NERVOSVALOVÉ OCHORENIA Peter Špalek Centrum pre neuromuskulárne ochorenia, Neurologická klinika SZU a UN, Bratislava - Ružinov

NERVOSVALOVÉ OCHORENIA postihujú periférne nervy (neuropatie, polyneuropatie) nervosvalové spojenie svaly (myopatie)

NERVOSVALOVÉ OCHORENIA PRIMÁRNE NSO - ide o priame ochorenia nervov, NS spojenia alebo svalov SEKUNDÁRNE NSO - ochorenia nervov, NS spojenia alebo svalov sú komplikáciou iného základného ochorenia (cukrovka, ochorenia ŠŽ, poruchy výživy, toxíny, atď)

PRIMÁRNE NERVOSVALOVÉ OCHORENIA Počet NSO > 800 „rare disorders“ „orphan disorders“ Základná klasifikácia - DEDIČNÉ NERVOSVALOVÉ OCHORENIA - ZÍSKANÉ NERVOSVALOVÉ OCHORENIA

DEDIČNÉ NSO hereditárne neuropatie, spinálne amyotrofie, DEGENERATÍVNE - progresívne NSO Príčina – porucha štruktúry hereditárne neuropatie, spinálne amyotrofie, progresívne svalové dystrofie mitochondriálne myopatie metabolické myopatie VRODENÉ KANALOPATIE - stacionárne NSO Príčina – porucha funkcie kongenitálne myasténie; myotónie a paramyotónie; periodické paralýzy; kongenitálne myopatie

ZÁKLADNÉ KLINICKÉ PRÍZNAKY NSO svalová slabosť - najčastejší príznak bolesti svalov (myalgie) zlá tolerancia fyzickej záťaže patologická svalová unaviteľnosť svalové kŕče svalová stuhlosť, poruchy dekontrakcie (relaxácie) svalové zášklby (fascikulácie) svalové atrofie svalové kontraktúry poruchy citlivosti (pri ochoreniach nervov)

DEDIČNÉ NSO - DIAGNOSTIKA Objektívne vyšetrenie - klinická a genetická anamnéza - neurologické, myologické vyšetrenie - špecifické klinické testy Elektrofyziologické vyšetrenia - EMG Laboratórna medicína - klinická biochémia - DNA diagnostika ! - svalová biopsia (histopatológia, imunohistochémia, elektrónmikroskopia)

KLASIFIKÁCIA SVALOVÝCH OCHORENÍ (MYOPATIÍ) DEDIČNÉ MYOPATIE Svalové dystrofie Membránové myopatie (kanalopatie) Metabolické myopatie Mitochondriálne myopatie Kongenitálne myopatie

KLASIFIKÁCIA SVALOVÝCH OCHORENÍ (MYOPATIÍ) ZÍSKANÉ MYOPATIE Zápalové myopatie Toxické myopatie Liekové myopatie Endokrinné myopatie Paraneoplatické myopatie Myopatie pri poruchách iónov

DEDIČNÉ NSO a KLINICKÁ BIOCHÉMIA CK - diagnostický a prognostický význam → primárne myogénne ochorenia Laktát kľudový a pozáťažový → metabolické a mitochondriálne myopatie Mineralogram → hypokaliemické myopatie; hyperexcitabilné syndrómy; periodické paralýzy Enzymologické vyšetrenie → metabolické myopatie - Pompeho choroba;

DEDIČNÉ NSO a DNA DIAGNOSTIKA Bratislava - CLG - Úsek molekulovej a biochemickej genetiky Ústav molekulárnej fyziológie a genetiky SAV Medgen s.r.o. Progresívne svalové dystrofie Myotonická dystrofia - MD1, MD2 Spinálne amyotrofie Bulbospinálna amyotrofia (Kennedyho choroba) Hereditárne neuropatie (+ Praha - Centrum lékařské genetiky Gennet)

DEDIČNÉ NSO a DNA DIAGNOSTIKA Brno - Centrum molekulární biologie a genové terapie Facio-skapulo-humerálna svalová dystrofia Kongenitálna paramyotónia Eulenburg Periodické paralýzy

NSO a SVALOVÁ BIOPSIA Hlavné indikácie - primárne myopatie 1. Dedičné myogénne ochorenia (dedičné myopatie) Mitochondriálne myopatie Progresívne svalové dystrofie Metabolické myopatie Kongenitálne myopatie 2. Autoimunitné myozitídy (zápalové myopatie) Polymyozitída Dermatomyozitída Myozitída s inkluzívnymi telieskami (IBM)

SVALOVÉ DYSTROFIE Príčina – génové defekty na rôznych chromozómoch, ktoré spôsobujú poruchy tvorby určitých bielkovín v rôznych častiach svalovej bunky – jadrá, plazma, kontraktibilný aparát, obaly svalových vlákien Známych 120 svalových dystrofií so známym génovým defektom a príslušnou poruchou tvorby určitej bielkoviny

