ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ

ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Η μεταβολή (Γονιδιακή ) στο DNA (Μετάλλαξη) επιφέρει διαταραχή της ακολουθίας των βάσεων του με συνέπεια διαταραχή ρύθμισης των φυσιολογικών του διαδικασιών. Χαρακτηριστικά προκαλεί ως επί το πλείστον αυξημένο ρυθμό πολλαπλασιασμό και αδυναμία επιτήρησης και ελέγχου

Λειτουργικές Πρωτεϊνες TO ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ Γονίδιο (DNA) ΒΛΑΒΗ ΜΕΤΑΒΟΛΗ Σχηματισμός (RNA) Σχηματισμός Πρωτεϊνών Λειτουργικές Πρωτεϊνες Κατασκευή Κυττάρών ΚΥΤΤΑΡΟ TO ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΤΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ

ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ ΟΙ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ: Ρυθμός πολλαπλασιασμού (αύξηση), Διατήρηση χαρακτηριστικών (διαφοροποίησης) Τοπογραφία (μετακίνηση κυττάρων στο χώρο) Διατήρηση λειτουργιών (κατάργηση, ανάδειξη)

ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑ ή ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ; Οι νεοπλασίες αποτελούν ομάδα νόσων που χαρακτηρίζονται από: μη φυσιολογική κυτταρική ανάπτυξη μη φυσιολογική ωρίμανση πολλαπλασιασμό (αυξημένος) επιπλέον από την ικανότητα των κυττάρων να μετακινούνται σε άλλους ιστούς και όργανα (διήθηση, μετάσταση).

ή ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ ΚΛΙΝΙΚΗ EIKONA ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ ΚΛΙΝΙΚΗ EIKONA ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ - ΕΡΕΥΝΑ

ΑΠΟΠΤΩΣΗ (Κυτταρικός Θάνατος) ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΑΠΟΠΤΩΣΗ (Κυτταρικός Θάνατος) G0 ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ (ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ) ΝΕΟ – ΑΓΓΕΙΩΣΗ (Τροφοδοσία, προσαγωγή – απαγωγή ουσιών)

ΑΠΟΠΤΩΣΗ (Κυτταρικός Θάνατος) ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΑΠΟΠΤΩΣΗ (Κυτταρικός Θάνατος) G0 ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ (ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ) ΝΕΟ – ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ (Τροφοδοσία, προσαγωγή – απαγωγή ουσιών)

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Φυσικοί Παράγοντες Χημικοι Παράγοντες Βιολογικοί Παράγοντες

ΦΥΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Ιονίζουσα Ακτινοβολία Παρατηρήσεις έγιναν σε επιζώντες από Aτομική βόμβα, Aκτινοθεραπεία νόσου Hodgkin Παιδιών με λήψη ακτινοβολίας κατά την ενδομήτρια ζωή Ιδιοπαθή πολυερυθραιμία (φωσφόρο 32) Ακτινοθεραπεία μη κακοήθων καταστάσεων.

ΣΗΜΕΙΟ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣΒΛΑΒΗΣ ΤΟΥ DNA ΔΕΣΜΗ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ ΙΟΝΙΣΜΟΣ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΣΗΜΕΙΟ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣΒΛΑΒΗΣ ΤΟΥ DNA ΣΗΜΕΙΟ ΒΛΑΒΗΣ ΤΟΥ DNA

ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΟΜΑΤΩΔΕΙΣ ΚΑΤΑΣΤΆΣΕΙΣ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ: Ρετινοβλάστωμα, σύνδρομο Werner (πολλαπλών ενδοκρινολογικών ανωμαλιών), πολυποδίαση παχέος εντέρου, τύλωση οισοφάγου, κλπ. ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΩΔΕΙΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ: νευροινωμάτωση, αμαρτώματα, σύνδρομο Hippel – Lidau, Peutz – Leghers, σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας, κλπ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ: αλφισμός, μελεγχρωματικό ξηρόδερμα, κληρονομική δυσκεράτωση, σύνδρομο Down, Fanconi, Bloom, κλπ

