit – sub forma de fier neheminic, feritina (compus de hidroxid de fier – apoferitina) si hemosidelina (feritina partial deproteinizata si denaturata) reprezentand 27% din fierul total mioglobina - 3,5% din capitalul de fier pool-ul labil de fier fixat pe membrana si proteinile intracelulare ale eritroblastilor- 2,2% fierul tisular – fierul din enzimele heminice – 0,2% fierul circulant – sub forma fixata de transferina pe doua situsuri, unul care elibereaza fierul preferential spre eritroblasti, altul care elibereaza spre depozite – 0,08% capitalul total de fier = 75mg/kg corp

Metabolismul fierului Varsta Cantitate minima absorbita (mg/zi) Continut minim alimentar/zi (mg) 0-4 luni 0,50 5 5-12 luni 0,70 7 1-12 ani 1,00 10 13-16 ani - M 1,80 18 13-16 ani - F 2,40 24

Metabolismul fierului fierul ionic cat si cel heminic sunt pregatiti la nivel gastric (reducere in fier bivalent, respectiv transformare in hemina) – se absorb la nivelul mucoasei duodenale, jejunale si ileale, traversand celulele epiteliale sub influienta reglatoare a concentratiei hemoglobinei si continutul in fier a rezervelor metabolismul fierului este lipsit de un pol excretor, absortia si depozitarea dispin de mecanisme foarte fine de reglare (teoria blocajului mucosal a lui Granick si teoria lui Conrad si Crosby – celula epiteliala intestinala este saturata la nivel mitocondrial de fier nu au valabilitate, considerandu-se acum ca mecanismul de absortie al fierului este un fenomen complex sub dependenta multifactoriala)

Metabolismul fierului transportul fierului de la mucoasa la sediul eritropoeziei si depozite se face de catre tranferina. Capacitatea sa totala de fixare a fierului este de 30%, ceea ce revine la 250-440µg/100ml, 1mg de transferina fiind capabil sa fixeze 1,25µg Fe; transporta fierul reconvertit in Fe+++ spre eritroblasti si spre depozite; in absenta transferinei sau in conditiile saturarii sale totale fierul absorbit este orientat prioritar spre splina, pancreas, viscere, respectiv spre depozitele din ficat. Fierul captat de eritroblast este incorporat in mitocondrii si folosit pentru hemoglobino sinteza; fierul rezultat din distructia eritrocitara este redat prin intermediul transferinei intr-un procent de 80% imediat eritropoezei, restul de 20% fiind depozitat in sistemul reticulo-endotelial sub forma de feritina si hemosiderina de depozit

Biosinteza hemoglobinei maduva osoasa este sediul exclusiv al eritropoiezei fiziologice exista o celula stem, unipotenta, eritropoietin responsiva – multiplicare heteroplastica a celulelor bogate in ADN: proeritroblast, eritroblast bazofil si policromatofil cu maturare concomitenta, se formeaza 8-16 eritroblasti oxifili, precursorii imediati ai reticulocitelor si eritrocitelor adulte in celulele eritrocitare imature are loc sinteza de hemiglobina, care se realizeaza din trei componente: a) la nivelul mitocondrial al celulelor imature se sintetizeaza protoporfirina b) fierul adus de transferina si fixat pe receptorii specifici ai eritroblastilor sub actiunea enzimatica se fixeaza pe nucleul protoporfirinic formand hemul, gruparea prostetica a hemoglobinei c) partea proteica a hemoglobinei – globina care este o proteina bazica – se sintetizeaza la nivel microsomal dupa modelul general de sinteza a proteinelor.

Factori reglatori ai eritropoiezei Fiziologic masa circulanta de eritrocite este constanta, fiind mentinuta prin mecanisme reglatoare, care realizaeza un echilibru dinamic intre rata de productie si distructie in unitatea de timp: Exista un mecanism de feed-back functional asigurat prin influientarea eritropoiezei de catre oxigenarerea tisulara – sediul cel mai sensibil al „oxigen stat-ului” este rinichiul, unde se sintetizeaza 90% din eritropoietina, care stimuleaza eritropoieza; eritropoietina este cababila de a creste de 1,5-10 ori productia medulara eritrocitara prin actiunea asupra celulelor eritropoietin reactive. Exista si un alt mecanism feed-back de reglare a eritropoiezei realizat de produsii de degradare eritrocitari care au actiune de stimulare directa asupra productiei eritrocitare.

