ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ

Παρουσίαση με θέμα: "ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ
ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ A

2 ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ
ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ

3

4

5 ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΣΤΟ ΓΕΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ
ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΣΤΟ ΓΕΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ Δεύτερη αιτία θανάτου μετά τα καρδιαγγειακά νοσήματα Σειρά εμφάνισης: Πνεύμονας Μαστό/Προστάτη - Παχύ Έντερο Το 1/3 του πληθυσμού στη διάρκεια του βίου θα εμφανίσει κακόηθες νεόπλασμα. 50% των ασθενών ζει πέραν της 5ετίας

6 ή ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ ΚΛΙΝΙΚΗ
ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ - ΕΡΕΥΝΑ

7 ΚΑΝΟΝΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ
ΚΑΝΟΝΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Ρυθμός πολλαπλασιασμού Διατήρηση χαρακτηριστικών Αυστηρή Τοπογραφία Διατήρηση λειτουργιών

8 Όλοι οι οργανισμοί είναι προϊόντα επαναλαμβανόμενων κύκλων κυτταρικού διπλασιασμού, γεγονός που αποτελεί τον κυτταρικό κύκλο Ο κυτταρικός ΄κύκλος είναι ο βασικός μηχανισμός με τον οποίο αναπαράγονται όλοι οι οργανισμοί στη Γη, εδώ και περίπου 3.5 δισ χρόνια. Τα κύτταρα πρέπει να είναι ικανά προς διπλασιασμό 1. Για την ανάπτυξη του οργανισμού 2. Κατά την επούλωση τραυμάτων 3. Για την αντικατάσταση γερασμένων κυττάρων (π. χ κύτταρα επιθηλίου εντέρου)

9 Κύτταρα που πρόκειται να διπλασιαστούν πρέπει να επιτελέσουν διαδοχικά τέσσερις λειτουργίες: 1. αύξηση (κυτταρική αύξηση) 2. διπλασιασμό γενετικού υλικού τους 3. μοίρασμα του διπλασιασμένου γενετικού υλικού στα θυγατρικά κύτταρα. 4. μοίρασμα του κυτταρικού περιεχομένου στα θυγατρικά κύτταρα. Για όλα τα παραπάνω το κύτταρο πρέπει να ακολουθήσει μια καθορισμένη σειρά καλά ρυθμιζόμενων σταδίων το σύνολο των οποίων καλείται κυτταρικός κύκλος (cell cycle, cell division cycle)

10

11 Μεσόφαση (G1, S, G2) Τα κύτταρα αυξάνονται και διπλασιάζουν το γενετικό τους υλικό
Μίτωση: Διαχωρισμός του διπλασιασμένου γενετικού υλικού στα δύο θυγατρικά κύτταρα.

12 ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ ΕΥΚΑΡΥΩΤΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ

13 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Ο πολλαπλασιασμός και ωρίμανση των κυττάρων είναι φυσιολογικές διαδικασίες και βρίσκονται κάτω από αυστηρή επιτήρηση και έλεγχο των γονιδίων Η διαταραχή του ελέγχου και της ρύθμισης των διαδικασιών αυτών μπορεί να προκαλέσει αδυναμία ελέγχου της ανάπτυξης, διαφοροποίησης και του αυτοπεριορισμού των κυττάρων στο χώρο.

14 ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ ΣΤΗΡΙΖΕΤΑΙ ΣΤΗ ΚΥΚΛΙΚΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΚΙΝΑΣΩΝ
Κινάση Πρωτεΐνη / ένζυμο που καταλύει τη μεταφορά ενός P από το ΑΤP σε μια πρωτεΐνη στόχο. Δηλαδή μία Φωσφατάση που αφαιρεί ένα P Oι κινάσες είναι παρούσες σε όλο το κυτταρικό κύκλο. Κυκλίνες είναι πρωτεΐνες που ευθύνονται για την ενεργοποίηση των Κινασων με περιοδική εμφάνιση στη διάρκεια του κύκλου cyclin dependent kinases (CDKs)

15 ΣΗΜΕΙΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ
Η διαδικασία αυτή ελέγχεται βήμα προς βήμα από τις κυκλίνες. Διακρίνονται σε: cyclin dependent kinases (CDKs) cyclin partners που αποτελούν θετικούς ρυθμιστές cyclin dependent kinases inhibitors (CKIs) που αποτελούν αρνητικούς ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου δρουν στη G1 – S, πριν το σχηματισμό του DNA. Μετάλλαξη γονιδίων, των σημείων ελέγχου (Checkpoints) , που έχουν ρόλο πριν το σχηματισμό του DNA για διόρθωση γενετικών ανωμαλιών, οδηγεί στο καρκίνο.

16 Το σύστημα ελέγχου του κυτταρικού κύκλου στηρίζεται
στην περιοδική (κυκλική) ενεργοποίηση πρωτεϊνικών κινασών Είναι ευνοϊκό το περιβάλλον ; Σωστή αντιγραφή DNA ? Είναι τα χρωματοσώματα στη θέση τους ; Φωσφορυλίωση-αποφωσφορυλίωση Είναι ευνοϊκό το περιβάλλον ;

17

18 Μιτογόνα: Αυξητικοί παράγοντες, ορμόνες
Αντι – Μιτογόνα Σήματα

19 ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΣΗΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΣΤΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ
ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΣΗΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΣΤΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ

20 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Ο πολλαπλασιασμός και ωρίμανση των κυττάρων είναι φυσιολογικές διαδικασίες και βρίσκονται κάτω από αυστηρή επιτήρηση και έλεγχο των γονιδίων Η διαταραχή του ελέγχου και της ρύθμισης των διαδικασιών αυτών μπορεί να προκαλέσει αδυναμία ελέγχου της ανάπτυξης, διαφοροποίησης και του αυτοπεριορισμού των κυττάρων στο χώρο.

