ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ A

Η σημασία του Κεφαλαίου Νεοπλάσματα (Κακοήθη Νεοπλάσματα) ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η σημασία του Κεφαλαίου Νεοπλάσματα (Κακοήθη Νεοπλάσματα)

ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΣΤΟ ΓΕΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΣΤΟ ΓΕΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ Δεύτερη αιτία θανάτου μετά τα καρδιαγγειακά νοσήματα Σειρά εμφάνισης: Πνεύμονας Μαστό/Προστάτη - Παχύ Έντερο Το 1/3 του πληθυσμού στη διάρκεια του βίου θα εμφανίσει κακόηθες νεόπλασμα. 50% 65% των ασθενών ζει πέραν της 5ετίας

ΝΕΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΤΙΣ ΗΠΑ Εκατοστιαία κατανομή ανά θέση και φύλο

ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ Συνεχώς «ξεκλειδώνονται» τα μυστικά του Η προοπτική και ευχή είναι ότι σε μερικές δεκαετίες να αντιμετωπίζεται σαν χρόνιο νόσημα. Η αντιμετώπισή του απαιτεί ικανοποιητική γνώση, υπευθυνότητα και σοβαρότητα.

ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ

Ο κυτταρικός κύκλος είναι ο βασικός μηχανισμός με τον οποίο αναπαράγονται όλοι οι οργανισμοί Τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται για: 1. Την ανάπτυξη του οργανισμού 2. Την επούλωση τραυμάτων 3. Την αντικατάσταση γερασμένων κυττάρων (π. χ κύτταρα επιθηλίου εντέρου κ.λ.π.)

Ο πολλαπλασιασμός (διπλασιασμός) ακολουθεί διαδοχικά τέσσερις λειτουργίες: 1. κυτταρική αύξηση (αύξηση όγκου) 2. διπλασιασμό γενετικού υλικού 3. μοίρασμα του διπλασιασμένου γενετικού υλικού στα θυγατρικά κύτταρα. 4. μοίρασμα του κυτταρικού περιεχομένου στα θυγατρικά κύτταρα. Για τις διεργασίες αυτές το κύτταρο πρέπει να ακολουθήσει μια καθορισμένη σειρά καλά ρυθμιζόμενων σταδίων το σύνολο των οποίων καλείται κυτταρικός κύκλος (cell cycle, cell division cycle)

Μεσόφαση (G1, S, G2) Τα κύτταρα αυξάνονται και διπλασιάζουν το γενετικό τους υλικό Μίτωση: Διαχωρισμός του διπλασιασμένου γενετικού υλικού στα δύο θυγατρικά κύτταρα.

ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ ΕΥΚΑΡΥΩΤΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ

ΚΙΝΑΣΕΣ DNA (ΔΟΜΗ ΣΗΜΑΤΙΣΜΟΣ) ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ DNA (ΔΟΜΗ ΣΗΜΑΤΙΣΜΟΣ) ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ

ΚΙΝΑΣΕΣ Ένζυμα(φωσφοτρανσφεράσες)που καταλύουν τη μεταφορά φωσφορικών ριζών από φωσφορικά μόρια (ΑΤΡ) σε μια άλλη πρωτεΐνη στόχο. Η προσθήκη ή αφαίρεση ΡΟ3 ρίζας φωσφορυλίωση τροποποιεί (επάγει ή αναστέλλει) την πρωτεϊνική λειτουργία Είναι παρούσες σε όλο το κυτταρικό κύκλο και μετέχουν στο μεταβολισμό, μετάδοση σήματος,ρύθμιση πρωτεϊνών, κυτταρικές μεταφορές και εκκρίσεις. Αποτελούν την πλειονότητα όλων των κινασών.

ΚΙΝΑΣΕΣ Δράση σε φωσφορικά υποστρώματα

ΚΙΝΑΣΕΣ Συμμετοχή στη κυτταρική λειτουργία

Είναι παρούσες σε όλο το κυτταρικό κύκλο. ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ ΣΤΗΡΙΖΕΤΑΙ ΣΤΗ ΚΥΚΛΙΚΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΚΙΝΑΣΩΝ Κινάση Πρωτεΐνη / ένζυμο που καταλύει τη μεταφορά ενός P από το ΑΤP σε μια άλλη πρωτεΐνη στόχο. Είναι παρούσες σε όλο το κυτταρικό κύκλο. Κυκλίνες είναι πρωτεΐνες που ενεργοποιούν τις Κινάσες με περιοδική εμφάνιση στη διάρκεια του κύκλου cyclin dependent kinases (CDKs) Στις κακοήθεις μεταλλάξεις CDKs οδηγούν σε άκρατο πολλαπλασιασμό (λεμφώματα, CA Μαστού, παγκρέατος, πνεύμονος). 16

ΣΗΜΕΙΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ Οι cyclin dependent kinases (CDKs) παρακολουθούν όλη τη διαδικασία του κυτταρικού κύκλου, την οποία ελέγχουν βήμα προς βήμα και διακρίνονται σε: cyclin partners που αποτελούν θετικούς ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου cyclin dependent kinases inhibitors (CKIs) που αποτελούν αρνητικούς ρυθμιστές δρουν στη G1 – S, πριν το σχηματισμό του DNA. Μετάλλαξη γονιδίων των σημείων ελέγχου (Checkpoints) , που κυρίως έχουν ρόλο πριν το σχηματισμό του DNA για διόρθωση γενετικών ανωμαλιών, οδηγεί στο καρκίνο.

Το σύστημα ελέγχου του κυτταρικού κύκλου στηρίζεται στην περιοδική (κυκλική) ενεργοποίηση πρωτεϊνικών κινασών Είναι ευνοϊκό το περιβάλλον ; Σωστή αντιγραφή DNA ? Είναι τα χρωματοσώματα στη θέση τους ; Φωσφορυλίωση-αποφωσφορυλίωση Είναι ευνοϊκό το περιβάλλον ;

Μιτογόνα: Αυξητικοί παράγοντες, ορμόνες Αντι – Μιτογόνα Σήματα

DNA Βάσεις DNA Γουανίνη Κυτοσίνη Αδενίνη Θυμινη

DNA

Αναγνωρίζεται το αρχικό γονίδιο στο DNA (promotor) από το RNA και αρχίζει η μεταγραφή, έως το τέλος του γονιδίου(-ων) όπου σταματά η μεταγραφή DNA Massanger RNA RNA Πολυμεράση

Transfer RNA Ριβόσωμα Κίνηση m-RNA Σχηματισμός Πρωτεϊνης Codon λήξης

Αμινοξύ Μικρή ΥΜΔ Ριβόσωμα Masanger RNA Transfer RNA Μεγάλη Υπομονάδα (ΥΜΔ) Πολύπεπτιδική άλυσος Αμινοξύ α

ΚΑΝΟΝΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΚΑΝΟΝΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ

ΚΑΝΟΝΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ ΚΑΝΟΝΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Διατήρηση χαρακτηριστικών Αυστηρή Τοπογραφία Διατήρηση λειτουργιών Ρυθμός πολλαπλασιασμού

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Ο πολλαπλασιασμός και ωρίμανση των κυττάρων είναι φυσιολογικές διαδικασίες και βρίσκονται κάτω από αυστηρή επιτήρηση και έλεγχο των γονιδίων Η διαταραχή του ελέγχου και ρύθμισης των διαδικασιών αυτών μπορεί να προκαλέσει αδυναμία ελέγχου της ανάπτυξης, διαφοροποίησης και του αυτοπεριορισμού των κυττάρων στο χώρο.

