ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ

Χρήσεις ραδιονουκλιδίων στην ιατρική και τις βιολογικές επιστήμες Πηγές ραδιονουκλιδίων για τοπική ακτινοβόληση (βραχυθεραπεία) Ραδιονουκλίδια που εκπέμπουν ακτίνες γ ή Χ ή ποζιτρόνια για διαγνωστικούς σκοπούς Ραδιονουκλίδια που εκπέμπουν σωματιδική ακτινοβολία (α, β, Auger ηλεκτρόνια) τα οποία χορηγούνται για ραδιοθεραπεία Ραδιονουκλίδια που εκπέμπουν χαμηλή β ακτινοβολία για φαρμακολογικές μελέτες, in vitro πειράματα, ραδιοανοσολογικούς προσδιορισμούς (RIA)

EΠΙΣΗΜΑΣΜΕΝΕΣ ΕΝΩΣΕΙΣ Επισημασμένη Ένωση: ένωση που περιέχει ισότοπο νουκλίδιο πχ. Η2Ο και 2Η2O Ραδιοεπισημασμένη Ένωση: ένωση που περιέχει ραδιονουκλίδιο πχ. 3Η2Ο Ισοτοπική επισήμανση: Νουκλίδιο αντικαθίσταται από ισότοπο του Μη ισοτοπική επισήμανση: Εισαγωγή νουκλιδίου διαφορετικού στοιχείου αυτών της ένωσης.

Τί είναι τα ραδιοφάρμακα Ραδιοφάρμακο (Radiopharmaceutical): ένα φαρμακευτικό σκεύασμα που περιέχει ένα ραδιενεργό άτομο (ραδιονουκλίδιο) Ασφαλής χορήγηση στον άνθρωπο (ενδοφλεβίως, από το στόμα ή με εισπνοή) Εκλεκτική συγκέντρωση σε όργανο ή ιστό Χρήση για διάγνωση ή ραδιοθεραπεία

ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΕΦΑΡΜΟΓΗ: ΠΥΡΗΝΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ

Ραδιοφάρμακα Το 95% της Πυρηνικής Ιατρικής χρησιμοποιεί διαγνωστικά ραδιοφάρμακα Τα διαγνωστικά ραδιοφάρμακα δεν προκαλούν κάποιο «φαρμακολογικό αποτέλεσμα» γιατί χορηγούνται σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις (~ 10-10 Μ)

ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝΩΣΕΙΣ [131I]NaI

Διαγνωστικά-Θεραπευτικά Ραδιοφάρμακα Διαγνωστικά- Η χρήση τους βασίζεται στη διεισδυτική ικανότητα της ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας, η οποία ανιχνεύεται εξωτερικά με γ κάμερες. Θεραπευτικά- Η χρήση τους βασίζεται στη κυτοτοξική δράσης της σωματιδιακής ακτινοβολίας.

Διάγνωση Σκοπός είναι η απεικόνιση της πάθησης Χρήση διεισδυτικής ακτινοβολίας - Ραδιονουκλίδια που διασπώνται με ακτινοβολία γ ή Χ ή ποζιτρόνια Εφαρμογή ανιχνευτικών διατάξεων

Είδη πυρηνικής διάσπασης διαγνωστικών ραδιονουκλιδίων Ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία (γ ή Χ) Ισομερής μετάπτωση Σύλληψη ηλεκτρονίου ή Ποζιτρόνια (e+) - Η εκπομπή ποζιτρονίων οδηγεί στο φαινόμενο εξαΰλωσης και την έμμεση παραγωγή ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας (2 γ, 511 keV) Ζ Ν Σύλληψη ηλεκτρονίου γ ακτινοβολία: ισομερής μετάπτωση ακτίνες Χ Εκπομπή ποζιτρονίου (e+)

Διασπάσεις Ραδιενεργών Πυρήνων με Εφαρμογή στη Διάγνωση Ισομερής Μετάπτωση: Σύλληψη Ηλεκτρονίου: Εκπομπή Ποζιτρονίου: X Ζ Αm N Α + γ X Ζ Α N Ζ-1 Y N+1 + Q + ν + e- + X Ζ Α N Ζ-1 Y N+1 + Q β+ + ν