Particularitatile metabolismului fierului la sugar si copil mic Capitalul de fier la nastere totalizeaza 250-300 mg fier; ponderea majora de 200-250 mg este de provenienta materna, fierulfiind transportat activ transplacentar, contra gradientului de concentratie de la mama la fat, cu predominanta in ultimele 3 luni de sarcina, putand atinge un debit de 4 mg/zi; restul de aproximativ 50 mg fier provine din hemoliza neonatala. Alimentatia lactata este saraca in fier: 1 litru lapte de mama are un continut de 1,5 mg fier, iar 1 litru de lapte de vaca in jur de 1 mg fier; la fel si cea fainoasa. Fierul din laptele de mama legat de o lactoglobulina specifica de specie se absoarbe intr-un procent mare, iar fierul din laptele de vaca legat de o lactoglobulina heterospecifica se absoarbe doar partial, ca si cel din fainoase.

Particularitatile metabolismului fierului la sugar si copil mic In conditiile existentei rezervelor prenatale, ca si in situatia ligaturarii tardive a cordonului ombilical (suplimentare cu 40-50 mg a capitalului de fier), rezervele se epuizeaza in primele 4-6 luni de viata, sugarul ramanand tributar aportului exogen de fier alimentar, ceea ce impune diversificarea corecta, cu un aport de fier alimentar corespunzator necesarului (ceea ce inseamna o cantitate de ~10 ori mai mare decat necesarul, coeficientul de absorbtie 10 %. In conditiile alimentatiei artificiale, necesarul de fier indispensal eritropoiezei sporite din organismul in crestere (de la 6 luni capitalul de fier hemoglobinic se dubleaza la 350-400 mg), el trebuie sa apeleze la rezervele constituite pre si intra natal – in primele luni de viata isi suplimenteaza aportul exogen cu fier din rezervele sale. dependenta sa de homeostazia materna a fierului si de rezervele de fier constituite intra gestational aportul scazut de fier la un necesar sporit al unui organism in crestere labilitatea determinata de dezechilibrarea facila prin limitarea aportului exogen sau cresterea pierderilor chiar si pentru perioade scurte de timp

Mecanismele principale ale anemiei feriprive insuficienta rezervelor de fier constituite prenatal aportul exogen insuficient de fier malabsorbtia intestinala a fierului pierderile crescute de fier necesarul sporit de fier

Cauzele anemiei prin carenta de fier (adaptat dupa Lanzkowsky-1980 Aport deficitar alimentatia artificiala cu lapte de vaca (aport scazut sub 1-0,75 mg/24 ore); diversificare tardiva si/sau incorecta, predominant sau exclusiv cu preparate fainoase; regim vegetarian; Insuficienta rezervelor la nastere prematuritate gemelaritate carenta martiala netratata a mamei, multiparitate transfuzie feto- materna treansfuzie feto-fetala la fatul donor hemoragie de cordon melena intrauterina ligatura precoce a cordonului ombilical

Cauzele anemiei prin carenta de fier (adaptat dupa Lanzkowsky-1980 Tulburare de absorbtie globala: aclorhidie gastrita atrofica celiakie mucoviscidoza intoleranta la dizaharide parazitoze intestinale ileita terminala pica, etc. selectiva: malabsorbtie selectiva pentru fier- Riley

Cauzele anemiei prin carenta de fier (adaptat dupa Lanzkowsky-1980 Pierdere crescuta de fier, prin: sange: hemoragii neonatale digestive (varice esofagiene, malpozitie cardio-tuberozitara, diverticul Meckel, parazitoze intestinale, etc) pulmonare (hemosideroza pulmonara, sindrom Goodpasture) renale (sindroame hematurice recurente) uterine (meno-metroragie) hemoragii nazale (epistaxis recurent) recoltari repetate si abundente; exudatie proteica: gastroenteropatie exudativa primara si secundara; colita ulcero-hemoragica; sindrom nefrotic; descuamatie celulara: eritrodermie descuamativa psoriazis fier: pierdere intestinala selectiva de fier hemosiderinurie altele: hemodializa cronica anemie hemolitica microangiopatica exsangvinotransfuzia