ΕΙΔΗ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Τα κύτταρα του οργανισμού διακρίνονται σε γεννητικά κύτταρα (γονάδες) και σωματικά κύτταρα. Τα σωματικά κύτταρα ταξινομούνται σε επιθηλιακά κύτταρα, κύτταρα του συνδετικού ιστού, μυϊκά κύτταρα και κύτταρα του νευρικού ιστού. Τα επιθηλιακά κύτταρα προέρχονται από το εμβρυϊκό εξώδερμα και ενδόδερμα για να σχηματίσουν το δέρμα, την επένδυση των χώρων του σώματος, και διάφορους αδένες. Του συνδετικού και μυΙκού ιστού προέρχονται από το μεσόδερμα, νευρικά από το εξώδερμα.

ΕΙΔΗ ΚΥΤΤΑΡΩΝ - ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ Η ροπή των κυττάρων προς πολλαπλασιασμό σε φυσιολογικό, ώριμο ιστό, γίνεται υπό επιτήρηση, π.χ. επιδιόρθωση τραύματος. Η ικανότητα των κυττάρων να διαιρούνται τα διακρίνει σε: ασταθή κύτταρα (π.χ. δέρμα, ΓΕΣ, οστά) που διαιρούνται συνεχώς σταθερά κύτταρα (π.χ. ήπαρ, νεφροί) μόνιμα κύτταρα (π.χ. καρδιακός μυς, νευρώνες) που κανονικά δεν διαιρούνται μετά την ωρίμανσή τους. Οι περισσότεροι όγκοι ωστόσο συναντώνται σε ιστούς που αποτελούνται από ασταθή κύτταρα.

ΒΑΣΙΚΕΣ ΟΡΙΣΜΟΙ

Ορισμοί 'Ογκος, είναι κάθε μάζα ή διόγκωση. Υπερπλασία και υπερτροφία είναι υπερβολικές απαντήσεις σε ερέθισμα ανάπτυξης, που επιφέρει αύξηση του όγκου του ιστού. Νεοπλασία σημαίνει «νέα ανάπτυξη», ανεξάρτητα από τους φυσιολογικούς μηχανισμούς ελέγχου. Καλοήθεια μη κακόηθες νεόπλασμα δεν διηθεί δεν μεθίσταται. Κακοήθεια το νεόπλασμα με τάση να διασπείρεται (διηθεί μεθίσταται), και προκαλεί το θάνατο του οργανισμού.

Ορισμοί Καρκίνος είναι ένα συνώνυμο για την κακοήθη νεοπλασία. Διήθηση αναφέρεται στην επέκταση των νεοπλασματικών κυττάρων στον περιβάλλοντα ιστό πέρα από τα όρια του ιστού. Μετάσταση αναφέρεται στην μεταφύτευση των κυττάρων σε μια νέα θέση.

Ορισμοί Η υπερπλασία και η υπερτροφία είναι απαντήσεις των ιστών Σε μυνήματα πολλαπλασιασμού όπως: α) λειτουργική (σκελετικός μυς αυξημένο έργο). β) ορμονική (τα οιστρογόνα - ενδομήτρίο) γ) φλεγμονώδη διέγερση (διόγκωση λεμφαδένων) δ) χρόνιο ερεθισμό (σημεία τριβής)

Διαφορές Υπερπλασία και Υπερτροφία Αυξανόμενος ρυθμός πολλαπλασιασμού οδηγεί στην υπερπλασία. Αύξηση του μεγέθους των κυττάρων οδηγεί στην υπερτροφία. Συχνά συνυπάρχουν.

Μορφές Υπερπλασίας και Υπερτροφίας Υπάρχει η φυσιολογική υπερτροφία (αύξηση μεγέθους μήτρας κατά την εγκυμοσύνη, αύξηση μεγέθους των σκελετικών μυών σε εκγύμναση). Πόρρος Μαστού φυσιολογικό υπερπλασία

Μορφές Υπερπλασίας και Υπερτροφίας Καρδιακός Μύς φυσιολογικό υπερπλασία

Μορφές Υπερπλασίας και Υπερτροφίας Παθολογική υπερτροφία Είναι η αύξηση μεγέθους που προκαλείται από παθολογικά αιτία, π.χ. Σε άνδρες αύξηση μεγέθους λοβίων μαστών λόγω αδενώματος της υπόφυσης που παράγει προλακτίνη Αύξηση του μεγέθους του θυρεοειδούς, από υπερέκκριση TSH, Αύξηση μεγέθους του καρδιακού μυός, από αυξημένη περιφερική αντίσταση [υπέρταση])

Υπερπλασία - Υπερτροφία και Ατροφία Τα υπερπλαστικά και υπερτροφικά κύτταρα και ιστοί, αν δεν έχουν υποστεί μόνιμες δομικές αλλαγές επανέρχονται μετά την απομάκρυνση του ερεθίσματος. Αυξανόμενος ρυθμός πολλαπλασιασμού οδηγεί στην υπερπλασία. Αύξηση του μεγέθους των κυττάρων οδηγεί στην υπερτροφία. Συχνά συνυπάρχουν. Ενώ η υπερπλασία δεν είναι απαραίτητα επιβλαβής, μπορεί να είναι μια προκαρκινική διαδικασία.

Ατροφία Τα κύτταρα, ιστοί και όργανα μπορεί να υποστούν μείωση στο μέγεθος τους, ατροφία. Μπορεί να είναι φυσιολογική (μειωμένη ορμονική Διέγερση,μειωμένο έργο μυϊκών κυττάρων), ή παθολογική (πίεση από αυξανόμενη μάζα). Η ατροφία δεν είναι προκαρκινική.

Μεταπλασία Μεταπλασία είναι η αντικατάσταση ενός τύπου ιστού από άλλον ενός τύπου ιστού από άλλον (κυλινδρικό σε πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο). Μπορεί να είναι φυσιολογική ή παθολογική εξεργασία. Το παθολογικό μεταπλαστικό επιθήλιο έχει αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη νεοπλασίας

.Δυσπλαστικό αδενωματώδες επιθήλιο.

ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΣΤΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ – ΒΑΣΙΚΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ

Λειτουργικές Πρωτεϊνες Γονίδιο (DNA) Σχηματισμός (RNA) Σχηματισμός Πρωτεϊνών Λειτουργικές Πρωτεϊνες Κατασκευή Κυττάρών ΚΥΤΤΑΡΟ

Αποκατάσταση και Ανακατασκευή (μετά τραυματισμό. ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΩΡΙΜΑΝΣΗ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ Ανάπτυξη Ωρίμανση Πολλαπλασιασμός των κυττάρων είναι φυσιολογικές διαδικασίες Εμβρυογένεση Ανάπτυξη Αποκατάσταση και Ανακατασκευή (μετά τραυματισμό.