Ιδιότητες Διαγνωστικών Ραδιοφαρμάκων Να παράγεται ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία Μονοενεργητική ακτινοβολία Ενέργεια μεταξύ 80-300 keV Μικρός χρόνος ημιζωής (μερικές ώρες) Απουσία ταυτόχρονης σωματιδιακής ακτινοβολίας (α, β-) Ευρεία διαθεσιμότητα/ Χαμηλό κόστος Εύκολη μέθοδος επισήμανσης Το ραδιοφάρμακο να έχει υψηλή ραδιονουκλιδική και ραδιοχημική καθαρότητα Να παράγεται σε κατάλληλους χώρους και να είναι ελεύθερο πυρετογόνων και μικροβίων

Παραδείγματα διαγνωστικών ραδιονουκλιδίων Τεχνητά ραδιονουκλίδια Διαγνωστικά ραδιονουκλίδια SPECT PET 99mTc (IT, 6h, 140keV)99Tc 68Ga (β+, 68.3m)68Zn 123I (EC, 13.3h, 159keV)123Te 82Rb (β+, 1.2m) 82Kr 111In(EC, 2.8d, 173keV)111Cd 18F(β+, 109.7m)18O 201Tl (EC, 74h) 201Hg 11C(β+, 20.3m)11B 13N(β+, 9.9m)13C 15O(β+, 123s)15N

Διαγνωστικά Ραδιοφάρμακα Χρήση ακτινοβολίας μεγάλης διεισδυτικότητας ( που δεν απορροφάται από τους ιστούς) και εξωτερική ανίχνευση αυτής από κατάλληλες ανιχνευτικές διατάξεις (SPECT, PET) SPECT Τομογραφία μονοφωτονικής εκπομπής PET Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίου Συμπτωματική ανίχνευση φωτονίων εξαΰλωσης

Ανατομική- Λειτουργική απεικόνιση

Απεικόνιση παθήσεων Τα διαγνωστικά ραδιοφάρμακα παρέχουν λειτουργική απεικόνιση οργάνων ή ιστών, με αποτέλεσμα την εκτίμηση παθολογικών καταστάσεων

Θεραπευτικά Ραδιοφάρμακα Στόχος: η καταστροφή καρκινικών κυττάρων Χρήση (μη διεισδυτικής) σωματιδιακής ακτινοβολίας και ραδιονουκλιδίων που χαρακτηρίζονται από μεγάλη γραμμική μεταφορά ενέργειας

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΡΑΔΙΟΝΟΥΚΛΙΔΙΑ Σωματίδια α: Yψηλή LET (80keV/μm). Διεισδυτική ικανότητα 40-90 μ. Kαταστρέφουν μόνο τα κύτταρα στόχους. Μειονεκτήματα: Παρέχουν ασταθή θυγατρικά νουκλίδια. Απαιτείται κατά το δυνατόν εκλεκτική πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου Ιδιαίτερη προσοχή στην χρήση λόγω υψηλής ραδιορύπανσης. 212Bi : t1/2 1 h, α (7.8 ΜeV), εμβέλεια 70μm 211Αt: t1/2 7.2 h, α (6.8ΜeV), εμβέλεια 65μm 223Ra: t1/2 11.4 d, α (5.78 ΜeV), εμβέλεια <100μm + X Ζ Α N Α-4 Ζ-2 Y N-2 He 4 2 + Q

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΡΑΔΙΟΝΟΥΚΛΙΔΙΑ Σωματίδια β-: LET μεσαία 0.2 keV/μm Διεισδυτική ικανότητα ταξης mm εως cm. Αποτελεσματικά στην ακτινοβόληση μικρού και μεσαίου μεγέθους όγκων. Kαταστρέφουν και γειτονικά καρκινικά κύτταρα (φαινόμενο διασταυρούμενων πυρών). + X Ζ Α N Ζ+1 Y N-1 + Q β- + ν̃