21 Λειτουργικές Πρωτεϊνες
Γονίδιο (DNA) Σχηματισμός (RNA) Σχηματισμός Πρωτεϊνών Λειτουργικές Πρωτεϊνες Κατασκευή Κυττάρών ΚΥΤΤΑΡΟ

22 DNA Βάσεις DNA Γουανίνη Κυτοσίνη Αδενίνη Θυμινη

23 DNA

24 Αναγνωρίζεται το αρχικό γονίδιο στο DNA (promotor) από το RNA και αρχίζει η μεταγραφή, έως το τέλος του γονιδίου(-ων) όπου σταματά η μεταγραφή DNA Massanger RNA RNA Πολυμεράση

25 Κίνηση m-RNA Σχηματισμός Πρωτεϊνης Transfer RNA Codon λήξης
Ριβόσωμα Κίνηση m-RNA Ριβόσωμα

26 Αμινοξύ Μικρή ΥΜΔ Ριβόσωμα Masanger RNA Transfer RNA
Μεγάλη Υπομονάδα (ΥΜΔ) Πολύπεπτιδική άλυσος Αμινοξύ α

27 ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

28 Πως μεταπίπτει το φυσιολογικό κύτταρο σε νεοπλασματικό ή πως δημιουργείται και πως γεννιέται το νεοπλασματικό κύτταρο ;

29 Φυσικός χαρακτήρας του DNA
To DNA υφίσταται εξωτερικές επιδράσεις (βιολογικές, φυσικές, χημικές) που μπορεί να του επιφέρουν μεταβολές. Προστατεύεται από Θέση (πυρήνας, κέντρο κυττάρου) Επίβλεψη γονιδιακή (λειτουργίας, δομής)

30 Τι σημαινει ο όρος αστάθεια του DNA ;
ΑΝΟΙΓΜΑ ΑΛΥΣΟΥ ΑΠΟΧΩΡΙΣΜΟΣ ΑΛΥΣΩΝ ΕΚΘΕΣΗ ΒΑΣΕΩΝ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΒΑΣΕΩΝ ααααααααααααααααααααααααα

31 ΑΛΛΟ ΓΟΝΙΔΙΟ = ΑΛΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ
ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ -D-P-G-P-D*-P-D- C A G C -D-P-G-P-G-P-D- C A A C ΑΛΛΟ ΓΟΝΙΔΙΟ = ΑΛΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

32

33 ΑΛΛΟ ΓΟΝΙΔΙΟ = ΑΛΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΛΛΗ ΠΡΩΤΕΪΝΗ = ΑΛΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ
ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ ΑΛΛΟ ΓΟΝΙΔΙΟ = ΑΛΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΛΛΗ ΠΡΩΤΕΪΝΗ = ΑΛΛΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΛΛΟΣ ΝΕΟΣ ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ = ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ

34

35 Μεταφορά Βλάβης Bλάβη Μεταγραφή στο mRNA

36 ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ Στα κακοήθη νεοπλασματικά κύτταρα παρατηρούνται επίκτητες χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Η απλούστερη αλλαγή είναι η απλή προσθήκη ή έλλειψη ενός ολόκληρου χρωμοσώματος, οι μετατοπίσεις (ανταλλαγή υλικού μεταξύ δύο ή περισσότερων χρωμοσωμάτων), οι ελλείψεις (απώλεια του DNA), και οι αναστροφές (αναδιάταξεις)

37 ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ Τα σύμβολα “p” και “q” αντιπροσωπεύουν τους βραχείς και μακρούς χρωμοσωμικούς βραχίονες, αντίστοιχα. Οι ελλείψεις συμβολίζονται με τη συντομογραφία “del,” οι μετατοπίσεις με “t,” με τα εμπλεκόμενα χρωμοσώματα να αναφέρονται πρώτα και τα σημεία θραύσης μετά.

38 Τελομερίδιο Περιοχή p Κεντρομερίδιο Περιοχή q Τελομερίδιο
ΑΠΛΗ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΗ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ Εξάλειψη Διπλασιασμός Αντιστροφή Τελομερίδιο Περιοχή p Κεντρομερίδιο Εισαγωγή - Παρεμβολή Περιοχή q Τελομερίδιο Δια-μετάθεση

39 Δια-μετάθεση - Translocation
Εξάλειψη - Deletion Αντιστροφή - Inversion

40 Αποκατάσταση και Ανακατασκευή (μετά τραυματισμό.
ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΩΡΙΜΑΝΣΗ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ Ανάπτυξη Ωρίμανση Πολλαπλασιασμός των κυττάρων είναι φυσιολογικές διαδικασίες Εμβρυογένεση Ανάπτυξη Αποκατάσταση και Ανακατασκευή (μετά τραυματισμό.

41 ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ
Η μεταβολή (Γονιδιακή διαταραχή ) στο DNA (Μετάλλαξη) επιφέρει διαταραχή της ρύθμισης των φυσιολογικών αυτών διαδικασιών. Προκαλεί ως επί το πλείστον αυξημένο πολλαπλασιασμό και αδυναμία επιτήρησης και ελέγχου

42 ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ
ΟΙ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ: Ρυθμός πολλαπλασιασμού (ανάπτυξης), Διατήρηση χαρακτηριστικών (διαφοροποίησης) Τοπογραφία (αυτοπεριορισμού των κυττάρων στο χώρο) Διατήρηση λειτουργιών (κατάργηση, ανάδειξη) ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ

43 ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ ή ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ;
Οι νεοπλασίες αποτελούν ομάδα νόσων που χαρακτηρίζονται από: μη φυσιολογική κυτταρική ανάπτυξη μη φυσιολογική ωρίμανση πολλαπλασιασμό (αυξημένος) επιπλέον από την ικανότητα των κυττάρων να μετακινούνται σε άλλους ιστούς και όργανα (διήθηση, μετάσταση).