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

Πως μεταπίπτει το φυσιολογικό κύτταρο σε νεοπλασματικό ή πως δημιουργείται και πως γεννιέται το νεοπλασματικό κύτταρο ;

Φυσικός χαρακτήρας του DNA To DNA υφίσταται εξωτερικές επιδράσεις (βιολογικές, φυσικές, χημικές) που μπορεί να του επιφέρουν μεταβολές. Προστατεύεται από Θέση (πυρήνας, κέντρο κυττάρου) Επίβλεψη γονιδιακή (λειτουργίας, δομής)

Τι σημαινει ο όρος αστάθεια του DNA ; ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΒΑΣΕΩΝ ΑΠΟΧΩΡΙΣΜΟΣ ΑΛΥΣΩΝ ΑΝΟΙΓΜΑ ΑΛΥΣΟΥ ΕΚΘΕΣΗ ΒΑΣΕΩΝ ααααααααααααααααααααααααα

ΑΛΛΟ ΓΟΝΙΔΙΟ = ΑΛΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ -D-P-G-P-D*-P-D- C A G C -D-P-G-P-G-P-D- C A A C ΑΛΛΟ ΓΟΝΙΔΙΟ = ΑΛΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

ΑΛΛΟ ΓΟΝΙΔΙΟ = ΑΛΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΛΛΗ ΠΡΩΤΕΪΝΗ = ΑΛΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ ΑΛΛΟ ΓΟΝΙΔΙΟ = ΑΛΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΛΛΗ ΠΡΩΤΕΪΝΗ = ΑΛΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΛΛΟΣ ΝΕΟΣ ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ = ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ

Μεταφορά Βλάβης Bλάβη Μεταγραφή στο mRNA

ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ Στα κακοήθη νεοπλασματικά κύτταρα παρατηρούνται επίκτητες χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Η απλούστερη αλλαγή είναι η απλή προσθήκη ή έλλειψη ενός ολόκληρου χρωμοσώματος, οι μετατοπίσεις (ανταλλαγή υλικού μεταξύ δύο ή περισσότερων χρωμοσωμάτων), οι ελλείψεις (απώλεια του DNA), και οι αναστροφές (αναδιάταξεις)

ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ Τα σύμβολα “p” και “q” αντιπροσωπεύουν τους βραχείς και μακρούς χρωμοσωμικούς βραχίονες, αντίστοιχα. Οι ελλείψεις συμβολίζονται με τη συντομογραφία “del,” οι μετατοπίσεις με “t,” με τα εμπλεκόμενα χρωμοσώματα να αναφέρονται πρώτα και τα σημεία θραύσης μετά.

Τελομερίδιο Περιοχή p Κεντρομερίδιο Περιοχή q Τελομερίδιο ΑΠΛΗ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΗ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ Εξάλειψη Διπλασιασμός Αντιστροφή Τελομερίδιο Περιοχή p Κεντρομερίδιο Εισαγωγή - Παρεμβολή Περιοχή q Τελομερίδιο Δια-μετάθεση

Δια-μετάθεση - Translocation Εξάλειψη - Deletion Αντιστροφή - Inversion

ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ

ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Η μεταβολή (Γονιδιακή ) στο DNA (Μετάλλαξη) επιφέρει διαταραχή της ακολουθίας των βάσεων του με συνέπεια διαταραχή ρύθμισης των φυσιολογικών του διαδικασιών. Χαρακτηριστικά προκαλεί ως επί το πλείστον αυξημένο πολλαπλασιασμό και αδυναμία επιτήρησης και ελέγχου

Λειτουργικές Πρωτεϊνες TO ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ Γονίδιο (DNA) ΒΛΑΒΗ ΜΕΤΑΒΟΛΗ Σχηματισμός (RNA) Σχηματισμός Πρωτεϊνών Λειτουργικές Πρωτεϊνες Κατασκευή Κυττάρών ΚΥΤΤΑΡΟ TO ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ

ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ ΟΙ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ: Ρυθμός πολλαπλασιασμού (αύξηση), Διατήρηση χαρακτηριστικών (διαφοροποίησης) Τοπογραφία (μετακίνηση κυττάρων στο χώρο) Διατήρηση λειτουργιών (κατάργηση, ανάδειξη)

ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ ή ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ; Οι νεοπλασίες αποτελούν ομάδα νόσων που χαρακτηρίζονται από: μη φυσιολογική κυτταρική ανάπτυξη μη φυσιολογική ωρίμανση πολλαπλασιασμό (αυξημένος) επιπλέον από την ικανότητα των κυττάρων να μετακινούνται σε άλλους ιστούς και όργανα (διήθηση, μετάσταση).

ή ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ ΚΛΙΝΙΚΗ EIKONA ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ ΚΛΙΝΙΚΗ EIKONA ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ - ΕΡΕΥΝΑ

ΑΠΟΠΤΩΣΗ (Κυτταρικός Θάνατος) ΑΠΟΠΤΩΣΗ (Κυτταρικός Θάνατος) G0 ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ (ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ) ΝΕΟ – ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ (Τροφοδοσία, προσαγωγή – απαγωγή ουσιών)

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Φυσικοί Παράγοντες Χημικοι Παράγοντες Βιολογικοί Παράγοντες

ΦΥΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Ιονίζουσα Ακτινοβολία Παρατηρήσεις έγιναν σε επιζώντες από Aτομική βόμβα, Aκτινοθεραπεία νόσου Hodgkin Παιδιών με λήψη ακτινοβολίας κατά την ενδομήτρια ζωή Ιδιοπαθή πολυερυθραιμία (φωσφόρο 32) Ακτινοθεραπεία μη κακοήθων καταστάσεων.

ΣΗΜΕΙΟ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣΒΛΑΒΗΣ ΤΟΥ DNA ΔΕΣΜΗ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ ΙΟΝΙΣΜΟΣ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΣΗΜΕΙΟ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣΒΛΑΒΗΣ ΤΟΥ DNA ΣΗΜΕΙΟ ΒΛΑΒΗΣ ΤΟΥ DNA

ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΑΣΚΗΣΗ

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Βιολογικοί Παράγοντες ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Βιολογικοί Παράγοντες ΛΟΙΜΩΔΗΣ ΠΑΡΑΓΩΝ ΚΑΚΟΗΘΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑ Schistosoma Haematobium Καρκίνωμα Ουροδόχου κύστεως Ιός Λευχαιμίας Τ-λεμφοκυττάρων ρετροιός ΗΤLV-I Λευχαιμία / Λέμφωμα Ιός HTLV/E HIV III Λέμφωμα Burkitt (Αφρική) Ιός Epstein Barr Λέμφωμα Burkitt (Αφρική) Καρκίνος Ρινοφάρυγγα (Κίνα) Ιός Θηλωμάτων (τύπου 16) Καρκίνος Τραχήλου Μήτρας Ιός Ηπατίτιδος Β Ηπατοκυτταρικό Καρκίνωμα

Μερικά προ-νεοπλασματικά σύνδρομα Μερικά προ-νεοπλασματικά σύνδρομα. AE = Αυτοσωματική επικρατούσα, ΑΥ = Αυτοσωματική υπολειπόμενη, ΧΥ = Χ-σύνδετη υπολειπόμενη Κληρονομικά Μεταβίβαση Κλινικά γνωρίσματα νεοπλάσματα Νευρινωμάτωση ΑΕ Πολλαπλά νευρινώματα˙ καφεοειδείς (café au lait) κηλίδες˙ σε μερικές περιπτώσεις ανάπτυξη νευρινοσαρκωμάτων, γλοιωμάτων, ακουστικού νευρινώματος, λευχαιμιών. Μελαγχρωματική ΑΥ Καρκίνοι του δέρματος˙ ελλιπής αποκατάσταση του DNA Ξηροδερμία που έχει υποστεί βλάβες από υπεριώδη ακτινοβολία Σύνδρομο ΑΕ Κληρονομικά μελανώματα αναπτυσσόμετα από τους δυσπλαστικών σπίλους Σπίλων Συνδρομο Bloom˙ ΑΥ Οξεία λευχαιμία˙άλλες κακοήθεις νεοπλασίες˙ συνδέεται αναιμία Fanconi με χρωματοσωματική αστάθεια Χ-φυλοσύνδετο ΧΥ Ανοσοβλαστικό σάρκωμα˙ λέμφωμα απο κύτταρα Β˙ λεμφοϋπερπλαστικό συνδέεται με παθολογική αυτοάνοση αντίδραση στο ιό Σύνδρομο των Epstein-Barr

ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ - ΓΟΝΙΔΙΑ

ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Οι κυτταρικοί πληθυσμοί οι οποίοι ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Οι κυτταρικοί πληθυσμοί οι οποίοι φυσιολογικά έχουν υψηλό ρυθμό πολλαπλασιασμού οπως αιμοποιητικό, επιθηλιακά κύτταρα, μεσεγχυματικά στα Παιδιά, είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στις γενετικές μεταβολές που προκαλούνται κατά την κυτταρική διαίρεση.

ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Οι περισσότερες γενετικές μεταβολές στις ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Οι περισσότερες γενετικές μεταβολές στις νεοπλασίες, μπορεί να προκληθούν από: Ποικιλία καρκινογόνων παραγόντων Μερικές χωρίς κάποιο αίτιο αλλά από αυτόματη βλάβη του DNA Αδυναμία των φυσιολογικών μηχανισμών αποκατάστασής της βλάβης του DNA

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Οι γενετικές μεταβολές και n διαδικασία που οδnγεί στnν κακοήθη εξαλλαγή του κυττάρου, παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστα. Έχουν αναγνωρισθεί πολλοί παράγοντες τnς καρκινογένεσnς φυσικοί και βιολογικοί. Ωστόσο σήμερα n γνώση παρέχει τn δυνατότητα κατανόησης του τρόπου με τον οποίο οι παράγοντες αυτοί αλληλεπιδρούν με ενδογενή στοιχεία του κυττάρου και οδηγούν στnν κακοήθη εξαλλαγή.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Ο μηχανισμός της καρκινογένεσης έχει σαν βάση του τις μεταβολές του DNA. Η εμφάνιση καρκίνου είναι το αποτέλεσμα περισσοτέρων από μία μεταλλάξεων που συμβαίνουν στο φυσιολογικό DNA. Μερικές γονιδιακές μεταλλάξεις μπορεί να κληρονομηθούν στους απογόνους, και αυτό εξηγεί τη μεγάλη συχνότητα του καρκίνου σε μερικές οικογένειες.

ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ ΚΑΙ ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ ΚΑΙ ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ

πρωτο-ογκογονίδια ή επικρατούντα ογκογονίδια ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ πρωτο-ογκογονίδια ή επικρατούντα ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά. Τα πρωτο-ογκογονίδια είναι φυσιολογικά γονίδια που έχουν ενεργό ρόλο στην κυτταρική ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό, και χωρίς μεταβολή της δομής του, μεταγράφεται (μεταβιβάζεται). Κωδικοποιούν πρωτεΐνες ρύθμισης της κυτταρικής ανάπτυξης και διαφοροποίησης με συμμετοχή στο Κυτταρικό πολλαπλασιασμός Κυτταρική διαίρεση Κυτταρική ανάπτυξη Διαφοροποίηση

πρωτο-ογκογονίδια ή επικρατούντα ογκογονίδια Τα πρωτο-ογκογονίδιο είναι υπόστρωμα στο οποίο μπορούν να δράσουν πολλά καρκινογόνα. Η επίδραση μπορεί να το μετατρέψει σε ογκογονίδιο, με μεταβολή χρωμοσωμική και λειτουργική. Οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούν τη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και διαφοροποίησης, αλλά και σε άλλες λειτουργίες όπως η αναστολή της απόπτωσης και η είσοδος στη φάση S του κυτταρικού κύκλου

ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λειτουργικές Μεταβολές – Πρωτεϊνες Ογκογονιδίων Οι πρωτεϊνες που κωδικοποιούνται από τα ογκογονίδια στη νεοπλασία εμφανίζονται στη νεοπλασία με: δομική αλλαγή ή παραγωγή σε υπερβολικές ποσότητες Ταξινομούνται σε: Επιφανειακές πρωτείνες της κυτταρικής μεμβράνης Κυτταροπλασματικές πρωτείνες που συμμετέχουν στη μεταβίβαση σήματος Πυρηνικές πρωτείνες που δεσμεύουν το DNA και ρυθμίζουν την έκφραση ειδικών γονιδίων.

ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λειτουργικές Μεταβολές – Πρωτεϊνες Ογκογονιδίων Οι επιφανειακές ή μεμβρανικές πρωτεϊνες μετά από μετάλλαξη, παρουσιάζουν υπερέκφραση ή ενεργοποίηση, με αποτέλεσμα αυξημένη δραστηριότητά (μεταβίβαση σήματος). Οι κυτταροπλασματικές πρωτεϊνες (μεταβίβαση σήματος) είναι Ικανές με ειδικές στερεοτυπικές μεταλλάξεις, να παραμένουν, συνεχώς, σε ενεργή κατάσταση μεταβίβασης σήματος (π.χ. πρωτο-ογκογονίδια ras, κωδικοποιούν πρωτεϊνες G, για διαφοροποίηση, είσοδο στη φάση S του κύκλου, και αναστολή της απόπτωσης) Οι πυρηνικές πρωτεϊνες έχουν σχέση με την: ανάπτυξη, διαφοροποίηση, πολλαπλασιασμό (είσοδο στη φάση S του κυτταρικού κύκλου). αναστολή του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου.

ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λειτουργικές Μεταβολές - Ογκογονίδια. Στα φυσιολογικά κύτταρα τα πρωτο-ογκογονιδία παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, συμμετέχοντας σε ένα πολύπλοκο μηχανισμό μεταφοράς σημάτων. Τα σήματα για πολλαπλασιασμό του κυττάρου από τα πρωτο-ογκογονιδία μεταβιβάζονται μέσω υποδοχέων από την κυτταροπλασματική μεμβράνη του «κυττάρου στόχου» προς τον πυρήνα. Μετά από μετάλλαξη, οι μεμβρανικές ή/και οι κυτταροπλασματικές πρωτείνες είναι δυνατόν να εμφανίσουν υπερεκφραση ή την ενεργοποίησή με αποτέλεσμα αυξημένη δραστηριότητα (μεταβίβαση σήματος).

ογκογονίδια Η ενεργοποίησή (μετατροπή σε ογκογονίδια) επιφέρει νέα ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και διαφοροποίησης και οδηγεί συχνά σε απορρύθμιση της κυτταρικής λειτουργίας με συνέπεια την εμφάνιση κακοήθους φαινότυπου Παραδείγματα πρωτοογκογονιδίων RAS, WNT, MYC, ERK και TRK. Πλέον γνωστά το MYC (λέμφωμα Burkitt, ξεκινά με μια χρωμοσωμική μετατόπιση) Bcr-Abl (βρίσκεται στο χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας, με μια χρωμοσωμική μετατόπιση, ΧΜΛ)

Αντιπροσωπευτικά Ογκογονίδια EGF= επιδερμικός αυξητικός παράγοντας CSF = παράγοντας διέγερσης αποικιών GTP = τριφωσφορική γουανοσίνη ΧΜΛ = χρόνια μυελογενής λευχαιμία Ογκογονίδια Φυσιολογική λειτουργία Όργανα και τύπος όγκου HER2/neu Υποδοχέας της κυτταρικής μεμβράνης Μαστός, στόμαχος, ωοθήκες PRAD1 Κυκλίνη Μαστός, οισοφάγος, αδένωμα παραθυρεοειδούς ras Πρωτεϊνη G Πνεύμονας, παχύ έντερο, πάγκρεας myc Μεταγραφικός παράγοντας Πολλά όργανα και τύποι όγκων