Διεισδυτικότητα β ραδιονουκλιδίων Νουκλίδιο Χρόνος ημιζωής Ενέργεια β (MeV) Ενέργεια γ (MeV) εμβέλεια 177Lu 6.7 d 0.49 0.21 1.5 mm 67Cu 2.58 d 0.54 0.185 1.8 mm 105Rh 1.48 d 0.57 0.32 1.9 mm 131I 8.04 d 0.6 0.36 2 mm 153Sm 1.95 d 0.8 0.103 3 mm 186Re 3.7 d 1.08 0.131 5 mm 32P 14.3 d 1.71 - 8.7 mm 188Re 16.95 h 2.13 0.155 11 mm 90Y 2.67 d 2.28 12 mm

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΡΑΔΙΟΝΟΥΚΛΙΔΙΑ Ηλεκτρόνια Auger: LET 4-26 keV/μm Μικρή διεισδυτική ικανότητα 10 nm. Το ραδιοφάρμακο πρέπει να εισέρχεται στο εσωτερικό του κυττάρου. 125I : EC, t1/2 60 d, Auger, γ( 0,027ΜeV), εμβέλεια 10nm 67Ga: EC, t1/2 3.26 d, Auger, γ( 0,09ΜeV), εμβέλεια 10nm

Ιδιότητες Θεραπευτικών Ραδιονουκλιδίων Τα Θεραπευτικά ραδιονουκλίδια πρέπει να διασπώνται με κατάλληλη εκπομπή σωματιδιακής ακτινοβολίας α, β ή με Auger ηλεκτρόνια. Υψηλή LET ακτινοβολία είναι περισσότερο αποτελεσματική Διέλευση του σωματιδίου από το πυρήνα/ αύξηση ιονισμών στη περιοχή του DNA Παράλληλη εκπομπή ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας είναι επιθυμητή για δοσιμετρικούς υπολογισμούς Ο χρόνος ημιζωής των ραδιονουκλιδίων να είναι κατάλληλος για τη εκλεκτική συγκέντρωση και παραμονή του ισοτόπου στον ακτινοβολούμενο ιστό για περίοδο τέτοια που να αποδοθεί ελάχιστη κυτοτοξική δόση ακτινοβολίας (> 0.4 Gy/h). Περίπου 10 h θεωτείται κατάλληλο t1/2. Υψηλή ειδική ραδιενέργεια και παραγωγή του νουκλιδίου χωρίς φορέα (carrier free) Κόστος, διαθεσιμότητα Κατάλληλη μέθοδος σύζευξης με βιομόρια

Πυκνότητα διασπάσεων σωματιδιακής ακτινοβολίας στη περιοχή του DNA

Ραδιόλυση νερού με επίδραση ακτινοβολίας Το 80% των ιστών αποτελείται από νερό Οι ελεύθερες ρίζες που σχηματίζονται αντιδρούν με τα βιομόρια των κυττάρων Α Β

Επίδραση του οξυγόνου Η παρουσία του οξυγόνου ενισχύει περίπου τρεις φορές το ραδιοβιολογικό αποτέλεσμα

Μηχανισμοί εντόπισης θεραπευτικών ραδιοφαρμάκων Χορήγηση ραδιοφαρμάκου: από το στόμα, ενδοφλέβια, ενδοαρτηριακά, ενδοκυστικά, ενδοαρθρικά, ενδοκοιλοτικά, ενδοραχιαία Εντοπισμός στον εξωκυττάριο χώρο/ ενδοαρτηριακή ή ενδοκοιλοτική εφαρμογή Σύνδεση στην κυτταρική επιφάνεια Σύνδεση με στόχους στο εσωτερικό του κυττάρου