ΣΧΕΣΗ ΕΡΓΑΣΙΑΣ – ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΧΕΣΗ ΕΡΓΑΣΙΑΣ – ΚΑΡΚΙΝΟΥ Αρσενικό Πνεύμων, δέρμα, ήπαρ Αμίαντος Μεσοθηλίωμα, Πνεύμων Βενζίνη Λευχαιμία, κύστεως Χρώμιο Πνεύμων Ακτινοβολία Ποικίλα Πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες Δέρμα, Πνεύμων Βινύλιο Αγγειοσάρκωμα ήπατος

ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΑΣΚΗΣΗ

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Βιολογικοί Παράγοντες ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Βιολογικοί Παράγοντες ΛΟΙΜΩΔΗΣ ΠΑΡΑΓΩΝ ΚΑΚΟΗΘΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑ Schistosoma Haematobium Καρκίνωμα Ουροδόχου κύστεως Ιός Λευχαιμίας Τ-λεμφοκυττάρων ρετροιός ΗΤLV-I Λευχαιμία / Λέμφωμα Ιός HTLV/E HIV III Λέμφωμα Burkitt (Αφρική) Ιός Epstein Barr Λέμφωμα Burkitt (Αφρική) Καρκίνος Ρινοφάρυγγα (Κίνα) Ιός Θηλωμάτων (τύπου 16) Καρκίνος Τραχήλου Μήτρας Ιός Ηπατίτιδος Β Ηπατοκυτταρικό Καρκίνωμα

Μερικά προ-νεοπλασματικά σύνδρομα Μερικά προ-νεοπλασματικά σύνδρομα. AE = Αυτοσωματική επικρατούσα, ΑΥ = Αυτοσωματική υπολειπόμενη, ΧΥ = Χ-σύνδετη υπολειπόμενη Κληρονομικά Μεταβίβαση Κλινικά γνωρίσματα νεοπλάσματα Νευρινωμάτωση ΑΕ Πολλαπλά νευρινώματα˙ καφεοειδείς (café au lait) κηλίδες˙ σε μερικές περιπτώσεις ανάπτυξη νευρινοσαρκωμάτων, γλοιωμάτων, ακουστικού νευρινώματος, λευχαιμιών. Μελαγχρωματική ΑΥ Καρκίνοι του δέρματος˙ ελλιπής αποκατάσταση του DNA Ξηροδερμία που έχει υποστεί βλάβες από υπεριώδη ακτινοβολία Σύνδρομο ΑΕ Κληρονομικά μελανώματα αναπτυσσόμετα από τους δυσπλαστικών σπίλους Σπίλων Συνδρομο Bloom˙ ΑΥ Οξεία λευχαιμία˙άλλες κακοήθεις νεοπλασίες˙ συνδέεται αναιμία Fanconi με χρωματοσωματική αστάθεια Χ-φυλοσύνδετο ΧΥ Ανοσοβλαστικό σάρκωμα˙ λέμφωμα απο κύτταρα Β˙ λεμφοϋπερπλαστικό συνδέεται με παθολογική αυτοάνοση αντίδραση στο ιό Σύνδρομο των Epstein-Barr

ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ - ΓΟΝΙΔΙΑ

ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Οι κυτταρικοί πληθυσμοί οι οποίοι ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Οι κυτταρικοί πληθυσμοί οι οποίοι φυσιολογικά έχουν υψηλό ρυθμό πολλαπλασιασμού οπως αιμοποιητικό, επιθηλιακά κύτταρα, μεσεγχυματικά στα Παιδιά, είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στις γενετικές μεταβολές που προκαλούνται κατά την κυτταρική διαίρεση.

ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Οι περισσότερες γενετικές μεταβολές στις ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ Οι περισσότερες γενετικές μεταβολές στις νεοπλασίες, μπορεί να προκληθούν από: Ποικιλία καρκινογόνων παραγόντων Μερικές χωρίς κάποιο αίτιο αλλά από αυτόματη βλάβη του DNA Αδυναμία των φυσιολογικών μηχανισμών αποκατάστασής της βλάβης του DNA