Cauzele anemiei prin carenta de fier (adaptat dupa Lanzkowsky-1980 Necesar crescut: prematuritate dismaturitate gemelaritate pubertate malformatie de cord cianogena

Cauzele anemiei prin carenta de fier In majoritatea cazurilor actioneaza mai multe mecanisme cauzale; prematuritatea se caracterizeaza pe de o parte prin rezerve de fier prenatale foarte scazute si rapid epuizabile, unde este un necesar considerabil crescut (dublarea capitalului de fier se efectueaza la varsta de 3 luni). - anemia feripriva nutritionala asociaza aport scazut de fier prin alimentatie exclusiv lactata la care se adauga o pierdere crescuta prin gastroenteropatia exudativa secundara alimentatiei neadecvate cu lapte de vaca - hipoclorhidia proprie sugarului din primul semestru de viata, mai ales la cel alimentat artificial, ca si hipovitaminozele asociate, sunt mecanisme aditionale de favorizare a carentei de fier - depletia de fier din rezervele medulare si tisulare se insoteste de modificarea unor proteine ce contin fier (hemoglobina, mioglobina, citocrom C)

Cauzele anemiei prin carenta de fier Secventialitatea anomaliilor hematologice antrenate de deficitul de fier este urmatoarea: - compensare a deficitului de fier prin mobilizarea progresiva a rezervelor cu consecutiva scadere a feritinei serice - epuizarea rezervelor cu scaderea fierului seric circulant - afectarea sintezei intracitoplasmatice de hemoglobina in eritroblasti cu consecutiva alterare a mitozelor acestor celule (nefiind atins pragul critic de hemeglobina intraeritroblastica, numarul mitozelor creste si antreneaza o microcitoza) - deteriorarea progresiva a hemoglobinosintezei prin indisponibilitatea de fier si aparitia hipocromiei - scutarea duratei de viata a eritroblastilor alterati cu scaderea implicita a regenerarii medulare si rasunet tardiv asupra numarului de hematii

Tablou clinic - afecteaza grupa de varsta de 3 luni-2 ani, debutul situandu-se cel mai frecvent in al 2 lea semestru de viata; debutul la prematur poate fi precoce, chiar in primul trimestru de viata - simptomatologia clinica se grupeaza in 3 categorii: - prima este determinata de dezordinea primara, cauza a anemiei feriprive - a doua se coreleaza cu anemia si mai putin cu severitatea ei, depinzand de ritmul ei de instalare; in anemia cu instalare lenta, reactiile adaptative pot scuti bolnavul de acuze, in timp ce in forma cu instalare rapida apar alaturi de paloare, oboseala, iritabilitatea, instabilitatea psiho-motorie, palpitatiile si dispneea; in 10-15 % din cazuri se noteaza prezenta unei splenomegalii moderate; uneori se raportaeaza coexistanta unui sindrom febril sau subfebril de etiologie neprecizata - carenta de fier se insoteste de tulburari metabolice si functionale celulare = deficit tisular de fier = sideropenia tisulara:

Tablou clinic tulburarea de crestere afectand cu deosebire cresterea ponderala modificari cutanate si mucoase- displazia unghiala, glosita atrofica, stomatita angulara aproape constanta, disfagie (sindromul Paterson Kelly), tulburari gastro-intestinale (gastrita atrofica insotita de aclorhidrie histamino-refractara care pot duce la malabsorbtie a xilozei, a lipidelor, a vitaminei A) la care se asociaza enteropatie exudativa cu hipoalbuminemie secundara; hemoragiile oculte prezenta la 50% din bolnavi; perturbarea absorbtiei fierului prin actiunea asupra mucoasei intestinale pica (pagofagie, geofagie, ingestie de praf, caramida) anomalii musculare prin scaderea performantelor fizice determinate de hipoxia anemica si de deficitul in enzime cu continut de fier alterarile comportamentale (iritabilitate, tulburarile atentiei si memoriei) toate cu rasunet nefavorabil asupra performantelor scolare; spasmul hohotului de plans cunoaste o incidenta crescuta pe acest teren - manifestarile cardiovasculare (tahicardie, hipertrofie cardiaca, cresterea volumului plasmatic) cunosc un determinism bicauzal hipoxic si prin deficit tisular de fier; deficiente imunitare induse de scaderea ponderii limfocitelor T, a scaderii capacitatii de fagocitoza, a micro si macrofagelor, precum si de pierderea intestinala de imunglobuline aspecte clinice mai rar intalnite: nanismul, hepatosplenomegalie etc.