Νόμος ραδιενεργής διάσπασης -dN/dt =λN (1) O ρυθμός διάσπασης (= ο αριθμός των διασπάσεων στη μονάδα του χρόνου) ενός ραδιονουκλιδίου είναι ανάλογος του αριθμού των ραδιενεργών πυρήνων εκείνη τη χρονική στιγμή και εξαρτάται από τη σταθερά διάσπασης, λ. Η ολοκλήρωση της σχέσης (1) από μια χρονική στιγμή t=0, όπου Νο οι πυρήνες: Ν=Νοe-λt (2) Χρόνος υποδιπλασιασμού (χρόνος ημίσειας ζωής, χρόνος ημιζωής, Half-life, T1/2): ο χρόνος όπου έχουν διασπαστεί οι μισοί αρχ. Πυρήνες. Από τη σχέση (2), όπου t=T1/2, N=No/2: λ= ln2/Τ1/2 (χρόνος-1) (3) http://www.walter-fendt.de/ph14e/lawdecay.htm

Ραδιενέργεια (ενεργότητα-radioactivity) Ραδιενέργεια (Α): είναι ο ρυθμός διάσπασης ενός ραδιονουκλιδίου Α= -dN/dt =λΝ (1) Ισχύει και Α=Αοe-λt (2) Μονάδες: 1 Βq (Bequerel) = 1 διάσπαση/s (dps) 1 Ci (Curie) = 3.7 x 1010 διασπάσεις/s (dps) 1 mCi= 37 MBq

Ασκήσεις Στις 10πμ η ραδιενέργεια 99mTc (t1/2=6 h) είναι 150mCi (5.55GBq). Ποια η ενεργότητα του δείγματος στις 6πμ και ποια στις 3μμ Να υπολογιστεί ο χρόνος ημιζωής ραδιονουκλιδίου που σε 1 ημέρα έχει διασπαστεί κατά 93,75 %. Ο χρόνος ημιζωής του C-14 είναι 5570 χρόνια. Πόσα χρόνια θα περάσουν μέχρι να διασπαστεί το 90% της αρχικής ποσότητας του δείγματος;

ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΩΝ Καλή Πρακτική Παρασκευής Ραδιοφαρμακευτικών Προϊόντων (Good Radiopharmacy Practice): Καλή Πρακτική Παρασκευής Φαρμακευτικών Προϊόντων και Προστασία από την ακτινοβολία Α) Έτοιμα ραδιοσκευάσματα Β) Προσκευάσματα ραδιοφαρμάκων Γ) Ραδιοφάρμακα κυκλοτρονίου (PET)

ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΙΤ ΤΕΧΝΗΤΙΟΥ

Ραδιοφάρμακα κυκλοτρονίου

Φαρμακοτεχνικές μορφές ραδιοφαρμάκων Στερεά: Βελόνες ραδιενεργών μετάλλων υψηλής ραδιονουκλιδικής καθαρότητας για εμφύτευση (τοπική ακτινοβόληση), επιθέματα ραδιoνουκλιδίων με πλαστικό υλικό για εξωτερική ακτινοβόληση. 198Au, 192Ir, 60Co Αέρια ή διαλύματα αερίων (133Χe) Αεροσόλες (5-150 nm) Εναιωρήματα: μικροσυσσωματώματα (500nm-1μm), μεγαλοσυσσωματώματα (10-100μm), μικροσφαιρίδια (0,5-50 μm). Επισήμανση ερυθρών ή λευκών αιμοσφαιρίων Κάψουλες συνήθως ζελατίνης για χορήγηση στερεών ή ελαιωδών ραδιοφαρμάκων Κολλοειδή διαλύματα: έτοιμα κολλοειδή διαλύματα μεγέθους σωματιδίων 100nm-1μm Διαλύματα για χορήγηση per os ή παρεντερικά