DYSTROFINOPATIE Najväčšia skupina svalových dystrofií Príčina – rôzne typy mutácií génu pre syntézu dystrofínu Dôsledok – chýbanie alebo defektný dystrofín, ktorý je dôležitou súčasťou obalu svalového vlákna Duchennova svalová dystrofia – najčastejšie a najzávažnejšie svalové ochorenie detského veku Beckerova svalová dystrofia Ľahšie formy – prejavujú sa v dospelosti svalovými kŕčmi, svalovými bolesťami a zvýšenou CK v sére

SVALOVÉ DYSTROFIE V DOSPELOSTI Najčastejšie sa v dospelosti vyskytujú: Pletencové formy svalových dystrofií Facio-skapulo-humerálna svalová dystrofia Myotonická dystrofia

PROGRESÍVNE SVALOVÉ DYSTROFIE - LIEČBA Významné pokroky v objasňovaní genetiky a molekulárnych mechanizmov svalovej degenerácie Žiadne významnejšie klinické výsledky v liečbe - génová terapia - liečba kmeňovými bunkami - liečba „antisense oligonukleotidmi“ Kortikoidy – Duchennova svalová dystrofia Podporná starostlivosť – ortézy, ortopedické pomôcky Rehabilitácia, prevencia kontraktúr, dychové cvičenia Pneumologická starostlivosť – neinvazívna podpora dýchania Liečba komplikácií

SVALOVÉ DYSTROFIE A MYOKARD Pravidelné EKG a echokardiografické monitorovanie kardiálnych funkcií - Duchennova MD, - Beckerova MD, - Emery-Dreifussova MD, - myotonická dystrofia, - niektoré pletencové formy MD. Implantácia kardiostimulátora - myotonická dystrofia - muskulárna dystrofia Emery-Dreifuss

PODPORNÁ FARMAKOLOGICKÁ LIEČBA Koenzým Q 10 30 mg a 100 mg - primárny deficit koenzýmu Q10 - mitochondriálne myopatie - degeneratívne myopatie Vitamín C, riboflavín, karnitín, kreatín - snaha zvýšiť oxidatívnu kapacitu svalu Určitá diéta - poruchy ß-oxidácie MK - prísun strednoreťazcových triglyceridov a obmedzenie príjmu dlhoreťazcových - McArdleho myopatia - diéta bohatá na glycidy

POMPEHO CHOROBA (glykogenóza II) dedičné metabolické ochorenie s AR typom heredity deficit lyzozomálnej α-glukozidázy (kyslej maltázy) enzýmový deficit → ukladanie glykogénu v lyzozómoch svalových vlákien - spôsobuje myopatiu myopatia → progresívny charakter → nepriaznivá, často fatálna prognóza

POMPEHO CHOROBA - LIEČBA do konca 20. storočia ochorenie nebolo liečiteľné enzymatická substitučná terapia – rekombinantnou alfa glukozidázou → významný prelom v liečbe a prognóze čím skôr sa začne s ESL → tým väčšie klinické zlepšenie nutnosť vyhľadávať jedincov s Pompeho chorobou v SR → 5 pac. s adultnou formou P.ch. → 2 deti s infantilnou formou P.ch.

DEDIČNÉ NEUROPATIE najčastejšie dedične podmienené NSO klinicky a geneticky → značne rôznorodá skupina najčastejšia forma postihuje senzitívne a motorické nervy = M. Charcot-Marie-Tooth = hereditárna motorická a senzitívna neuropatia (HSMN) klasifikácia hereditárnych neuropatií je založená na molekulárne genetickom dôkaze kauzálnej mutácie je známych viac ako 40 génových mutácií

DEDIČNÉ NEUROPATIE A MYOPATIE Základné rozdiely v klinickom postihnutí DEDIČNÉ NEUROPATIE postihnuté sú distálne (akrálne) svaly prítomné sú poruchy citlivosti DEDIČNÉ MYOPATIE postihnuté sú pletencové, proximálne svaly, trupové svaly poruchy citlivosti nie sú prítomné

FAMILIÁRNA AMYLOIDNÁ NEUROPATIA dedičná polyneuropatia s AD typom dedičnosti vznik cca v 30 r. života atrofizácia svalstva, chudnutie, extrémna kachektizácia úmrtie do 10-15 rokov od prvých príznakov posledné roky pacienti - imobilní, variabilné komplikácie v posledných rokoch je ochorenie liečiteľné a prognóza pacientov sa významne zlepšila - transplantácia pečene - tafamidis

ZÁVER Problematikou „rare disorders“ and „orphan drugs“ (diagnostika a terapia) sa musia zaoberať špecializované akreditované centrá Centrá a registre „rare disorders“ kooperujú na európskej alebo celosvetovej úrovni V SR - myasténia gravis, Pompeho choroba, FAP, MMN - facio-skapulo-humerálna svalová dystrofia - myotonická dystrofia Hlavné benefity vyplývajúce z registrov - sprecíznenie a urýchlenie diagnostiky - zefektívňovanie liečby (↑ účinnosti; ↓ rizík) - významné zlepšenie prognózy aj takých dedičných NSO, ktoré mali donedávna fatálnu prognózu (FAP, Pompeho ch.)