Examene de laborator Examinari uzuale 1. Seria rosie este afectata in ordine cronologica: - in prima etapa = microcitoza adaptativa (sub 70 fl la varsta de 6 luni la 2 ani, sub 73 fl la 2 – 5 ani si sub 80 fl la varsta de pestre 12 ani); anemia si hipocromia sunt absente - in etapa urmatoare = scaderea concentratiei hemoglobinei cu hipocromie concomitenta (HEM sub 27 pg, CHEM sub 30%); afectarea numarului de hematii lipseste. - ulterior scade si numarul de hematii, morfologia eritrocitara se altereaza, apar anulocitele (eritrocite cu aspect inelar); numarul reticulocitelor este normal sau cu minore devieri prin scaderea sau cresterea lor. - sideremia este scazuta – valoarea normala = 80 – 120 γ%; valoarea ei inregistreaza variatii mari in cursul unei zile; unii autori au renuntat la aceasta examinare in favoarea protoporfirinei eritrocitare libere (FEP) si a feritinei, care permit diagnosticul pozitiv si diferential. 2. Maduva osoasa – hiperplazie moderata, predominant eritroblastica, cu aparitia eritroblastilor feriprivi (mici, cu contur neregulat, zdrentuit) In functie de valoarea hemoglobinei, AF se clasifica in urmatoarele forme de severitate: usoara: HB = 9 – 10 gr% medie: HB = 8,9 – 7gr% severa: HB sub 7 gr%

Examinari complementare precizeaza mecanismele patogenetice care au dus la instalarea anemiei FEP – (protoporfirina eritrocitara libera) – valoare normala = 15,5 ± 8,3 mg% limita superioara a normalului fiind de 40 mg% Protoporfirina este penultimul stadiu in biosinteza hemului, ultimul fiind incorporarea fierului. In deficitul de fier se acumuleaza protoporfirina neutilizata de eritroblasti, care se elibereaza in circulatie, atingand valori ridicate. FEP creste atunci cand scad depozitele de fier, inainte de instalarea anemiei microcitare si reprezinta un indiciu pentru initierea terapiei cu fier, chiar daca nu s-a instalat inca. Valori crescute ale FEP-ului mai apar in intoxicatia cu plumb, infectii cronice, in anemii sideroblastice. Coeficientul de saturare a siderofilinei (transferinei) – normal este 30%. In anemii feriprive este scazut constant sub 16% Transferina (siderofilina) – vn = 200 – 400 mg% Capacitatea totala de fixare a fierului: valoare normala = 250 – 440 γ%; in AF creste peste 400 γ% Feritina serica – indica valoarea Fe din depozit (valoare normala = 30 – 142 ng/ml); in AF scade sub 10 ng/ml (test pretios, deoarece ea este normala in thalassemie, normala sau crescuta in intoxicatia cu Pb, crescuta in anemiile din inflamatiile cronice, infectii, boli maligne; se apreciaza ca valoarea de 15 ng/ ml confirma diagnosticul de deficit de Fe.

ANEMII FERIPRIVE Forme clinice Anemia feriprivă nutrițională: - Este forma clinică cea mai frecventă; debutează după vârsta de 4-6 luni, la sugarul născut la termen și după vârsta de 1-3 luni la prematuri. - Este consecința unui aport neadecvat de fier; cloroza tinerelor fete, excepțional de rar în zilele noastre, are mecanism nutrițional asemănător, la care se adaugă pierderea de fier menstruală. - Are o frecvență crescută în țările în curs de dezvoltare, dar în și în țările dezvoltate, carența marțială corelându-se cu aport proteic animal deficitar (consum prioritar de cereale și lapte).