44 Λειτουργικές Πρωτεϊνες
Γονίδιο (DNA) ΒΛΑΒΗ ΜΕΤΑΒΟΛΗ Σχηματισμός (RNA) Σχηματισμός Πρωτεϊνών Λειτουργικές Πρωτεϊνες Κατασκευή Κυττάρών ΚΥΤΤΑΡΟ

45 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ
Φυσικοί Παράγοντες Χημικοι Παράγοντες Βιολογικοί Παράγοντες

46 ΦΥΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ
Ιονίζουσα Ακτινοβολία Παρατηρήσεις έγιναν σε επιζώντες από Aτομική βόμβα, Aκτινοθεραπεία νόσου Hodgkin Παιδιών με λήψη ακτινοβολίας κατά την ενδομήτρια ζωή Ιδιοπαθή πολυερυθραιμία (φωσφόρο 32) Ακτινοθεραπεία μη κακοήθων καταστάσεων.

47 ΣΗΜΕΙΟ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣΒΛΑΒΗΣ ΤΟΥ DNA
ΔΕΣΜΗ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ ΙΟΝΙΣΜΟΣ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΣΗΜΕΙΟ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣΒΛΑΒΗΣ ΤΟΥ DNA ΣΗΜΕΙΟ ΒΛΑΒΗΣ ΤΟΥ DNA

48 ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΑΣΚΗΣΗ

49 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Βιολογικοί Παράγοντες
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Βιολογικοί Παράγοντες ΛΟΙΜΩΔΗΣ ΠΑΡΑΓΩΝ ΚΑΚΟΗΘΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑ Schistosoma Haematobium Καρκίνωμα Ουροδόχου κύστεως Ιός Λευχαιμίας Τ-λεμφοκυττάρων ρετροιός ΗΤLV-I Λευχαιμία / Λέμφωμα Ιός HTLV/E HIV III Λέμφωμα Burkitt (Αφρική) Ιός Epstein Barr Λέμφωμα Burkitt (Αφρική) Καρκίνος Ρινοφάρυγγα (Κίνα) Ιός Θηλωμάτων (τύπου 16) Καρκίνος Τραχήλου Μήτρας Ιός Ηπατίτιδος Β Ηπατοκυτταρικό Καρκίνωμα

50 Μερικά προ-νεοπλασματικά σύνδρομα
Μερικά προ-νεοπλασματικά σύνδρομα. AE = Αυτοσωματική επικρατούσα, ΑΥ = Αυτοσωματική υπολειπόμενη, ΧΥ = Χ-σύνδετη υπολειπόμενη Κληρονομικά Μεταβίβαση Κλινικά γνωρίσματα νεοπλάσματα Νευρινωμάτωση ΑΕ Πολλαπλά νευρινώματα˙ καφεοειδείς (café au lait) κηλίδες˙ σε μερικές περιπτώσεις ανάπτυξη νευρινοσαρκωμάτων, γλοιωμάτων, ακουστικού νευρινώματος, λευχαιμιών. Μελαγχρωματική ΑΥ Καρκίνοι του δέρματος˙ ελλιπής αποκατάσταση του DNA Ξηροδερμία που έχει υποστεί βλάβες από υπεριώδη ακτινοβολία Σύνδρομο ΑΕ Κληρονομικά μελανώματα αναπτυσσόμετα από τους δυσπλαστικών σπίλους Σπίλων Συνδρομο Bloom˙ ΑΥ Οξεία λευχαιμία˙άλλες κακοήθεις νεοπλασίες˙ συνδέεται αναιμία Fanconi με χρωματοσωματική αστάθεια Χ-φυλοσύνδετο ΧΥ Ανοσοβλαστικό σάρκωμα˙ λέμφωμα απο κύτταρα Β˙ λεμφοϋπερπλαστικό συνδέεται με παθολογική αυτοάνοση αντίδραση στο ιό Σύνδρομο των Epstein-Barr

51 ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ - ΓΟΝΙΔΙΑ

52 ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Οι κυτταρικοί πληθυσμοί οι οποίοι
ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Οι κυτταρικοί πληθυσμοί οι οποίοι φυσιολογικά έχουν υψηλό ρυθμό πολλαπλασιασμού οπως αιμοποιητικό, επιθηλιακά κύτταρα, μεσεγχυματικά στα Παιδιά, είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στις γενετικές μεταβολές που προκαλούνται κατά την κυτταρική διαίρεση.

53 ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Οι περισσότερες γενετικές μεταβολές στις
ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Οι περισσότερες γενετικές μεταβολές στις νεοπλασίες, μπορεί να προκληθούν από: Ποικιλία καρκινογόνων παραγόντων Μερικές χωρίς κάποιο αίτιο αλλά από αυτόματη βλάβη του DNA Αδυναμία των φυσιολογικών μηχανισμών αποκατάστασής της βλάβης του DNA

54 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ
Οι γενετικές μεταβολές και n διαδικασία που οδnγεί στnν κακοήθη εξαλλαγή του κυττάρου, παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστα. Έχουν αναγνωρισθεί πολλοί παράγοντες τnς καρκινογένεσnς φυσικοί και βιολογικοί. Ωστόσο σήμερα n γνώση παρέχει τn δυνατότητα κατανόησης του τρόπου με τον οποίο οι παράγοντες αυτοί αλληλεπιδρούν με ενδογενή στοιχεία του κυττάρου και οδηγούν στnν κακοήθη εξαλλαγή.

55 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ
Ο μηχανισμός της καρκινογένεσης έχει σαν βάση του τις μεταβολές του DNA. Η εμφάνιση καρκίνου είναι το αποτέλεσμα περισσοτέρων από μία μεταλλάξεων που συμβαίνουν στο φυσιολογικό DNA. Μερικές γονιδιακές μεταλλάξεις μπορεί να κληρονομηθούν στους απογόνους, και αυτό εξηγεί τη μεγάλη συχνότητα του καρκίνου σε μερικές οικογένειες.

