Kanceroģenēze Linda Brokāne, RSU onkoloģijas-ķīmijterapijas rezidente

Kanceroģenēze process, kura laikā normāla šūna transformējas malignā šūnā un atkārtoti dalās, radot audzēju. Ķīmiska viela, kas veicina šo procesu, tiek saukta par ķīmisku kancerogēnu. Dažas ķīmiskas vielas, kuras ir nekancerogēnas vai vāji kancerogēnas, var spēcīgi veicināt kancerogēnu ķīmisku vielu iedarbību. Šādus “palīgus” sauc par ko-kancerogēniem. Tie var uzlabot kancerogēno vielu metabolismu (veicināt to iekļūšanu normālā šūnā). Kanceroģenēze var norisināties 15-25 gadus cilvēka organismā; eksperimentos ar dzīvniekiem pierādīta kā divu stadiju process – iniciācija un promocija.

-Vispārīgi kancerogēni ir mutagēni, proti, tiem ir spēja iedarboties uz šūnu DNS. -Pacientiem ar DNS reparācijas defektiem (Xeroderma pigmentosum (defekts UV staru un aromātisko ķīmisko vielu bojājuma reparācijā)), ir paaugstināts vēža attīstības risks.

Atslēgas vārdi: Kanceroģenēze: audzēja patoģenēze. Kancerogēns – aģents, kas izraisa vēzi. Onkogēns – aģents, kas izraisa neoplāziju. Mutagēns – aģents, kas rada mutāciju. p-onc, v-onc – Proto/vīrusu - onkogēnu veidi.

Faktori, kas ietekmē kanceroģenēzi Šos faktorus var iedalīt 3 lielās grupās: Vides toksīni ķīmiski fizikāli (piem., radiācija) Uztura dabiskie produkti, kurus sastop garšvielās u.c. pārtikas piedevas (reti) Dzīvesveids hormonmediēts citi iemesli

Ķīmiskās vielas, kuras uzskata par karcinogēnām cilvēka organismam Industriāli izplatītas vielas: Benzidīns Urīnpūšļa Ca Vinilhlorīds Aknu Ca Darvas produkti Ādas Ca Azbestoze Peritoneja Tu (plaušu Ca, ja kombinācijā ar smēķēšanu) Benzols Limfoīdo audu Tu Citur izplatītas vielas: Dietilstilbestrols Vagināls Ca Arsēna komponenti Ādas Ca Cigarešu komponenti Plaušu vēzis, urīnpūšļa Ca Beteļ (arekas) rieksts Vaigu gļotādas Ca

Uzturam ir liela nozīme vēža attīstībā. Naturālie produkti, kas var saturēt karcinogēnus: Sēnes»»Hidrazīns Beteļrieksts»»Hidrokarbonāts Uztura kontamināti: Aflatoksīns B1»»Zemesrieksti Nitrosamīni»»Alus, vīns, marinēti dārzeņi Uztura pārstrādes procesā radušās vielas: Grillēta gaļa»»Policiklsikie hidrokarbonāti Ar proteīniem bagātu produktu karsēšana»»Heterocikliskas aromātiskās vielas Taukskābes: Piesātinātās taukskābes Polinepiesātinātās taukskābes: kukurūzas, safloras eļļa Naturālie produkti var saturēt arī antikancerogēnus»»Vitamīnus, antioksidantus

Kancerogēni Ķīmiskas vielas Vīrusi Starojums Pārmantoti iemesli – ģenētiski defekti. Kombinācija – bieži.

Kanceroģenēzes molekulārie pamati. Gēni kontrolē šūnu dalīšanos ar citokīnu palīdzību. Ir 4 galvenās šūnu dalīšanās cikla regulatoro gēnu klases: Promoteri – Proto-onkogēni Inhibitori – Audzēju supresorie gēni – p53 Gēni, kas regulē apoptozi. DNS reparējošie gēni.

Kanceroģenēze Ģenētiskas mutācijas ir biežs malignu šūnu rašanās iemesls. Divas galvenās šādu gēnu kategorijas ir onkogēni un audzēju supresorie gēni. Protoonkogēni ir normālu šūnu gēni, kuros radušās mutācijas. Šādi gēni var stimulēt tiešu un nepārtrauktu šūnu augšanu un dalīšanos. Piemērs: ras gēns kodē Ras proteīnu, kas regulē šūnu dalīšanos. Mutācijas var izsaukt neadekvātu Ras proteīna aktivāciju, kas izraisa nekontrolētu šūnu augšanu un dalīšanos.