Anemia fiziologică a sugarului și a prematurului La nou născut : - prezintă la naștere cele mai mari valori ale hemoglobinei, hematocritului și numărul de hematii, care începând cu prima saptamână de viață scad prograsiv, timp de 6-8 săptămâni. - se produce datorită întreruperii bruște a eritropoiezei ca urmare a scăderii eritropoetinei la valori nedecelabile secundară creșterii oxigenării sângelui prin inițierea respirației; se mai asociază durata de viață redusă a hematiilor nou-născutului și creșterea volumului sanguin paralel cu greutatea corporală; când se ajunge la cea mai scăzută valoare a Hg se stimulează eritropoetina și se reia hematopoeza; reprezintă o adaptare la viața extrauterină.

La prematuri: Se numește anemia precoce a prematurului (spre a o deosebi de cea tardivă feriprivă) - Survine în primele 7-10 saptămâni de viață, cauza fiind cu exclusivitate în scurtarea vârstei gestaționale. - Nu este o anemie feriprivă; este lipsită de consecințele obișnuite ale anemiei (creștere a eritropoetinei serice) chiar în condițiile scăderii numărului de hematii la 2.250.000 – 3.500.000/mm2 și a Hg la 7-8 g% și este lipsită de răspuns la administrarea de preparate de fier, vitamina B12 sau acid folic.

- În absența măsurilor de profilaxie cu preparate de fier, ea este succedată în mod constant de ”anemia tardivă a prematurului” - Caracterizată prin scăderea numărului de hematii și concentrației de hemoglobină, sub valorile amintite, instalată chiar la sfărșitul primului trimestru de viață și care este o adevărată anemie feriprivă.

Anemia posthemoragică cronică Îmbracă tabloul tipic al unei anemii feriprive, reversibilă sub feroterapie, în condițiile rezolvării manifestărilor hemoragice. Hemoragia digestivă (hernie hiatală, ulcerații gastroduodenale, diverticulită, parazitoză intestinală) menoragie, epistaxisul repetat, hemoglobinuria paroxistică nocturnă, sunt cauzele unei balanțe negative al metabolismului fierului.

Pica Definește obiceiuri alimentare de consum a unor substanțe necomestibile: pământ (geofagie), gheață (pagofagie), etc. Este interpretată diferit: fie cauzată de anemia feriprivă și a unor tulburări asociate (retardare pondero-staturală) fie drept consecință a acesteia, determinată de pervertirea gustativă și disconfortul bucal.

Anemia feriprivă din alergia la laptele de vacă Entitate încă controversată, descrisă la sugarul mic și interpretată ca o consecință a enteropatiei exudative și hemoragice indusă de alergia la proteinele laptelui de vacă.

Hemosideroza pulmonară - Afecțiune rară, primară sau secundară (stenoză mitrală, defect septal cardiac, persistență de canal arterial, LES, etc.), se definește prin hemoragie pulmonară intraalveolară recidivantă. - Determină o anemie hipocromă hiposideremică severă, consecința sechestrării importante și ireversibile de fier hemosiderinic în sectorul pulmonar și un tablou de insuficiență respiratorie cronică progresivă, secundară fibrozei pulmonare evolutive. - Tablou biologic clasic de anemie feriprivă gravă la care se asociază prezența în spută a hemosiderinei macrofagice. - RX- imagine caracteristică de infiltrație pulmonară alveolară microgranulică și fibroză perihilară.

Anemia nutrițională cu hiposideremie și hipocupremie - Descrisă la sugarul cu malnutriție severă, caracterizată prin asocierea la simptomele anemiei a retardării psihomotorii și pondero-staturale importante ca și a neutropeniei. - Este evocată și tulburarea sintezei de ceruloplasmidă (sindrom Menkes), feroterapia devenind eficientă doar în condițiile asocierii la ea a tratamentului cu sulfat de cupru.

Infecția cu helicobacter pilorii - Este cunoscut rolul acestei infecții în producerea ulcerului gastric. - Pe lângă hemoragia de la nivelul leziunii ulceroase, care determină anemie feriprivă secundară, s-a conturat și un alt mecanism, că anumite specii de helicobacter au necesități crescute de fier pentru propria dezvoltare. - Infecția bacteriană crește lactoferina gastrică care va capta fierul de pe transferină; de pe lactoferină fierul este preluat de helicobacter prin receptorii săi de membrană și este utilizat pentru multiplicare. - Eradicarea infecției și tratamentul specific determină vindecarea anemiei.