56 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ πρωτο-ογκογονίδια ή επικρατούντα ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά.
Ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός και διαφοροποίηση δέχονται θετικές αλλά και αρνητικές επιδράσεις. Τα γονίδια που έχουν θετικό, κυρίαρχο και ενεργό ρόλο στη διαδικασία ελέγχου του πολλαπλασιασμού του κυττάρου ονομάζονται πρωτο-ογκογονίδια και όταν ενεργοποιηθούν ογκογονίδια. Τα γονίδια που λειτουργούν ως αρνητικοί ρυθμιστές του κυτταρικού πολλαπλασιασμού ή καταστολείς χαρακτηρίζονται ως ογκοκατασταλτικά.

57 Ογκογονίδια Πρωτο-ογκογονίδια ή κυτταρικά ογκογονίδια ή επικρατούντα ογκογονίδια
Το ογκογονίδιο, υπό συνθήκες φυσιολογικές παραμένει σιωπηλό ή εκφράζεται μόνο με τρόπο ελεγχόμενο σε ειδικές καταστάσεις, όπως είναι η εμβρυογένεση και απόκατάσταση μιας ιστικής κάκωσης. Δηλαδή το ογκογονίδιο μπορεί να είναι γονίδιο που δεν έχει υποστεί μεταβολή της δομής του, και μεταγράφεται (μεταβιβάζεται). Η μεταβολή στο ογκογονίδιο δημιουργεί λειτουργικά ένα νέο γονίδιο που είναι αποτέλεσμα χρωμοσωμικής μεταβολής, και η αντίστοιχη πρωτείνη του μπορεί να εμφανίσει μια νέα λειτουργία, που να συμβάλλει στον κακοήθη φαινότυπο.

58 ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ - ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ
Τα πρωτο-ογκογονίδια (ογκογονίδια) κωδικοποιούν πρωτεϊνες που είναι στοιχεία του κυτταρικού μηχανισμού, και συμμετέχουν: Κυτταρικό πολλαπλασιασμός Κυτταρική διαίρεση Κυτταρική ανάπτυξη Διαφοροποίηση Κάθε διαταραχή (ενεργοποίησή) τους μπορεί να οδηγήσει σε απορρύθμιση της λειτουργίας με συνέπεια την εμφάνιση κακοήθους φαινότυπου

59 Ογκογονίδια Πρωτο-ογκογονίδια ή κυτταρικά ογκογονίδια ή επικρατούντα ογκογονίδια - Πρωτεϊνες
Οι πρωτεϊνες των ογκογονιδιων είναι εγγενή στοιχεία του κυτταρικού μηχανισμού, και μέσω αυτών: Εκτελείται ο πολλαπλασιασμός, η διαφοροποίηση και η είσοδος στη φάση S του κυτταρικού κύκλου Συμμετέχουν επίσης και σε άλλες λειτουργίες του κυττάρου όπως η αναστολή της απόπτωσης. Διαταραχή σε μία ή περισσοτέρες από τις πρωτεϊνες των ογκογονιδιων προκαλεί αντίστοιχη διαταραχή στις ελεγχόμενες κυτταρικές λειτουργίες, κατάσταση μπορεί να εκδηλωθεί ως κακοήθης φαινότυπος.

60 Ογκογονίδια Πρωτο-ογκογονίδια ή κυτταρικά ογκογονίδια ή επικρατούντα ογκογονίδια
Αποτελούν το κατ' εξοχήν υπόστρωμα στο οποίο μπορούν να επιδράσουν πολλά καρκινογόνα ερεθίσματα, και να τα μετατρέψουν σε ογκογονίδια. Μέχρι σήμερα έχουν ταυτοποιηθεί περισσότερα από 20 πρωτο-ογκογονίδια. Προϊόντα τους είναι πρωτεϊνες που βρίσκονται: Πυρήνα Κυτταρόπλασμα Κυτταροπλασματική μεμβράνη

61 Αντιπροσωπευτικά Ογκογονίδια EGF= επιδερμικός αυξητικός παράγοντας CSF = παράγοντας διέγερσης αποικιών GTP = τριφωσφορική γουανοσίνη ΧΜΛ = χρόνια μυελογενής λευχαιμία Ογκογονίδια Φυσιολογική λειτουργία Όργανα και τύπος όγκου HER2/neu Υποδοχέας της κυτταρικής μεμβράνης Μαστός, στόμαχος, ωοθήκες PRAD1 Κυκλίνη Μαστός, οισοφάγος, αδένωμα παραθυρεοειδούς ras Πρωτεϊνη G Πνεύμονας, παχύ έντερο, πάγκρεας myc Μεταγραφικός παράγοντας Πολλά όργανα και τύποι όγκων

62 ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ
Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι υπολειπόμενα γονίδια και φυσιολογικά συμβάλλουν με τη λειτουργία τους στην προστασία του κυττάρου στη φάση του Πολλαπλασιασμού (κυρίως) του. Η απώλεια της λειτουργίας τους (και των δύο αντιγράφων) μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια κρίσιμων μηχανισμών ελέγχου του κυττάρου και νεοπλασματική εκτροπή.

63 Ογκοκατασταλτικά γονίδια
Κωδικοποιούν πρωτεϊνες υπεύθυνες για διάφορες λειτουργίες ελέγχου κυτταρικού κύκλου, όπως: Πρωτεϊνες πρόσφυσης (ρυθμίζουν την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων) Κυτταροπλασματικές πρωτεϊνες (τροποποιούν ή καταστέλλουν τη μεταβίβαση σήματος). Οι λειτουργίες αυτές αποσκοπούν στη διατήρηση υπό έλεγχο της δυνατότητας του κυττάρου να: Παραμένει σε μία θέση Πολλαπλασιάζεται με κανονικό ρυθμό Να μην διηθεί τους γειτονικούς ιστούς

64 Ογκοκατασταλτικά γονίδια σε Φυσιολογικές καταστάσεις
Ογκοκατασταλτικά γονίδια σε Φυσιολογικές καταστάσεις Σε ορισμένες καταστάσεις, όπως είναι η: εμβρυογένεση ανάπτυξη αποκατάσταση της ιστικής βλάβης Τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται, διηθούν τους ιστούς, κλπ, για ανάπτυξη ή αποκατάσταση. Yπάρχει φυσιολογική παλίνδρομη ρύθμιση όλων αυτών των διαδικασιών, που ελέγχονται από τα προϊόντα των ογκοκατασταλτικών γονιδίων.