Audzēju supresorie gēni, piemēram, p53, ir gēni, kas kontrolē šūnu dalīšanos un DNS reparāciju, un ir galvenie, kas ziņo par neadekvātiem augšanas signāliem šūnās. Ja šie gēni pārmantotu vai iegūtu mutāciju rezultātā kļūst defektīvi, citu gēnu mutācijas paliek nepamanītas, kas rezultējas neoplāzijās. Citi regulatorie proteīni novērš DNS replikāciju normālās šūnās, ja tā ir bojāta un paralēli aktivizē šūnu nāvi (apoptozi) šūnās ar izmainītu DNS. Ja apoptotiskie gēni tiek inaktivēti vai izmainīti, tas paver iespēju citām šūnām ar izmainītu DNS izdzīvot un dalīties.

p53 gēns p53 uztver DNS bojājumus, inducē šūnu cikla apturēšanu G1 fāzē un DNS reparāciju. Šūnas, kuru DNS reparācija nav iespējama, tiek pakļautas p53 gēna inducētai apoptozei. P53 is genoma sargs. Tā zudums rada bojāto DNS akumulāciju un sekojoši palielina audzēja attīstības risku. P53 gēna zudumu konstatē praktiski pie jebkura veida audzēja. Vairāk kā puse no cilvēka malignajām šūnām uzrāda p53 gēna zudumu.

Neletāli ģenētiski bojājumi ir kanceroģenēzes pamatā. Supresoru gēnu zudums/bojājums Promoteru gēnu duplikācija Apoptotisko gēnu zudums/bojājums DNS reparācijas gēnu zudums/bojājums.

Neoplāzijas molekulārie pamati: Proto-onkogēns Pārmantoti Starojums V-Onkogēni Citi Ķīmiski Onkogēns

Virālā onkoģenēze Vīrusi veicina cilvēka audzēju šūnu attīstību, integrējot vīrusu gēnu daļiņas saimniekorganisma DNS. Šos jaunos gēnus tālāk ekspresē saimniekšūnas. Tās var ietekmēt šūnu augšanu, dalīšanos vai traucēt normālo saimniekorganisma gēnu darbībai, proti, radot neadekvātu šūnu augšanas un dalīšanās regulāciju. Tostarp vīrusa infekcija var radīt imūnu disfunkciju, kas atvieglo audzēju proliferāciju. Vīrusu nukleīnskābju ievade  mutācija Onkogēnu alterācija, audzēja supresoru gēnu un DNS reparāciju regulējošo gēnu novājināta ietekme uz šūnu dalīšanos  kanceroģenēze. Cilvēka papillomas vīruss Cervikāla neoplāzija – kārpas, papilloma, dzemdes kakla Ca Epšteina- Bāra vīruss Bērkita limfoma, nazofaringeāla karcinoma. Hepatīta B & C vīrusi Hepatocellulāra karcinoma.

Starojuma radītā kanceroģenēze: Jonizējošais starojums  kanceroģenēze var rasties no jonizējošā starojuma ar divu dažādu mehānismu palīdzību: 1. Tiešs starojums – bojā DNS, dažreiz var rasties tiešas somatiskas mutācijas 2. Sekundārie efektori, piemēram, skābekļa brīvie radikāļi, kas veidojas starojuma izplatīšanās laikā. Skābekļa brīvie radikāļi var bojāt un iznīcināt šūnas, kā arī inducēt mutācijas. Rentgenstari – leikoze Radioizotopi – vairogdziedzera karcinoma Atomkatastrofa – ādas vēzis, leikoze

Kopsavilkums DNS bojājums – kontroles zudums pār šūnu dalīšanos. Starojums, ķīmiskas vielas un vīrusu infekcijas ir zināmi vēža ierosinātāji. Vēža attīstībā ir vairāki etapi, kuru laikā rodas secīgi atšķirīgi DNS bojājumi. Iniciācija, latentā stadija, promocija un maligna transformācija ir kanceroģenēzes etapi. Katram malignitātes veidam raksturīga sava, unikālā DNS alterācija.

Kanceroģenēze Iniciācija DNS bojājums (piemēram, no benzipirēna) Promocija Histoloģiskas izmaiņas – (piemēram, terpentīns – ko-karcinogēns) Maligna transformācija: Redzama audzēja augšana – tālāks DNS bojājums.

Iniciācija – mērķa šūnā notiek neatgriezeniska alterācija, parasti ģenētiska (genotoksicitāte)= mijiedarbība ar DNS Var ietvert arī konversiju (proto-onkogēns  onkogēns) Iniciācija: (1) būtiski, ka process ir neatgriezenisks (2) izraisa tikai kancerogēnas vielas (3) attīstās strauji pēc ekspozīcijas ar kancerogēnu (4) viena pati ir nepietiekama, lai veicinātu audzēja attīstību Atkārtotas ekspozīcijas ar iniciatoru var rezultēties audzēja attīstībā arī bez promotera klātbūtnes.