Tulburarea de transport a fierului - Atransferinemia congenitală care duce la sinteza transferinei în cantități infime, virtual absentă; fierul provenit din dietă se leagă de albumină, care nu o poate ceda celulelor eritriode medulare, rezultând o anemie feriprivă severă; hepatocitele pot prelua fierul de pe albumină realizându-se o supraîncărcare hepatică, care va duce la necroză celulară și fibroză determinând decesul acestor copii. - Anomalii funcționale ale transferinei de tipul: legarea slabă a fierului cu tendințe de disociere în plasmă, deficitul de legare de receptorul transferinei sau anticorpi față de receptorul transferinei, sunt cauze foarte rare care determină anemie feriprivă.

Diagnosticul pozitiv Se sustine pe baza argumentelor ce atesta particularitatile de definire morfologica si biochimica a anemiei feriprive: microcitoza (VEM<70-80 fl, curba Price-Jones deviata spre stanga), hipocromia (HEM<27 fl, CHEM<30%, aspectul de anulocit si de hematie “in semn de tras la tinta”, hiposideremia (sideremie sub 50 Ƴ/100ml si indice de saturare a transferinei sub 10% si sideropenia tisulara (macrofage medulare Pers negative, sideroblasti medulari sub 10%, feritina serica sub 10µg/l si protoporfirina eritrocitara libera >de 3 µg/g Hb

Conduita de diagnostic Are in vedere in mod esalonat: - confirmarea diagnosticului de anemie prin scaderea obligatorie a concentratiei de Hb si prin scaderea facultativa a Ht si H - caracterizarea morfologica prin relevarea aspectului hipocrom si microcitar al anemiei - dovedirea naturii feriprive a dezordinii hematologice pri cresterea capacitatii totale de fixare a transferinei, scaderea indicelui de saturare a sideremiei si reactia Perls negativa medulara - proba terapeutica cu preparate de fier urmata de criza reticulocitara la 5-7 zile de la initierea feroterapiei si normalizarea parametrilor eritrocitari

Diagnostic diferențial (AFe) - Având în vedere că aspectul hipocrom al hematiilor se constată în: 1. hemoglobinopatii; 2. tulburare de sinteză a hemului (Pb, izoniazidă); 3. anemii sideroblastice; 4. infecții și inflamații cronice; 5. boli maligne; 6. aciduria orotică ereditară; 7. hipo și atransferinemia; 8. deficitul de cupru; 9. erori înăscute ale metabolismului fierului; este necesar diagnosticul diferențial între aceste entități clinice.

Diagnostic diferențial 1. Diferentierea anemiei feriprive de talasemie se face pe baza criteriilor morfologice: hipocromia deosebit de accentuata, microcitoza si anizocitoza mai importante, prezenta de eritrocite cu punctatii bazofile pledeaza pentru talasemie; hiperreticulocitoza si mai ales eritroblastoza, ca si electroforeza patologicca a hemoglobinei sunt argumente ce pledeaza in acelasi sens. 2. Diagnosticul diferential cu anemiile inflamatorii care imbraca un tablou hematologic identic cu cel al anemiei feriprive; scaderea capacitatii totale de fixare a fierului si prezenta excesiva de fier in macrofagele medulare

Tratamentul Profilaxia anemiei feriprive - Alimentația corectă și tratamentul anemiei feriprive a gravidei (deși relația dintre depozitele de fier ale mamei și cele ale nou-născutului este controversată și asigurarea unei alimentații echilibrate cu conținut corespunzător în proteinile animale cu biodisponibilitate superioară a fierului. - Ligatura tardivă a cordonului ombilical la naștere (la 3-4 minute după expulzie) aduce un aport suplimentar de sânge cu un echivalent de 40-50 mg Fe++. - Alimentația corectă a sugarului prin alimentație naturală în primul semestru de viață și diversificarea sa corectă cu preparate alimentare cu conținut crescut de proteine animale și implicit de fier.

Suplimentarea aportului de fier prin preparate alimentare (cereale, lapte praf) fortifiate cu fier sau prin preparate medicamentoase, asigurând o doză de 1-2 mg fier elemental/kg corp/zi (mazximum 15 mg fier elemental/zi) la grupele de sugari cu risc crescut pentru anemia feriprivă (prematuri, gemeni, sugari alimentați artificial, sugari cu tulburări digestive, trenante sau cu infecții repetate) începând nu mai târziu de 4 luni la cei născuți la termen și de 2 luni la prematuri (Dallman); se evită administrarea fierului la prematuri cu vârstă sub 2 luni, cu deosebire în situațiile în care nu se realizează o suplimentare adecvată cu vitamina E din cauze riscului declanțării unei anemii hemolitice prin picnocitoză (Lanzkowsky).