Πρωτεϊνες πρωτο-ογκογονιδίων EGF= επιδερμικός αυξητικός παράγοντας˙ CSF = παράγοντας διέγερσης αποικιών˙ GTP = τριφωσφορική γουανοσίνη˙ ΧΜΛ = χρόνια μυελογενής λευχαιμία Κύριες ιδιότητες Παραδείγματα Πρωτεϊνική κινάση ειδική για την τυροσίνη Πρωτεϊνική φωσφορυλίωση με ειδικότητα για την τυροσίνη. Οι περισσότερες κινάσες βρίσκονται στην επιφάνεια του κυττάρου και μερικές από αυτές λειτουργούν ως υποδοχείς c-erbB (υποδοχέας EGF˙ ερυθρολευχαιμία) c-fms (υποδοχέας CSF-1˙ σάρκωμα) c-abl (ΧΜΛ) Πρωτεινική κινάση ειδική για τη σερίνη-θρεονίνη Πρωτεινική φωσφορυλίωση με ειδικότητα για τη σερίνη ή τη θρεονίνη. Οι πρωτεΪνες είναι ομόλογες με την κινάση της τυροσίνης και βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα c-src (σάρκωμα) c-mos (σάρκωμα) c-raf

Πρωτεϊνες πρωτο-ογκογονιδίων EGF= επιδερμικός αυξητικός παράγοντας˙ CSF = παράγοντας διέγερσης αποικιών˙ GTP = τριφωσφορική γουανοσίνη˙ ΧΜΛ = χρόνια μυελογενής λευχαιμία Κύριες ιδιότητες Παραδείγματα Υποδοχέας για τη θυρεοειδική ορμόνη Ομόλογος με τους υποδοχείς των στεροειδών c-erbA Πρωτεϊνες δεσμεύουσες τη GTP Συνδέουν νουκλεοτίδια της γουανίνης και υδρολύουν τη GTP. Είναι ανάλογες με τις πρωτεϊνες G που αλλοιώ-νουν τα μηνύματα των υποδοχέων, όπως π.χ. είναι οι πρωτεϊνες Gi, Gs και Go c-Ha-ras (σάρκωμα) ci-Ki-ras Αυξητικός παράγοντας Η βήτα αλυσίδα του αιμοπεταλιογενούς αυξητικού παράγοντα ci-sis (σάρκωμα)

Πρωτεϊνες πρωτο-ογκογονιδίων EGF= επιδερμικός αυξητικός παράγοντας˙ CSF = παράγοντας διέγερσης αποικιών˙ GTP = τριφωσφορική γουανοσίνη˙ ΧΜΛ = χρόνια μυελογενής λευχαιμία Κύριες ιδιότητες Παραδείγματα Πυρηνοπρωτείνες Γενικά, έχουν μικρή ημιπερίοδο ζωής και ταχεία επαγωγή˙ παράγοντες σύνδεσης ή μεταγραφής του DNA c-mys (καρκινώματα, λευχαιμία, σάρκωμα) c-fos (οστεοσάρκωμα) p53 (καρκίνος του παχέος εντέρου) Άλλη Αποκλείει την απόπτωση (;) πρωτεϊνη G bcl-2(λεμφοζιδιακό λέμφωμα από κύτταρα Β)

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Η μετάλλαξη επιφέρει αύξηση ρυθμού του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια προστατεύουν το κύτταρο από την πορεία προς τον καρκίνο, με επιδιόρθωση της βλάβης (μετάλλαξης) του DNA. Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι αρνητικοί ρυθμιστές ή καταστολείς του ρυθμού, με διόρθωση της βλάβης. Η μετάλλαξη συνήθως επιφέρει απώλεια ή μείωση της λειτουργίας και της ικανότητας προστασίας, σε συνδυασμό βέβαια και με άλλες γενετικές αλλαγές.

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Ο αυξημένος ρυθμός πολλαπλασιασμού επιφέρει αυξημένη συχνότητα μεταλλάξεων που μειώνει την ικανότητα επισκευής του DNA με επιπλέον ενεργοποίηση ογκογονιδίων και απενεργοποίηση ογκοκαταστακών γονιδίων. Εάν η βλάβη επιδιορθωθεί, συνεχίζεται ομαλά ο κυτταρικός κύκλος, εάν όχι το κύτταρο ξεκινά την απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) με καταστολή των γονιδίων που είναι απαραίτητα για τη συνέχιση του κυτταρικού κύκλου Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια (υπολειπόμενα γονίδια) ομαδοποιούνται σε κατηγορίες όπως γονίδια caretaker, gatekeeper και του τοπίου.

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Κωδικοποιούν πρωτεϊνες υπεύθυνες για διάφορες λειτουργίες ελέγχου κυτταρικού κύκλου, όπως: Πρωτεϊνες πρόσφυσης (ρυθμίζουν την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων) Κυτταροπλασματικές πρωτεϊνες (τροποποιούν ή καταστέλλουν τη μεταβίβαση σήματος). Οι λειτουργίες αυτές αποσκοπούν στη διατήρηση υπό έλεγχο της δυνατότητας του κυττάρου να: Παραμένει σε μία θέση Πολλαπλασιάζεται με κανονικό ρυθμό Να μην διηθεί τους γειτονικούς ιστούς

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Μετέχουν σε ορισμένες φυσιολογικές καταστάσεις, όπως είναι η: εμβρυογένεση ανάπτυξη αποκατάσταση της ιστικής βλάβης Τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται, διηθούν τους ιστούς, κλπ, για ανάπτυξη ή αποκατάσταση βλαβών. Yπάρχει φυσιολογική παλίνδρομη ρύθμιση όλων αυτών των διαδικασιών, που ελέγχονται από τα προϊόντα των ογκοκατασταλτικών γονιδίων.

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Παραδείγματα pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, ST7 και ST14. λευχαιμιών, λεμφωμάτων, σαρκωμάτων και των νευρογενών όγκων. Ταξινομούνται σε HNPCC, MEN1 και BRCA. Πρώτη ανακαλύφθηκε η πρωτεΐνη ρετινοβλαστώματος (pRb) Πλέον μελετημένη η p53 που κωδικοποιείται από το γονίδιο TP53, με ομόζυγη απώλεια στο 65% καρκίνου παχέος εντέρου, 30-50% μαστού, και 50% στο πνεύμονα

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Ογκοκατασταλτικό γονίδιο Χρωμοσωμική θέση Λειτουργία προϊόντος ογκογονιδίου Όργανα και τύπος όγκου P53 17p13 Ρυθμιστής κυττα-ρικού κύκλου Διάφοροι Ρετινοβλάστωμα (Rb) 13q14 Ρετινοβλάστωμα, μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμο-να σάρκωμα NF-1 17q11 Πρωτεϊνη που ενεργοποιεί την GPΤάση Σάρκωμα, γλοίωμα NF-2 22q12 Συμμετοχή στην επιφάνεια επαφής κυτταρικής μεμβράνης – κυτταροσκελετού Σβάνωμα (Schwannoma

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Ογκοκατασταλτικό γονίδιο Χρωμοσωμική θέση Λειτουργία προϊόντος ογκογονιδίου Όργανα και τύπος όγκου VHL 3p25 Υποδοχέας της κυτταρικής μεμβράνης ή μόριο προσκόλλησης Αιμαγγειοβλάστωμα, καρκίνος νεφρού, φαιοχρωμοκύτωμα WT-111 P13 Μεταγραφικός παράγοντας Όγκος Wilms DCC 18q21 Μόριο προσκόλλησης Παχύ έντερο APC 5q21 Μεμβρανική/ κυτταρική προσκόλληση MCC Άγνωστη, πρωτεϊνη G

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Ογκοκατασταλτικό γονίδιο Χρωμοσωμική θέση Λειτουργία προϊόντος ογκογονιδίου Όργανα και τύπος όγκου hMSH 22p16 Επιδιόρθωση DNA Παχύ έντερο hMLH 13p21 nm23 17q21 Νουκλεοτιδική κινάση Παχύ έντερο, μαστός, άλλοι BRCA1 Άγνωστη Μαστός, ωοθήκες BRCA2 13q Μαστός (άνδρες και γυναίκες)

ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΔΟΜΗΣ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Βλαστικά Κύτταρα ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΔΟΜΗΣ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Βλαστικά Κύτταρα

Βλαστικά Κύτταρα Όλα τα κύτταρα του σώματος προέρχονται από το γονιμοποιημένο ωάριο Από το γονιμοποιημένο ωάριο προέρχονται τα βλαστοκύτταρα που πολλαπλασιάζονται και εξειδικεύονται (διαφοροποίηση) για να φθάσουμε στο ώριμο εξειδικευμένο κύτταρο Αυτή η διαφοροποίηση ή ωρίμανση οδηγεί στο σχηματισμό των ιστών

Ανασκόπηση Δομής και Λειτουργίας Στον ώριμο οργανισμό, η διαφοροποίηση ή η ωρίμανση ενός βλαστικού κυττάρου σε εξειδικευμένο, συμβαίνει σε πολλούς ιστούς του σώματος, π.χ. βλαστοκύτταρα στο μυελό των οστών (πολυδύναμα). Η κύρια λειτουργία τους είναι η διαίρεση και η παραγωγή θυγατρικών κυττάρων. Το ίδιο συμβαίνει σε όλα τα αναπαραγόμενα κύτταρα π.χ. ΓΕΣ, κλπ.

Η εξέλιξη των βλαστικών κυττάρων προς ώριμα κύτταρα των ιστών ΒΛΑΣΤΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΚΟΙΝΟ ΠΡΟΓΟΝΙΚΟ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΟ ΠΡΟΓΟΝΙΚΟ ΩΡΙΜΟ ΚΥΤΤΑΡΟ

ΕΠΙΘΗΛΙΟ - ΒΛΑΣΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

ΕΠΙΘΗΛΙΟ Stem cells

ΕΠΙΘΗΛΙΟ Stem cells

Καρκινογένεση Σύμφωνα με νεώτερες θεωρίες το κύτταρο που υφίσταται κακοήθη εξαλλαγή δεν είναι ένα διαφοροποιημένο κύτταρο αλλά κάποιο προγονικό ή ακόμα και βλαστικό (Stem cell), από τα αποθέματα βλαστικών κυττάρων που βρίσκονται σε όλους τους ιστούς. Τα κύτταρα αυτά χαρακτηρίζονται από χαμηλό ρυθμό αλλά υψηλό δυναμικό πολλαπλασιασμού, ικανότητα διαφοροποίησης, και μετανάστευσης. Πιστεύεται ότι η βασική αρχή είναι η απενεργοποίηση γονιδίων υπευθύνων να ανιχνεύουν και να επιδιορθώνουν βλάβες στο DNA.

Τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα (Cancer stem cells - CSCs) Βρίσκονται μέσα σε όγκους έχουν τα χαρακτηριστικά των φυσιολογικών βλαστοκυττάρων, όπως την ικανότητα να δημιουργούν όλους τους κυτταρικούς τύπους (πολυδύναμο) που βρίσκονται σε ένα καρκίνο. Τα CSC αποτελούν ξεχωριστό πληθυσμό μπορούν να δημιουργούν όγκους με συνεχιζόμενη αυτοανανέωση και διαφοροποίηση σε πολλαπλούς τύπους κυττάρων. Με τη διαδικασία αυτή προκαλούν υποτροπή και μετάσταση ακόμα και δημιουργία νέων όγκων.

Τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα (CSC) έχουν την ικανότητα να δημιουργούν όγκο (ογκογόνα). Χαρακτηρίζονται από δυναμική αυτό-ανανέωση, ογκογόνο διαφοροποίηση, και πολλαπλασιασμό (ειδικά), που συμβάλλει στην ανάπτυξη του όγκου.

ΕΞΕΞΕΛΙΞΗ Για να γίνει ένα κύτταρο καρκινικό, απαιτείται σημαντικός αριθμός μεταλλάξεων στην αλληλουχία του DNA. Μεταλλάξεις μπορεί να εμφανιστούν σε οποιοδήποτε κύτταρο του σώματος με αποτέλεσμα καρκίνο. Επομένως η θεωρία προτείνει ότι όλα τα κύτταρα έχουν την ικανότητα να είναι ογκογόνα. Δεν αλληλοαποκλείονται, τα δύο μοντέλα (βλαστικά, σωματικά) καθώς τα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα υφίστανται κλωνική εξέλιξη.

ΕΞΕΞΕΛΙΞΗ Τα κύτταρα που θα προκύψουν δευτερογενώς, δηλαδή μετά από επανηλλημένες μεταλλάξεις, είναι πιο επικρατούντα (ανθεκτικά) και η μετάλλαξη αποφέρει πιο επιθετικές ιδιότητες. Όλα τα καρκινικά κύτταρα είναι ισοδύναμα με την ικανότητα αυτό-ανανέωσης ή διαφοροποίησης, που οδηγεί σε ετερογένεια του όγκου. Η ετερογένεια επηρεάζεται από απρόβλεπτους γενετικούς ή επιγενετικούς παράγοντες, με αποτέλεσμα φαινοτυπικά διαφοροποιημένα κύτταρα τόσο στον όγκο όσο και στα μη ογκογόνα κύτταρα που συνθέτουν τον όγκο.

Συνήθως με την πρόοδο του όγκου, μπορεί να προκύψει ένα νέο καρκινικό βλαστικό κύτταρο πιο επιθετικό που δημιουργείται από πρόσθετη μετάλλαξης ή επιγενετική τροποποίηση.

Ιεραρχική οργάνωση όγκου σύμφωνα με το μοντέλο CSC Κυτταρικός Πλυθησμός Καρκινικά Βλαστικά Βλαστικά Ώριμα, διαφοροποιημένα Αυτό-ανανέωση Γενετικές Μεταβολές Επιπλέον Γενετικές Μεταβολές Επιπλέον + Γενετικές Μεταβολές Διαφοροποιημένα Κύτταρα Δεξαμενή Βλαστικών Κυττάρων

Μετανάστευση καρκινικών βλαστικών κυττάρων Στα καρκινώματα βρίσκονται ενσωματωμένα τα Τα καρκινικά βλαστοκύτταρα. Πολλαπλασιάζονται, διαφοροποιούνται και μεταναστεύουν αρχικά σε μικρή απόσταση, και στη συνέχεια με το αίμα ή τη λέμφο δημιουργουν τη μετάσταση.

Καρκινογένεση – Εξελιξη Η αρχή για την εμφάνισης ενός νεοπλασματικού φαινοτύπου, ξεκινά μετά από μετάλλαξη (εις), γονιδίων,με την αύξηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, που αυξάνει τις πιθανότητες για επιπλέον μεταλλάξεις. Για ορισμένους μάλιστα τύπους όγκων έχουν περιγραφεί οι τυπικές μεταβολές ογκογονιδίων / ογκοκατασταλτικών γονιδίων καθώς και η σειρά με την οποία προκαλούνται (π.χ. καρκινογένεση παχέος εντέρου). Οι μεταλλάξεις όμως πρέπει να προσδίδουν στο μεταλλαγμένο κύτταρο πλεονέκτημα επιβίωσης έναντι των φυσιολογικών, διαφορετικά είναι καταδικασμένο να πεθάνει (απόπτωση).