Promocija ir process, kura laikā iniciētos audos vai orgānos noris lokāla proliferācija; tam nepieciešama nepārtraukta stimulācija. Promotors: viela, kas nebojā DNS, bet veicina audzēja augšanu, inducējot genotoksisko kancerogēnu darbību, piemēram, ādas vēzi pelē var inducēt benzo [α ] pirēns (iniciators), kam pievienojas forbola esteris (promoters). Promocija (1) atgriezeniska (2) notiek tikai pēc ekspozīcijas ar iniciējošo aģentu (3) prasa vairākkārtīgu promotera iedarbību (4) pati par sevi nav kancerogēna

Etiology and Pathogenesis of Neoplasia Initiation and Promotion

Ķīmiskā kanceroģenēze Kopumā ķīmiskie kancerogēni paši par sevi ir elektrofīli vai arī to vielmaiņas produkti par tādiem kļūst (tiek aktivēti). Šie elektrofīli var iedarboties uz nukleofīlajiem centriem (galvenokārt N un O, reizēm S) šūnu makromolekulās (DNS, RNS un proteīnos).

Kancerogēnu klasifikācija Genotoksiski – Iedarbojas tieši uz DNS vai DNS ekspresiju translācijas laikā. • DNS replikācijas kļūdas. • Punkta mutācijas. • Hromosomu aberācijas. Epiģenētiski – neietekmē DNS. – Potencējošas vielas. – Piemēram: hormoni, imūnās funkcijas modulatori

Genotoksiski kancerogēni Ķīmiskas vielas, kuras spēj izraisīt audzēja veidošanos, tieši izmainot ģenētisko materiālu mērķa šūnās. 1- Tiešie kancerogēni (bez metaboliskas aktivācijas). – Alkilējoši aģenti. 2-Netieši kancerogēni (metabola aktivācija). – Policikliski aromātiski hidrokarbonāti. – Aromātiskie amīni. – Nitrozamīni. – Naturālas vielas. 3– Neorganiskie kancerogēni. 4- Ni, Cr, Cd, As.

Epiģenētiski kancerogēni Citotoksiski kancerogēni. – Nitrilotriacetāts, BHA, BHT. • Audzēja promotori. – DDT, Dioksīns • Hormoni. – Estradiols, dietilstilbestrols • Imūnsupresīvas vielas. – Ciklosporīns A • Daļiņas. – Azbests.

* augsts šķiedrvielu saturs Uzturs & uzturvielas, kas aizsargā no vēža: Augļi & dārzeņi * augsts šķiedrvielu saturs * antioksidanti, kuri samazina brīvo radikāļu un reaktīvo skābekļa subproduktu bojājumu uz DNS Piemēri: a- Tokoferols & β- karotēns (karotinoīds), vitamīns C: samazina audzēja incidenci. b- Tomāti: satur likopēnu, kas pasargā no prostatas vēža. c- Zaļā tēja: satur polifenolus, kas darbojas kā spēcīgi antioksidanti. d- Sarkanās vīnogas: satur resveratrolu, kas darbojas kā antioksidants. Ķiploks & sīpoli (alilsulfīds + dialilsulīds): Inhibē Cyt P450 (I fāze), kas pārvērš prekkancerogēnus kancerogēnos * Aktivē glutationa-s- transferāzes (GSTs), kas palīdz kancerogēniem saistīties ar šūnu GSH (II fāze)

piemēram: zivju eļļa Krustziežu dzimtas dārzeņi: * Piemēram: kāposti, brokuļi. Tie satur ditioltionus un izotiocianātus, kas aktivizē II fāzes enzīmes un tādējādi palīdz iznīcināt kancerogēnus. Omega 3 taukskābes: piemēram: zivju eļļa Uzlabo tauku metabolismu šūnā, tādējādi novēršot promoteru iedarbību. Sojas produkti: * Nelielā daudzumā satur estrogēnu izoflavonoīdus * Šie izoflavonoīdi konkurē ar estrogēniem par piesaisti pie perifēriem krūts receptoriem, bloķējot tos

Sarkanās vīnogas : Sarkanās vīnogas satur resveratrolu, savukārt turmeriks satur kurkumīnu. * audzēja šūnas izdala faktoru, kas veicina jaunu asinsvadu veidošanos, kas būs nepieciešami audzēja attīstībai (angioģenēze). Resveratrols un kurkumīns kavē šo augšanas faktoru izdalīšanos, tādējādi kavējot angioģenēzes procesu.

Kanceroģenēze Linda Brokāne, RSU onkoloģijas-ķīmijterapijas rezidente