Tratament curativ Obiective: corecția anemiei, reconstituirea rezervelor de fier și înlăturarea cauzei sideropeniei. Principiile tratamentului: - feroterapia este unicul tratament eficace, calea de elecție fiziologică fiind cea orală; absorbția digestivă în aceste condiții este de 25-60%, necesarul recomandat este de 3-6 mg fier elemental/kg corp/zi; ținând cont de toleranța defectuoasă a preparatelor de fier administrate pe cale orală, cantitatea maximă/doză se limitează la 50-100 mg Fe++, iar doza pe 24 de ore la 100 -300 mg Fe++; doza totală de fier se calculează în baza formulei: Doza totală de fier(mg) = Fe de rezervă+deficit de fier hemoglobinic rată de absorbție

în care fierul de rezervă este 27% din capitalul feric total al organismului (75 mg/kg), rata de absorbție medie de 10-25%, iar deficitul de fier hemoglobinic se apreciază prin produsul deficit de hemoglobină Hb (g/dl) x g x 3; durata feroterapiei este de 3-5 luni (minimum încă 6-8 săptămâni după corectarea constantelor hematologice pentru asigurarea reconstituirii rezervelor marțiale. - tratamentul etiologic se impune pentru rezolvarea definitivă a afecțiunii prin corectarea greșelilor alimentare, tratamentul bolilor digestive sau înlăturarea cauzelor de sângerare prelungită. - tratamentul transfuzional cu masă eritrocitară se rezervă formelor severe cu simtomatologie hipoxică evidentă (hemoglobină sub 4-5 g la 100 ml.

Mijloacele terapeutice Măsuri dietetice Asigurarea unei alimentații naturale (deși cu conținut scăzut de fier rata de absorbție a fierului este de 50% din laptele de mamă, comparativ cu 12% din laptele de vacă și evitarea introducerii prea precoce (sub 4-6 luni) a alimentelor solide cu efect nefavorabil asupra absorbției fierului. Alimentația artificială se va face cu preparate de lapte praf fortificate cu fier. Diversificarea se impune cu preparate din carne (cu rată de utilizare a fierului de 20 de ori mai bună decât în vegetale), sursele ”tradiționale” spanacul și ouale fiind discreditată printr-un conținut de fier slab absorbabil; cerealele, pireurile de fructe și legume fortifiate sunt recomandate.

2. Mijloace terapeutice medicamentoase - pe cale orală: preparate de săruri feroase solubile (sulfat, gluconat, succinat, fumarat, aspartat) cu un conținut de 20-30% fier elemental, posologia fixându-se în funcție de acest conținut al preparatului ales ca și de rata de utilizare crescută a fierului din preparatele medicamentoase; administrarea se face în 2-3 prize de 50-100 mg fier elemental între mese (pentru evitarea inhibiției absorbției de către fitați sau fosfați).

Conținutul în fier al diferitelor preparate medicamentoase Concentrație de fier elemental Glubifer 21-22% Neoanemovit 10-12% Feronat 30% Ferro-gradumet 20% Fier polimaltozat Jectofer 15% Ferrum Hausmann

Efectele hematologice ale tratamentului cu fier Normalizarea enzimelor intracelulare în primele 24 de ore. Apariția răspunsului hematopoetic medular la 36-48 ore. Declanșarea crizei reticulocitare după 5-7 zile. Creșterea progresivă a concentrației de Hb cu 0,1-0,4 g/zi în primele 2-3 săptămâni, ulterior cu o rată mai lentă. Normalizarea integrală a tabloului eritrocitar în 3-5 săptămâni de tratament și reconstituirea depozitelor la 1-3 luni.

Intoleranța preparatelor de fier administrate pe cale orală - Se manifestă prin: vărsături, dureri epigastrice, diaree sau constipație; rareori reacția adversă este majoră de tipul intoxicației acute cu fier, cu expresie clinică severă:hematemeză, melenă, tahipnee, tahicardie, hipotensiune, convulsii și comă. - Se întrerupe tratamentul și se face spălătură gastrică cu apă bicarbonatată la care se adaugă terapia chelatoare de fier cu Desferal.