Καρκινογένεση-εξέλιξη Φαίνεται ότι η καρκινογένεση ξεκινά από ένα ή ολιγάριθμα κύτταρα και προχωράει με επιπρόσθετες μεταλλάξεις και φυσική επιλογή των πιο ικανών να επιβιώσουν κυτταρικών κλώνων. Τα νεοπλασματικά κύτταρα του όγκου εμφανίζουν λειτουργική ετερογένεια με διάφορες ικανότητες πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης

ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ - ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Οι νεοπλασίες είναι αποτέλεσμα διαδοχικής Ενεργοποίησης ογκογονιδίων και Αδρανοποίησης ογκοκατασταλτικών γονιδίων που μπορεί να συμβαίνουν διαδοχικά ή παράλληλα Ογκογονίδια Ογκοκατασταλτικά γονίδια

Με την πρόοδο του χρόνου οι μεταλλάξεις και οι κλώνοι αυξάνονται. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ Με την πρόοδο του χρόνου οι μεταλλάξεις και οι κλώνοι αυξάνονται. Aυτό έχει σημασία στη πρόγνωση και στην αντιμετώπιση της νόσου στα πρώιμα στάδια 1Η ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ 2Η ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ 3Η ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ 4Η – Χν ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ ΚΑΚΟΗΘΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟ

Καρκινογένεση Η προοδευτική εξέλιξη από προκαρκινικές σε καρκινικές και στη συνέχεια σε διηθητικές μορφές, σχετίζεται με έναν αυξανόμενο αριθμό γενετικών μεταβολών (μεταλλάξεων) Οι περισσότερες διαταραχές των ογκογονιδίων και των ογκοκατασταλτικών γονιδίων είναι συχνές σε περισσότερους από έναν τύπο όγκων.

ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ & ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Γενετικές Μεταβολές. Οι γενετικές μεταβολές στις νεοπλασίες μπορεί να συμβούν τυχαία, ωστόσο οι περισσότερες είναι επίκτητες αυτοσωματικές Αυτόματη βλάβη του DNA μπορεί να προκαλέσει ποικιλία καρκινογόνων. Στα ζώα, πολλές κακοήθειες είναι αποτέλεσμα ενεργοποίησης ή εισαγωγής ενός νέου ογκογονιδίου μέσω της λοίμωξης από έναν ιό. Αντίθετα, φαίνεται ότι στον άνθρωπο ελάχιστοι καρκίνοι προκαλούνται άμεσα από ιογενείς λοιμώξεις

ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ & ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Γενετικές Μεταβολές. Η κληρονομική προδιάθεση για ορισμένους καρκίνους είναι γνωστή (αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης όταν κάποιο μέλος της οικογένειας πάσχει ήδη από αυτόν). και αιτιολογεί τη σχέση γενετικής διαταραχής και της νεοπλασίας. Οι περισσότερες από αυτές τις σπάνιες οικογενείς κακοήθειες οφείλονται σε κληρονομούμενες παραλλαγές σε ένα από τα δύο αλλήλια των ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Αντίθετα, φαίνεται ότι τα ογκογονίδια γενικώς δεν κληρονομούνται.

ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Η αδυναμία επιτήρησης και ελέγχου (Γονιδιακή διαταραχή) επιφέρει διαταραχή της ρύθμισης των φυσιολογικών διαδικασιών. ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ Ρυθμός πολλαπλασιασμού (αύξηση), Διατήρηση χαρακτηριστικών (διαφοροποίησης) Τοπογραφία (κατάργηση αυτοπεριορισμού των κυττάρων στο χώρο) Διατήρηση λειτουργιών (κατάργηση, ανάδειξη)

ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ Οι μεταβολές αυτές αποτελούν μια εκτροπή και της φυσιολογικής λειτουργίας τέτοια που ευνοεί την ανάπτυξη και την εξάπλωση των κυττάρων. Οι μοριακές και βιοχημικές μεταβολές στη νεοπλασία προκαλούν συγκεκριμένες λειτουργικές και μορφολογικές διαταραχές στο κύτταρο.

ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ Τα καρκινικά κύτταρα διατηρούν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα και να διασπούν τα όρια, όπως είναι η βασική μεμβράνη (διήθηση). Η αρχιτεκτονική των ιστών διαταράσσεται λόγω της ταχύτατης ανάπτυξης και διηθητικής ικανότητας των κακοήθων κυττάρων, τόσο στην περιοχή της αρχικής ανάπτυξης, όσο και στις μεταστάσεις.

ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ Οι αρχικές κυτταρικές αλλαγές είναι επίκτητες και οφείλονται στις μεταλλάξεις που συμβαίνουν τυχαία ή μετά από έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, σπάνια είναι «προγραματισμένες» στις σπάνιες κληρονομούμενες κακοήθειες, Κατά την εξέλιξη της διαδικασίας αυτής έχουμε επιπρόσθετες γενετικές μεταβολές, που ευνοούν περαιτέρω τον πολλαπλασιασμό, διήθηση και εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων.

ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ Οι πρώιμες, ενδιάμεσες και όψιμες μεταβολές στη διαδικασία εμφάνισης μιας νεοπλασίας είναι Η μεγάλη δυνατότητα πολλαπλασιασμού Η ικανότητα διήθησης Η αποφυγή του ανοσολογικού συστήματος του ξενιστή Η αντίσταση στη θεραπεία

ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ Τα Χαρακτηριστικά γνωρίσματα του καρκίνου είναι: Αυτό-επάρκεια σε αυξητικά μηνύματα. Αναισθησία σε μηνύματα που εμποδίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Αποφυγή απόπτωσης. Δυνατότητα πολλαπλασιασμού χωρίς όρια. Επαρκής αγγειογένεση. Διήθηση και μετάσταση

1. Αυτο-επάρκεια σε αυξητικά μηνύματα. ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΡΥΘΜΟ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ 1. Αυτο-επάρκεια σε αυξητικά μηνύματα. ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΡΥΘΜΟ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ Αυτόνομη ανάπτυξη Διαταραχή στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου Υπέρμετρη απάντηση σε ορμονικά ερεθίσματα ή αυξητικούς παράγοντες (ΕΥΟΔΩΤΙΚΑ) Έλλειψη απάντησης σε αναστολείς ανάπτυξης (ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΑ)

1. Αυτο-επάρκεια σε αυξητικά μηνύματα. Τα φυσιολογικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται κάτω από ένα αυστηρό έλεγχο του συστήματος των μηνυμάτων. Κυρίως ελέγχονται μυνήματα "αυξητικών παραγόντων" (growth factors). Το σήμα οδεύει στον πυρήνα με πολύπλοκη βιοχημική διαδικασία που ονομάζεται «μεταγωγή σήματος».

1. Αυτο-επάρκεια σε αυξητικά μηνύματα. Οι αυξητικοί παράγοντες στην επιφάνεια του κυττάρου δεσμεύονται σε υποδοχείς αυξητικών παραγόντων. Η μεταγωγή σήματος έχει σκοπό να ενισχύσει τα αξιόλογα αυξητικά σήματα, και να περιορίσει τα μη ειδικά, το «Θόρυβο» από περιβαλλοντικούς αυξητικούς παράγοντες. Υπάρχει επιπλέον διαδικασία στη μεταγωγή σήματος με σκοπό να επιβεβαιώσει και διασταυρώσει την πληροφορία με άλλες ανάλογες για να παρθεί τελική απόφαση εξόδου από την ηρεμία, και να προετοιμάσει το κύτταρο για κυτταρική διαίρεση και πολλαπλασιασμό.