65 Ογκοκατασταλτικά γονίδια
Ογκοκατασταλτικό γονίδιο Χρωμοσωμική θέση Λειτουργία προϊόντος ογκογονιδίου Όργανα και τύπος όγκου P53 17p13 Ρυθμιστής κυττα-ρικού κύκλου Διάφοροι Ρετινοβλάστωμα (Rb) 13q14 Ρετινοβλάστωμα, μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμο-να σάρκωμα NF-1 17q11 Πρωτεϊνη που ενεργοποιεί την GPΤάση Σάρκωμα, γλοίωμα NF-2 22q12 Συμμετοχή στην επιφάνεια επαφής κυτταρικής μεμβράνης – κυτταροσκελετού Σβάνωμα (Schwannoma

66 Ογκοκατασταλτικά γονίδια
Ογκοκατασταλτικό γονίδιο Χρωμοσωμική θέση Λειτουργία προϊόντος ογκογονιδίου Όργανα και τύπος όγκου VHL 3p25 Υποδοχέας της κυτταρικής μεμβράνης ή μόριο προσκόλλησης Αιμαγγειοβλάστωμα, καρκίνος νεφρού, φαιοχρωμοκύτωμα WT-111 P13 Μεταγραφικός παράγοντας Όγκος Wilms DCC 18q21 Μόριο προσκόλλησης Παχύ έντερο APC 5q21 Μεμβρανική/ κυτταρική προσκόλληση MCC Άγνωστη, πρωτεϊνη G

67 Ογκοκατασταλτικά γονίδια
Ογκοκατασταλτικό γονίδιο Χρωμοσωμική θέση Λειτουργία προϊόντος ογκογονιδίου Όργανα και τύπος όγκου hMSH 22p16 Επιδιόρθωση DNA Παχύ έντερο hMLH 13p21 nm23 17q21 Νουκλεοτιδική κινάση Παχύ έντερο, μαστός, άλλοι BRCA1 Άγνωστη Μαστός, ωοθήκες BRCA2 13q Μαστός (άνδρες και γυναίκες)

68 Καρκινογένεση Σύμφωνα με νεώτερες θεωρίες το κύτταρο που υφίσταται κακοήθη εξαλλαγή δεν είναι ένα διαφοροποιημένο κύτταρο αλλά κάποιο προγονικό ή ακόμα και βλαστικό (Stem cell), από τα αποθέματα βλαστικών κυττάρων που βρίσκονται σε όλους τους ιστούς. Τα κύτταρα αυτά χαρακτηρίζονται από χαμηλό ρυθμό αλλά υψηλό δυναμικό πολλαπλασιασμού, ικανότητα διαφοροποίησης, και μετανάστευσης. Πιστεύεται ότι η βασική αρχή είναι η απενεργοποίηση γονιδίων υπευθύνων να ανιχνεύουν και να επιδιορθώνουν βλάβες στο DNA.

69 ΕΠΙΘΗΛΙΟ

70 ΕΠΙΘΗΛΙΟ Stem cells

71 ΕΠΙΘΗΛΙΟ Stem cells

72 Ανασκόπηση Δομής και Λειτουργίας
Τα κύτταρα του σώματος προέρχονται από το γονιμοποιημένο ωάριο, κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη ξεκινούν από το βλαστοκύτταρο. Με διαδοχικές κυτταρικές διαιρέσεις και διαφοροποιήσεις οδηγούν στη δημιουργία περισσότερο εξειδικευμένων (διαφοροποιημένων) τύπων κυττάρων.

73 Ανασκόπηση Δομής και Λειτουργίας
Στον ώριμο οργανισμό, η διαφοροποίηση ή η ωρίμανση ενός βλαστικού κυττάρου σε εξειδικευμένο, συμβαίνει σε πολλούς ιστούς του σώματος, π.χ. βλαστοκύτταρα στο μυελό των οστών (πολυδύναμα). Η κύρια λειτουργία τους είναι η διαίρεση και η παραγωγή θυγατρικών κυττάρων. Το ίδιο συμβαίνει σε όλα τα αναπαραγόμενα κύτταρα π.χ. ΓΕΣ, κλπ.

74 Ανασκόπηση Δομής και Λειτουργίας
Η ροπή των κυττάρων προς πολλαπλασιασμό σε φυσιολογικό, ώριμο ιστό, γίνεται υπό επιτήρηση, π.χ. επιδιόρθωση τραύματος. Η ικανότητα των κυττάρων να διαιρούνται τα διακρίνει σε ασταθή κύτταρα (π.χ. δέρμα, ΓΕΣ, οστά) που διαιρούνται συνεχώς και τα σταθερά κύτταρα (π.χ. ήπαρ, νεφροί) και τα μόνιμα κύτταρα (π.χ. καρδιακός μυς, νευρώνες) που κανονικά δεν διαιρούνται μετά την ωρίμανσή τους. Οι περισσότεροι όγκοι ωστόσο συναντώνται σε ιστούς που αποτελούνται από ασταθή κύτταρα.

75 Ανασκόπηση Δομής και Λειτουργίας
Τα κύτταρα του οργανισμού διακρίνονται σε γεννητικά κύτταρα (γονάδες) και σωματικά κύτταρα. Τα σωματικά κύτταρα ταξινομούνται σε επιθηλιακά κύτταρα, κύτταρα του συνδετικού ιστού, μυϊκά κύτταρα και κύτταρα του νευρικού ιστού. Τα επιθηλιακά κύτταρα προέρχονται από το εμβρυϊκό εξώδερμα και ενδόδερμα για να σχηματίσουν το δέρμα, την επένδυση των χώρων του σώματος, και τους διάφορους αδένες.