Tratamentul pe cale parenterală Indicațiile terapiei parenterale: Inconsecvență și indisciplină a tratamentului la un copil cu un deficit sever de fier (Hb = 5-6 g%) Boli severe gastrointestinale (boală ulceroasă, boală Crohn, colită ulcerativă) Intoleranță digestivă absolută a fierului oral, extrem de rară. Tulburare de absorbție a fierului per os (rară). Hemoragii cronice (teleangiectazia ereditară).

Calea de administrare - Este intramusculară și intravenoasă (s-a evitat calea intravenoasă de administrare a fierului pentru posibile reacții adverse). - Evaluarea comparativă a eficienței și siguranței administrării de fier intramuscular și intravenos la copii cu anemie severă care nu au răspuns la tratamentul per os, a arătat un răspuns bun la tratamentul ambelor grupe, autorii recomandând calea i.v., care este rapidă, ușoară și o soluție definitivă pentru o acțiune de lungă durată, care previne și sechele neuropsihice.

Efectele secundare ale tratamentului i.v. - Studiul s-a făcut cu fier dextran la 80 de copii cu boli inflamantorii intestinale la care au apărut reacții de hipersensibilitate imediată (11), dar nici o reacție nu a necesitat spitalizare.

Doza pentru administrarea i.m. Hb ideală – Hb actuală x 80 x 3,4 x 1,5 x 6 (kg) = doza totală de fier (mg) 100 Unde: - Hb ideală = valoaerea normală a Hb pentru vârstă în g% - Hb actuală = valoarea hemoglobinei în g% pe care o are pacientul 80 = volumul sanguin exprimat în ml/kg 3,4 = mg fier pentru un g de Hb 1,5 = factor de corecție pentru a asigura umplerea depozitelor. Prin simplificare deficitul de hemoglobină x g x 4 = doza totală de fier (mg) de administrat i.m.

Doza pentru administrarea i.m. - Doza totală se administrarează fracționat în prize care variază în funcție de greutatea copilului: 25 mg/doză la greutate sub 5 kg, 50 mg/doză la greutatea sub 10 kg, 100 mg/doză la greutate mai mare de 10 kg. - Ritmul de administrare o injecție la 2-3 zile schimbând locul injecției, se face profund intramuscular în treimea supero-externă a fesei, cu deplasarea laterală a pielii, prin tracțiune ușoară, anterior injectării fierului (tehnica în Z).

Reacții adverse La 10-50% dintre copii apar reacții locale (inflamație, durere); cele generale sunt rare (bradicardie, hipotensiune, artralgie, cefalee, greață, febră, amețeli), iar reactiile anafilactice sunt si mai rare. În serviciu respectiv trebuie să fie adrenalină, hemisuccinat de hidrocortizon, miofilin, echipament de resuscitare.

Tratamentul intravenos - La cazuri necomplicate determină o ameliorare subiectivă în câteva zile, criza reculocitară la 10 zile și corecția completă a anemiei în 3-4 săptămâni, hematocritul crescând suficient în 1-2 săptămâni pentru a determina ameliorarea simptomelor. - Autorii recomandă să se administreze 50 mg de Fe++ (1 ml) la interval de o zi. - Singurul preparat de fier disponibil este Venofer, doza totală de fier (mg) se calculează după formula

Greutatea (kg) x (hemoglobina desirabilă – hemoglobina actuală (g/l) x 0,24 + depozitul de fier unde: - pentru copii sub 35 kg hemoglobina desirabilă = 130 g/l respectiv depozitul de fier = 15 mg/kg - pentru copii de peste 35 kg hemoglobina desirabilă = 150 g/l respectiv depozitul de fier = 500 mg. - preparatul se poate administra lent i.v., dar se poate administra și în perfuzie diluat cu soluție NaCl 0,9%; 1 ml venofer conține 20 mg fier care va fi suspendat în maximum 20 ml soluție NaCl 0,9 %; ritmul de administrare va fi de cel puțin 15 min. pentru 100 mg fier (5 ml venofer + 100 ml NaCl 0,9%)