Ραδιοφαρμακευτικά σκευάσματα στην Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία Sodium iodohippurate (123I) injection Sodium iodohippurate (131I) injection Sodium pertechnetate (99mTc) injection (fission) Sodium pertechnetate (99mTc) injection (non-fission) Sodium phospate (32P) injection Strontium (89Sr) chloride injection Technetium (99mTc) colloidal rhenium sulphide injection Technetium (99mTc) colloidal sulphur injection Technetium (99mTc) colloidal tin injection Technetium (99mTc) etifenin injection Technetium (99mTc) exametazime injection Technetium (99mTc) gluconate injection Technetium (99mTc) human albumin injection Technetium (99mTc) macrosalb injection Technetium (99mTc) medronate injection Technetium (99mTc) mertiatide injection Technetium (99mTc) microspheres injection Technetium (99mTc) pentetate injection Technetium (99mTc) sestamibi injection Technetium (99mTc) succimer injection Technetium (99mTc) tin pyrophospate injection Thallous (201Tl) chloride injection Water (15O) injection Xenon (133Xe) injection Ammonia (13N) injection Chromium (51Cr) edetate injection Cyanocobalamin (57Co) capsules Cyanocobalamin (58Co) capsules Fludeoxyglucose (18F) injection Flumazenil (N-(11C) methyl) injection Gallium (67Ga) citrate injection Human albumin injection, iodinated (125I) Indium (111In) pentetate injection Iobenguane (123I) injection Iobenguane (131I) injection for diagnostic use Iobenguane (131I) injection for therapeutic use Krypton (81Kr) inhalation gas L-Methionine (11C-methyl) injection Norcholesterol injection, iodinated (131I) Raclopride (11C-(methyl) injection Sodium acetate (1-11C) injection Sodium fluoride (18F) injection Sodium iodide (123I) injection Sodium iodide (131I) capsules for diagnosti use

Παρασκευή ραδιοφαρμάκων Η σύνδεση του ραδιονουκλιδίου με τη πρόδρομη ένωση του ραδιοφαρμάκου γίνεται στο τελευταίο στάδιο παρασκευής του και πρέπει να οδηγεί σε >95% καθαρότητα του τελικού πρόϊόντος Οι επισημασμένες ενώσεις περιέχουν πολλές φορές προσμίξεις που μειώνουν τη καθαρότητά τους. Αυτές οφείλονται: Στην αρχική καθαρότητα του δραστικού συστατικού Στη μέθοδο σύνθεσής τους Στην αστάθεια των ενώσεων λόγω επίδρασης της εκπεμπόμενης ακτινοβολίας Οι προσμίξεις μπορεί: α) να υπήρχαν στην μη επισημασμένη ένωση και μετά τη προσθήκη του ισοτόπου επισημάνθηκαν, β) να προέκυψαν ως παραπροϊόντα της επισήμανσης, γ) να προέρχονται από εισαγωγή του ραδιονουκλιδίου σε διαφορετικές θέσεις του μη επισημασμένου μορίου, δ) να προέκυψαν ως αποτέλεσμα της αστάθειας της ένωσης

Ποιοτικός Έλεγχος (Γενική μονογραφία “Ραδιοφαρμακευτικά Σκευάσματα» + ειδική μονογραφία κάθε ραδιοφαρμάκου) Χαρακτηριστικά (απουσία σωματιδιακής ύλης, μέγεθος σωματιδίων, ταυτοποίηση ραδιονουκλιδίου) Ραδιονουκλιδική καθαρότητα Ραδιοχημική καθαρότητα Χημική Καθαρότητα Καθαρότητα σε εναντιομερή Βιολογική κατανομή Στειρότητα Απουσία πυρετογόνων Απουσία τοξικότητας Ενεργός οξύτητα Ισοτονικότητα

Tαυτοποίηση ραδιονουκλιδίου Μέτρηση χρόνου υποδιπλασιασμού Κατασκευή καμπύλης ρυθμού κρούσεων (π.χ.cpm) ως προς το χρόνο Προσδιορισμός της φύσης και της ενέργειας ακτινοβολίας Για γ ή Χ ακτινοβολία, λήψη φάσματος γ ακτινοβολίας σε σπινθηριστή κρυστάλλου NaI(Tl) ή ημιαγωγικού ανιχνευτή γερμανίου Για α ή β ακτινοβολία λήψη φάσματος ακτινοβολίας σε υγρό σπινθηριστή