76 Καρκινογένεση Η αρχή για την εμφάνισης ενός νεοπλασματικού φαινοτύπου, ξεκινά μετά από μετάλλαξη (εις), με την αύξηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, με αποτέλεσμα αυξημένη πιθανότητα για μεταλλάξεις. Οι μεταλλάξεις όμως πρέπει να προσδίδουν στο μεταλλαγμένο κύτταρο πλεονέκτημα επιβίωσης έναντι των φυσιολογικών, διαφορετικά είναι καταδικασμένο να πεθάνει (απόπτωση).

77 Καρκινογένεση Φαίνεται ότι η καρκινογένεση ξεκινά από ένα ή ολιγάριθμα κύτταρα και προχωράει με επιπρόσθετες μεταλλάξεις και φυσική επιλογή των πιο ικανών να επιβιώσουν κυτταρικών κλώνων. Για ορισμένους μάλιστα τύπους όγκων έχουν περιγραφεί οι τυπικές μεταβολές ογκογονιδίων / ογκοκατασταλτικών γονιδίων καθώς και η σειρά με την οποία προκαλούνται (π.χ. καρκινογένεση παχέος εντέρου).

78 ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ - ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ
Φαίνεται ότι οι νεοπλασίες είναι αποτέλεσμα διαδοχικής Ενεργοποίησης ογκογονιδίων και Αδρανοποίησης ογκοκατασταλτικών γονιδίων που μπορεί να συμβαίνουν διαδοχικά ή παράλληλα Ογκογονίδια Ογκοκατασταλτικά γονίδια

79 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ 1Η ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ 2Η ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ 3Η ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ 4Η – Χν ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ
4Η – Χν ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ ΚΑΚΟΗΘΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟ

80 Καρκινογένεση Με την πρόοδο του χρόνου οι μεταλλάξεις και οι κλώνοι αυξάνονται. Aυτό έχει σημασία στη πρόγνωση και στην αντιμετώπιση της νόσου στα πρώιμα στάδια

81 Καρκινογένεση Η προοδευτική εξέλιξη από προκαρκινικές σε καρκινικές και στη συνέχεια σε διηθητικές μορφές, σχετίζεται με έναν αυξανόμενο αριθμό γενετικών μεταβολών (μεταλλάξεων) που επιφέρουν την ενεργοποίηση ογκογονιδίων, και αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Οι περισσότερες διαταραχές των ογκογονιδίων και των ογκοκατασταλτικών γονιδίων συναντώνται σε περισσότερους από έναν τύπο όγκων, αν και ορισμένες τείνουν να είναι πιο συχνές σε συγκεκριμένους όγκους.

82 ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ & ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Γενετικές Μεταβολές.
Στις νεοπλασίες οι γενετικές μεταβολές μπορούν να συμβούν τυχαία, ωστόσο οι περισσότερες είναι επίκτητες αυτοσωματικές Ποικιλία καρκινογόνων μπορούν να προκαλέσουν αυτόματη βλάβη του DNA. Στα ζώα, πολλές κακοήθειες είναι αποτέλεσμα ενεργοποίησης ή εισαγωγής ενός νέου ογκογονιδίου μέσω της λοίμωξης από έναν ιό. Αντίθετα, φαίνεται ότι στον άνθρωπο ελάχιστοι καρκίνοι προκαλούνται άμεσα από ιογενείς λοιμώξεις

83 ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ & ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Γενετικές Μεταβολές.
Η κληρονομική προδιάθεση για ορισμένους καρκίνους είναι γνωστή (αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης όταν κάποιο μέλος της οικογένειας πάσχει ήδη από αυτόν). Η διεισδυτικότητα ορισμένων τύπων νεοπλασιών στους απογόνους των πασχόντων είναι μεγάλη, και αιτιολογεί τη σχέση γενετικής διαταραχής και της νεοπλασίας. Οι περισσότερες από αυτές τις σπάνιες οικογενείς κακοήθειες οφείλονται σε κληρονομούμενες παραλλαγές σε ένα από τα δύο αλλήλια των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, που οδηγεί στη συνέχεια στην έκφραση του κακοήθους φαινότυπου.

84 Αντίθετα, φαίνεται ότι τα ογκογονίδια γενικώς δεν κληρονομούνται.
ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ & ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Γενετικές Μεταβολές. Αντίθετα, φαίνεται ότι τα ογκογονίδια γενικώς δεν κληρονομούνται. Εξαίρεση το οικογενές σύνδρομο της πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου ΙΙ. όπου οι ετεροζυγώτες ενός ογκογονιδίου στο χρωμόσωμα 10, έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης δύο σπάνιων όγκων φαιοχρωμοκυτώματος και του μυελοειδούς καρκινώματος του θυρεοειδούς αδένα.

85 ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ
Η διαταραχή της ρύθμισης των φυσιολογικών αυτών διαδικασιών μπορεί να προκαλέσει αδυναμία επιτήρησης και ελέγχου (Γονιδιακή διαταραχή) ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ Ρυθμός πολλαπλασιασμού (αύξηση), Διατήρηση χαρακτηριστικών (διαφοροποίησης) Τοπογραφία (κατάργηση αυτοπεριορισμού των κυττάρων στο χώρο) Διατήρηση λειτουργιών (κατάργηση, ανάδειξη)

86 ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ
Τα καρκινικά κύτταρα διατηρούν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα και να διασπούν τα όρια, όπως είναι η βασική μεμβράνη (διήθηση). Η αρχιτεκτονική των ιστών διαταράσσεται λόγω της ταχύτατης ανάπτυξης και διηθητικής ικανότητας των κακοήθων κυττάρων, τόσο στην περιοχή της αρχικής ανάπτυξης, όσο και στις μεταστάσεις.