1. Αυτο-επάρκεια σε αυξητικά μηνύματα. Η απώλεια ελέγχου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού είναι από τις ουσιαστικότερες ιδιότητες των καρκινικών κυττάρων, και μπορεί να οφείλεται σε: Αυξητικά μηνύματα, που επάγουν την έκφραση αυξητικών παραγόντων. Αυξητικά μηνύματα, που επάγουν μηνύματα του περιβάλλοντος. Αυξητικά μηνύματα που μεταλλάσουν τις οδούς ενδοκυττάριας μεταγωγής σήματος καθιστώντας το κύτταρο ανεξάρτητο από αυξητικούς παράγοντες.

2. Αναισθησία σε αντι-αυξητικά μηνύματα. Στο φυσιολογικό ιστό η ομοιόστασης και αρχιτεκτονική διατηρείται με ισορροπία των μηνυμάτων που επάγουν ή αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Οι ανασταλτικοί παράγοντες ακολουθούν την ίδια πορεία των αυξητικών (π.χ. TGF-β). Ωστόσο τα σημαντικότερα ανασταλτικά μηνύματα έρχονται από το εσωτερικό του κυττάρου από τα ογκοκατασταλτικά γονίδια.

Κυτταρική Εξέληξη - Θάνατος Στερεοταξική Θέση Κυττάρου 3. Αποφυγή απόπτωσης Κυτταρική Εξέληξη - Θάνατος Διαδρομή της Ζωής του Κυττάρου Τά κύτταρα ολοκληρώνουν τη ζωή τους και πεθαίνουν ΑΠΟΠΤΩΣΗ Υπό αυστηρό ΕΛΕΓΧΟ τα κύτταρα διαιρούνται, και βρίσκονται στο χώρο (στερεοταξία, μετανάστευση) Στερεοταξική Θέση Κυττάρου Εκτροπή

ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος, 3. Αποφυγή απόπτωσης. Η απόπτωση είναι ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος, μια οργανωμένη βιοχημική διαδικασία. Μεταβολή, εξοίδηση Μεμβράνης Φυσιολογικό Κύτταρο Συρίκνωση κυττάρου Συμπύκνωση χρωματίνης Απόπτωση σχηματισμός σωματιδίων Λύση Αποπτωτικά σωματίδια Κατακερματισμός πυρήνα περαιτέρω εξοίδηση

3. Αποφυγή απόπτωσης. Το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 ελέγχει την ακεραιότητα του γονιδιώματος και σε περίπτωση βλάβης ενεργοποιεί την απόπτωση. Το p53 είναι μεταλλαγμένο σε >20% των καρκινικών κυτ- τάρων, και >50% συμβαδίζει με χαμηλή διαφοροποίηση και αντίσταση στη χημειοθεραπεία. Η υπερέκφραση του bcl-2 στην μιτοχονδριακή μεμβράνη, αναστέλλει την απόπτωση.

3. Αποφυγή απόπτωσης - ΑΠΟΠΤΩΣΗ Η μεμβράνη των μιτοχονδρίων είναι το κομβικό σημείο των βιοχημικών οδών της απόπτωσης. Αποπτωτικά Σήματα

3. Αποφυγή απόπτωσης - ΑΠΟΠΤΩΣΗ Μία ομάδα αντλιών στην επιφάνεια του μιτοχονδρίου ρυθμίζει την απελευθέρωση του κυττοχρώματος C στο Κυτταρόπλασμα. Το κυττόχρωμα C στο κυτταρόπλασμα ενεργοποιεί ένα καταρράκτη πρωτεασών τις κασπάσες, που οδηγούν στην Απόπτωση.

3. Αποφυγή απόπτωσης - ΑΠΟΠΤΩΣΗ

3. Αποφυγή απόπτωσης. Στην απόπτωση οδηγείται το καρκινικό κύτταρο μετά από: Ασύμμετρη ενεργοποίηση (διαταραχή) του κυτταρικού πολλαπλασιασμού Απώλεια αρχιτεκτονικής δομής Αδυναμία λήψης σημάτων επιβίωσης Βλάβες DNA που ενεργοποιούν μηχανισμούς απόπτωσης Δράση του ανοσολογικού συστήματος. Το καρκινικό κύτταρο ξεπερνά ή αποφεύγει την απόπτωση και αυτό είναι ουσιαστικό στην επιβίωση και ανάπτυξή του.

4. Δυνατότητα πολλαπλασιασμού χωρίς όρια Τα άκρα του χρωμοσώματος ονομάζονται τελεομερή. Προστατεύουν τα άκρα του χρωμοσώματος, αποτελούμενα από πολλές χιλιάδες επαναλήψεων ενός στοιχείου 6 ζευγών βάσεων (TTAGGG). Βραχύ σκέλος Οι DNA πολυμεράσες δεν μπορούν να αντιγράψουν τα τελομερή. Τελομερές Κεντρομερίδιο Μακρύ σκέλος Χρωματίδη Μετά ένα αριθμό πολλαπλασιασμών το κομμάτι αυτό χάνεται (τελομερική κρίση) και ο κυτταρικός θάνατος είναι αναπόφευκτος.

4. Δυνατότητα πολλαπλασιασμού χωρίς όρια Τα κύτταρα μετά από ένα αριθμό πολλαπλασιασμών βγαίνουν από τον κυτταρικό κύκλο, και οδηγούνται στη τελεμερική κρίση. Δηλαδή απώλεια τoυ τελομεριδίου Τα καρκινικά κύτταρα ξεπερνούν τη τελεμερική κρίση μέσω της Τελομεράσης που προσθέτει επαναλήψεις 6 ζευγών βάσεων (TTAGGG), στα τέλη του DNA, αποκαθιστώντας την απώλεια του τελομεριδίου, και παρατείνοντας την επιβίωση.

5. Νεοαγγειογενεση Είναι σημαντικός ρυθμιστής της ογκογένεσης, και ξεκινά με την αύξηση της διαμέτρου του όγκου. Η αύξηση της καρκινικής μάζας προκαλεί υποξία στα κύτταρά που ενεργοποιούν τη δημιουργία νέων αγγείων. Σε αυτό συμβάλλουν και οι γενετικές τους μεταβολές Η υποξία και οι γενετικές μεταβολές οδηγούν στη Νεοαγγειογένεση. Στη νεοαγγειογένεση, σημαντικό ρόλο παίζουν τα προγονικά ενδοθηλιακά κύτταρα (Epithelial Progenitor Cells, EPCs) , που η πλειοψηφία τους βρίσκεται στο μυελό των οστών, σε στενή σύνδεση με τα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα.

ΝΕΟ - ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ Στην κυτταρική κινητοποιησή παίζει ρόλο ο VEGF. Εκκρίνεται από τα νεοπλασματικά κύτταρα, και είναι αντιαποπτωκός παράγοντας. Στη μετακίνηση και πολλαπλασιασμό των προγονικών ενδοθηλιακών κυττάρων που εκφράζουν VEGF-2, συμβάλλουν τα κύτταρα του στρώματος και τα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα (εκφράζουν VEGF-1)

6. Διήθηση και Μετάσταση Ρυθμιστής της διήθησης και μετάστασης είναι η νέο-αγγειογένεση. Η νέο-αγγειογένεση είναι ανάλογη του μεγέθους του όγκου, και επιδρά στη βιολογική του συμπεριφορά. Η ανάπτυξη της νέο-αγγειογένεσης ευνοείται από την υποξία που προκαλείται από την ανάπτυξή του όγκου. Η υποξία αυξάνει τη διαπερατότητα των τροχοειδών Τα κύτταρα με αυτό τον τρόπο διαφεύγουν στη κυκλοφορία. Στη συνέχεια ένα μεγάλο ποσοστό είναι καταδικασμένα στην αποτυχία, ωστόσο ένα μικρό ποσοστό προωθείται στους ιστούς, αναπτύσσεται και δημιουργεί τη μετάσταση.

Α