Φάσμα γ Ακτινοβολίας (Cs-137) Α , Ε: φωτόνια 32, 662 KeV F: ακτίνες-Χ μολυβδου B: περιοχή Compton D:Περιοχή οπισθοσκεδάσεως Compton C: Aιχμή Compton. Η καμπύλη 462 KeV Φωτοκορυφή διαφυγής :Δίδυμη γένεση Φωτοκορυφή συμπτώσεως: Ραδιονουκλίδια που εκπέμπουν πολλαπλή γ Κορυφή οφειλόμενη σε ακτινοβολία πεδήσεως Κορυφή σε ραδιονουκλίδια ενέργειας μικρότερης των 150-200 KeV

Φάσμα γ ακτινοβολίας 99mTc Α: φωτοκορυφή 99mTc στα 140 keV B: διαφυγή ακτίνας Χ ιωδίου(φωτοηλεκτρικό) (E-20keV) C: απορρόφηση ακτίνων Χ μολύβδου (~72keV)

Ραδιονουκλιδική καθαρότητα Ορισμός: Ο λόγος της ραδιενέργειας του εξεταζόμενου ραδιονουκλιδίου προς τη συνολική ραδιενέργεια του ραδιοφαρμακευτικού σκευάσματος, εκφρασμένος σε εκατοστιαίο ποσοστό. Υπολογίζεται ύστερα από λήψη του φάσματος ακτινοβολίας

Υπερτεχνητικό νάτριο (γεννήτριας 235U(n, f)99Mo): μολυβδαίνιο-99 0,1% ιώδιο-131 5x10-3% ρουθήνιο-103 5x10-3% στρόντιο-89 6x10-5% στρόντιο-90 6x10-6% προσμίξεις που εκπέμπουν σωματίδια α 1x10-7% άλλες προσμίξεις που εκπέμπουν ακτινοβολία γάμμα 0,01% Υπερτεχνητικό νάτριο (γεννήτριας 98Mo(n, γ)99Mo) Μολυβδαίνιο-99 0,1% Άλλες ραδιονουκλιδικές προσμίξεις 0,01%

Ραδιοχημική Καθαρότητα Ορισμός: ο λόγος της ραδιενέργειας του συγκεκριμένου ραδιονουκλιδίου που περιέχεται στο ραδιοφαρμακευτικό σκεύασμα με τη συγκεκριμένη χημική μορφή, προς το σύνολο της ραδιενέργειας του περιεχομένου στο ραδιοφαρμακευτικό σκεύασμα ραδιονουκλιδίου, εκφρασμένος σε εκατοστιαίο ποσοστό.

Χρωματογραφική ανάλυση Ταχεία χρωματογραφία λεπτής στιβάδας (Instant Thin Layer Chromatography, ITLC): ίνες υάλου προσροφημένες σε silica Χρωματογραφία χάρτου (κυτταρίνη) Χρωματογραφία λεπτή στιβάδας (silica) Χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC) ITLC Rf= cm κηλίδας/cm μετώπου του διαλύτη % ενεργότητα ΗPLC

Ηλεκτροφόρηση Κατά την διέλευση του ηλεκτρικού ρεύματος: Εναπόθεση δείγματος Κατά την διέλευση του ηλεκτρικού ρεύματος: τα ουδέτερα μόρια δεν μετακινούνται Τα κατιονικά οδεύουν στη κάθοδο Τα ανιονικά οδεύουν στην άνοδο

Ειδική ραδιενέργεια Εκφράζει τη ραδιενέργεια νουκλιδίου ανά μονάδα μάζας του νουκλιδίου ή ανά μονάδα μάζας της χημικής ένωσης του νουκλιδίου. (mCi/mg ή mCi/mmol) «Φορέας»(carrier) είναι το σταθερό ισότοπο του ραδιονουκλιδίου που μπορεί να ενυπάρχει στο ραδιενεργό σκεύασμα «Ελεύθερο φορέα» το νουκλίδιο δε περιέχει σταθερό ισότοπό του.