87 ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ
Οι μεταβολές αυτές αποτελούν μια εκτροπή και της φυσιολογικής λειτουργίας τέτοια που ευνοεί την ανάπτυξη και την εξάπλωση των κυττάρων. Οι μοριακές και βιοχημικές μεταβολές στη νεοπλασία προκαλούν συγκεκριμένες λειτουργικές και μορφολογικές διαταραχές στο κύτταρο.

88 ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ
Οι αρχικές κυτταρικές αλλαγές μπορεί να είναι «προγραμματισμένες» στις σπάνιες κληρονομούμενες κακοήθειες, συνήθως είναι επίκτητες και οφείλονται στις μεταλλάξεις που συμβαίνουν τυχαία ή μετά από έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες. Κατά την εξέλιξη της διαδικασίας αυτής παρατηρούνται και άλλες γενετικές μεταβολές, οι οποίες ευνοούν περαιτέρω τον πολλαπλασιασμό, διήθηση και εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων.

89 ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ
Οι πρώιμες, ενδιάμεσες και όψιμες μεταβολές στη διαδικασία εμφάνισης μιας νεοπλασίας είναι Η μεγάλη δυνατότητα πολλαπλασιασμού Η ικανότητα διήθησης Η αποφυγή του ανοσολογικού συστήματος του ξενιστή Η αντίσταση στη θεραπεία

90 ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ
Τα έξη Χαρακτηριστικά γνωρίσμα του καρκίνου είναι: Αυτό-επάρκεια σε αυξητικά μηνύματα. Αναισθησία σε μηνύματα που εμποδίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Αποφυγή απόπτωσης. Δυνατότητα πολλαπλασιασμού χωρίς όρια. Επαρκής αγγειογένεση. Διήθηση και μετάσταση

91 Διαταραχή στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου
1. Αυτο-επάρκεια σε αυξητικά μηνύματα. ΑΥΞΗΜΕΝΟΣ ΡΥΘΜΟΣ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ Αυτόνομη ανάπτυξη Διαταραχή στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου Υπέρμετρη απάντηση σε ορμονικά ερεθίσματα ή αυξητικούς παράγοντες (ΕΥΟΔΩΤΙΚΑ) Έλλειψη απάντησης σε αναστολείς ανάπτυξης (ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΑ)

92 1. Αυτο-επάρκεια σε αυξητικά μηνύματα.
Τα φυσιολογικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται κάτω από ένα αυστηρό έλεγχο του συστήματος των μηνυμάτων. Κυρίως ελέγχονται μυνήματα "αυξητικών παραγόντων" (growth factors). Το σήμα οδεύει στον πυρήνα με πολύπλοκη βιοχημική διαδικασία που ονομάζεται «μεταγωγή σήματος».

93 1. Αυτο-επάρκεια σε αυξητικά μηνύματα.
Οι αυξητικοί παράγοντες στην επιφάνεια του κυττάρου δεσμεύονται σε υποδοχείς αυξητικών παραγόντων. Η μεταγωγή σήματος έχει σκοπό να ενισχύσει τα αξιόλογα αυξητικά σήματα, και να περιορίσει το μη ειδικό «Θόρυβο» από περιβαλλοντικούς αυξητικούς παράγοντες. Υπάρχει επιπλέον διαδικασία στη μεταγωγή σήματος με σκοπό να επιβεβαιώσει και διασταυρώσει την πληροφορία με άλλες ανάλογες για να παρθεί τελική απόφαση εξόδου από την ηρεμία, και να προετοιμάσει το κύτταρο για κυτταρική διαίρεση και πολαπλασιασμό.

94 1. Αυτο-επάρκεια σε αυξητικά μηνύματα.
Η απώλεια ελέγχου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού είναι από τις ουσιαστικότερες ιδιότητες των καρκινικών κυττάρων, και μπορεί να οφείλεται σε: Αυξητικά μηνύματα, που επάγουν την έκφραση αυξητικών παραγόντων. Αυξητικά μηνύματα, που επάγουν μηνύματα του περιβάλλοντος. Αυξητικά μηνύματα που μεταλλάσουν τις οδούς ενδοκυττάριας μεταγωγής σήματος καθιστώντας το κύτταρο ανεξάρτητο από αυξητικούς παράγοντες.

95 2. Αναισθησία σε αντι-αυξητικά μηνύματα.
Στο φυσιολογικό ιστό η ομοιόστασης και αρχιτεκτονική διατηρείται με ισορροπία των μηνυμάτων που επάγουν ή αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Οι ανασταλτικοί παράγοντες ακολουθούν την ίδια πορεία των αυξητικών (π.χ. TGF-β). Ωστόσο τα σημαντικότερα ανασταλτικά μηνύματα έρχονται από το εσωτερικό του κυττάρου από τα ογκοκατασταλτικά γονίδια.

96 Κυτταρική Εξέληξη - Θάνατος Στερεοταξική Θέση Κυττάρου
Κυτταρική Εξέληξη - Θάνατος Διαδρομή της Ζωής του Κυττάρου Τά κύτταρα ολοκληρώνουν τη ζωή τους και πεθαίνουν ΑΠΟΠΤΩΣΗ Υπό αυστηρό ΕΛΕΓΧΟ τα κύτταρα διαιρούνται, εντοπίζονται (στερεοταξία, μετανάστευση), διαφοροποιούνται Στερεοταξική Θέση Κυττάρου Εκτροπή

97 ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος,
3. Αποφυγή απόπτωσης. Η απόπτωση είναι ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος, μια οργανωμένη βιοχημική διαδικασία. Μεταβολή, εξοίδηση Μεμβράνης Φυσιολογικό Κύτταρο Συρίκνωση κυττάρου Συμπύκνωση χρωματίνης Απόπτωση σχηματισμός σωματιδίων Λύση Αποπτωτικά σωματίδια Κατακερματισμός πυρήνα περαιτέρω εξοίδηση

98 3. Αποφυγή απόπτωσης. Το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 ελέγχει την ακεραιότητα του γονιδιώματος και σε περίπτωση βλάβης ενεργοποιεί την απόπτωση. Το p53 είναι μεταλλαγμένο σε >20% των καρκινικών κυτ- τάρων, και >50% συμβαδίζει με χαμηλή διαφοροποίηση και αντίσταση στη χημειοθεραπεία. Η υπερέκφραση του bcl-2 στην μιτοχονδριακή μεμβράνη, αναστέλλει την απόπτωση.

99 3. Αποφυγή απόπτωσης - ΑΠΟΠΤΩΣΗ
Η μεμβράνη των μιτοχονδρίων είναι το κομβικό σημείο των βιοχημικών οδών της απόπτωσης. Αποπτωτικά Σήματα

100 3. Αποφυγή απόπτωσης - ΑΠΟΠΤΩΣΗ
Μία ομάδα αντλιών στην επιφάνεια του μιτοχονδρίου ρυθμίζει την απελευθέρωση του κυττοχρώματος C στο Κυτταρόπλασμα. Το κυττόχρωμα C στο κυτταρόπλασμα ενεργοποιεί ένα καταρράκτη πρωτεασών τις κασπάσες, που οδηγούν στην Απόπτωση.

101 3. Αποφυγή απόπτωσης - ΑΠΟΠΤΩΣΗ

102 3. Αποφυγή απόπτωσης. Στην απόπτωση οδηγείται το καρκινικό κύτταρο μετά από: Ασύμμετρη ενεργοποίηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού Απώλεια αρχιτεκτονικής δομής Αδυναμία λήψης σημάτων επιβίωσης Βλάβες DNA που ενεργοποιούν μηχανισμούς απόπτωσης Δράση του ανοσολογικού συστήματος. Το καρκινικό κύτταρο ξεπερνά ή αποφεύγει την απόπτω- ση, και αυτό είναι ουσιαστικό στην επιβίωση και ανάπτυξή του.

103 4. Δυνατότητα πολλαπλασιασμού χωρίς όρια
Τα άκρα του χρωμοσώματος ονομάζονται τελεομερή. Προστατεύουν τα άκρα του χρωμοσώματος, αποτελούμενα από πολλές χιλιάδες επαναλήψεων ενός στοιχείου 6 ζευγών βάσεων (TTAGGG). Βραχύ σκέλος Οι DNA πολυμεράσες δεν μπορούν να αντιγράψουν τα τελομερή. Κεντρομερίδιο Μακρύ σκέλος Τελομερές Χρωματίδη Μετά ένα αριθμό πολλαπλασιασμών το κομμάτι αυτό χάνεται (τελομερική κρίση) και ο κυτταρικός θάνατος είναι αναπόφευκτος.

104 4. Δυνατότητα πολλαπλασιασμού χωρίς όρια
Τα κύτταρα μετά από ένα αριθμό πολλαπλασιασμών βγαίνουν από τον κυτταρικό κύκλο, και οδηγούνται στη τελεμερική κρίση. Τα καρκινικά κύτταρα την ξεπερνούν μέσω της Τελομεράσης που προσθέτει επαναλήψεις 6 ζευγών βάσεων (TTAGGG), στα τέλη του DNA.

105 Νεοαγγειογενεση Είναι σημαντικός ρυθμιστής της ογκογένεσης, και ξεκινά με την αύξηση της διαμέτρου του όγκου. Η αύξηση της καρκινικής μάζας προκαλεί υποξία στα κύτταρά που ενεργοποιούν τη δημιουργία νέων αγγείων. Σε αυτό συμβάλλουν και οι γενετικές τους μεταβολές Η υποξία και οι γενετικές μεταβολές οδηγούν στη Νεοαγγειογένεση. Στη νεοαγγειογένεση, σημαντικό ρόλο παίζουν τα προγονικά ενδοθηλιακά κύτταρα (Epithelial Progenitor Cells, EPCs) , που η πλειοψηφία τους βρίσκεται στο μυελό των οστών, σε στενή σύνδεση με τα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα.

106 ΝΕΟ - ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ Στην κυτταρική κινητοποιησή παίζει ρόλο ο VEGF. Εκκρίνεται από τα νεοπλασματικά κύτταρα, και είναι αντιαποπτωκός παράγοντας. Στη μετακίνηση και πολλαπλασιασμό των προγονικών ενδοθηλιακών κυττάρων που εκφράζουν VEGF-2, συμβάλλουν τα κύτταρα του στρώματος και τα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα (εκφράζουν VEGF-1)

107 Διήθηση και Μετάσταση Ρυθμιστής της διήθησης και μετάστασης είναι η νέο-αγγειογένεση. Η νέο-αγγειογένεση είναι ανάλογη του μεγέθους του όγκου, και επιδρά στη βιολογική του συμπεριφορά. Η ανάπτυξη της νέο-αγγειογένεσης ευνοείται από την υποξία που προκαλείται από την ανάπτυξή του όγκου. Η υποξία αυξάνει τη διαπερατότητα των τροχοειδών Τα κύτταρα με αυτό τον τρόπο διαφεύγουν στη κυκλοφορία. Στη συνέχεια ένα μεγάλο ποσοστό είναι καταδικασμένα στην αποτυχία, ωστόσο ένα μικρό ποσοστό προωθείται στους ιστούς, αναπτύσσεται και δημιουργεί τη μετάσταση.

108 ΑΠΟΠΤΩΣΗ (Κυτταρικός Θάνατος)
ΑΠΟΠΤΩΣΗ (Κυτταρικός Θάνατος) G0 ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ (ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ) ΝΕΟ – ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ (Τροφοδοσία, προσαγωγή – απαγωγή ουσιών)

109