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Οι γενετικές μεταβολές και n διαδικασία που οδnγεί στnν κακοήθη εξαλλαγή του κυττάρου, παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστα. Έχουν αναγνωρισθεί πολλοί παράγοντες τnς καρκινογένεσnς φυσικοί και βιολογικοί. Ωστόσο σήμερα n γνώση παρέχει τn δυνατότητα κατανόησης του τρόπου με τον οποίο οι παράγοντες αυτοί αλληλεπιδρούν με ενδογενή στοιχεία του κυττάρου και οδηγούν στnν κακοήθη εξαλλαγή.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Ο μηχανισμός της καρκινογένεσης έχει σαν βάση του τις μεταβολές του DNA. Η εμφάνιση καρκίνου είναι το αποτέλεσμα περισσοτέρων από μία μεταλλάξεων που συμβαίνουν στο φυσιολογικό DNA. Μερικές γονιδιακές μεταλλάξεις μπορεί να κληρονομηθούν στους απογόνους, και αυτό εξηγεί τη μεγάλη συχνότητα του καρκίνου σε μερικές οικογένειες.

ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ ΚΑΙ ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ ΚΑΙ ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ

πρωτο-ογκογονίδια ή επικρατούντα ογκογονίδια ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ πρωτο-ογκογονίδια ή επικρατούντα ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά. Τα πρωτο-ογκογονίδια είναι φυσιολογικά γονίδια που έχουν ενεργό ρόλο στην κυτταρική ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό, και χωρίς μεταβολή της δομής του, μεταγράφεται (μεταβιβάζεται). Κωδικοποιούν πρωτεΐνες ρύθμισης της κυτταρικής ανάπτυξης και διαφοροποίησης με συμμετοχή στο Κυτταρικό πολλαπλασιασμός Κυτταρική διαίρεση Κυτταρική ανάπτυξη Διαφοροποίηση

πρωτο-ογκογονίδια ή επικρατούντα ογκογονίδια Τα πρωτο-ογκογονίδιο είναι υπόστρωμα στο οποίο μπορούν να δράσουν πολλά καρκινογόνα. Η επίδραση μπορεί να το μετατρέψει σε ογκογονίδιο, με μεταβολή χρωμοσωμική και λειτουργική. Οι πρωτεΐνες τους κωδικοποιούν τη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και διαφοροποίησης, αλλά και σε άλλες λειτουργίες όπως η αναστολή της απόπτωσης και η είσοδος στη φάση S του κυτταρικού κύκλου

ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λειτουργικές Μεταβολές – Πρωτεϊνες Ογκογονιδίων Οι πρωτεϊνες που κωδικοποιούνται από τα ογκογονίδια στη νεοπλασία εμφανίζονται με: δομική αλλαγή ή παραγωγή σε υπερβολικές ποσότητες Ταξινομούνται σε: Επιφανειακές πρωτείνες της κυτταρικής μεμβράνης Κυτταροπλασματικές πρωτείνες που συμμετέχουν στη μεταβίβαση σήματος Πυρηνικές πρωτείνες που δεσμεύουν το DNA και ρυθμίζουν την έκφραση ειδικών γονιδίων.

ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λειτουργικές Μεταβολές – Πρωτεϊνες Ογκογονιδίων Οι επιφανειακές ή μεμβρανικές πρωτεϊνες μετά από μετάλλαξη, παρουσιάζουν υπερέκφραση ή ενεργοποίηση, με αποτέλεσμα αυξημένη δραστηριότητά (μεταβίβαση σήματος). Οι κυτταροπλασματικές πρωτεϊνες (μεταβίβαση σήματος) είναι ικανές με ειδικές στερεοτυπικές μεταλλάξεις, να παραμένουν, συνεχώς, σε ενεργή κατάσταση μεταβίβασης σήματος (π.χ. πρωτο-ογκογονίδια ras, κωδικοποιούν πρωτεϊνες G, για διαφοροποίηση, είσοδο στη φάση S του κύκλου, και αναστολή της απόπτωσης) Οι πυρηνικές πρωτεϊνες έχουν σχέση με την: ανάπτυξη, διαφοροποίηση, πολλαπλασιασμό (είσοδο στη φάση S του κυτταρικού κύκλου). αναστολή του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου.

ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λειτουργικές Μεταβολές - Ογκογονίδια. Στα φυσιολογικά κύτταρα τα πρωτο-ογκογονιδία παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, συμμετέχοντας σε ένα πολύπλοκο μηχανισμό μεταφοράς σημάτων. Τα σήματα για πολλαπλασιασμό του κυττάρου από τα πρωτο-ογκογονιδία μεταβιβάζονται μέσω υποδοχέων από την κυτταροπλασματική μεμβράνη του «κυττάρου στόχου» προς τον πυρήνα. Μετά από μετάλλαξη, οι μεμβρανικές ή/και οι κυτταροπλασματικές πρωτείνες είναι δυνατόν να εμφανίσουν υπερεκφραση ή την ενεργοποίησή με αποτέλεσμα αυξημένη δραστηριότητα (μεταβίβαση σήματος).

ογκογονίδια Η ενεργοποίησή (μετατροπή σε ογκογονίδια) επιφέρει νέα ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και διαφοροποίησης και οδηγεί συχνά σε απορρύθμιση της κυτταρικής λειτουργίας με συνέπεια την εμφάνιση κακοήθους φαινότυπου Παραδείγματα πρωτοογκογονιδίων RAS, WNT, MYC, ERK και TRK. Πλέον γνωστά το MYC (λέμφωμα Burkitt, ξεκινά με μια χρωμοσωμική μετατόπιση) Bcr-Abl (βρίσκεται στο χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας, με μια χρωμοσωμική μετατόπιση, ΧΜΛ)

ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λειτουργικές Μεταβολές – Πρωτεϊνες Ογκογονιδίων Δηλαδή τα ογκογονίδια με τις πρωτεϊνες τους ωθούν το κύτταρο σε πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση αποφυγή απόπτωσης Οι επιφανειακές ή μεμβρανικές πρωτεϊνες: αυξημένη δραστηριότητά (μεταβίβαση σήματος). Οι κυτταροπλασματικές πρωτεϊνες: παραμένουν συνεχώς, σε ενεργή κατάσταση μεταβίβασης σήματος Οι πυρηνικές: ανάπτυξη, διαφοροποίηση, πολλαπλασιασμό αναστολή του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου.

Αντιπροσωπευτικά Ογκογονίδια EGF= επιδερμικός αυξητικός παράγοντας CSF = παράγοντας διέγερσης αποικιών GTP = τριφωσφορική γουανοσίνη ΧΜΛ = χρόνια μυελογενής λευχαιμία Ογκογονίδια Φυσιολογική λειτουργία Όργανα και τύπος όγκου HER2/neu Υποδοχέας της κυτταρικής μεμβράνης Μαστός, στόμαχος, ωοθήκες PRAD1 Κυκλίνη Μαστός, οισοφάγος, αδένωμα παραθυρεοειδούς ras Πρωτεϊνη G Πνεύμονας, παχύ έντερο, πάγκρεας myc Μεταγραφικός παράγοντας Πολλά όργανα και τύποι όγκων

Πρωτεϊνες πρωτο-ογκογονιδίων EGF= επιδερμικός αυξητικός παράγοντας˙ CSF = παράγοντας διέγερσης αποικιών˙ GTP = τριφωσφορική γουανοσίνη˙ ΧΜΛ = χρόνια μυελογενής λευχαιμία Κύριες ιδιότητες Παραδείγματα Πρωτεϊνική κινάση ειδική για την τυροσίνη Πρωτεϊνική φωσφορυλίωση με ειδικότητα για την τυροσίνη. Οι περισσότερες κινάσες βρίσκονται στην επιφάνεια του κυττάρου και μερικές από αυτές λειτουργούν ως υποδοχείς c-erbB (υποδοχέας EGF˙ ερυθρολευχαιμία) c-fms (υποδοχέας CSF-1˙ σάρκωμα) c-abl (ΧΜΛ) Πρωτεινική κινάση ειδική για τη σερίνη-θρεονίνη Πρωτεινική φωσφορυλίωση με ειδικότητα για τη σερίνη ή τη θρεονίνη. Οι πρωτεΪνες είναι ομόλογες με την κινάση της τυροσίνης και βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα c-src (σάρκωμα) c-mos (σάρκωμα) c-raf

Πρωτεϊνες πρωτο-ογκογονιδίων EGF= επιδερμικός αυξητικός παράγοντας˙ CSF = παράγοντας διέγερσης αποικιών˙ GTP = τριφωσφορική γουανοσίνη˙ ΧΜΛ = χρόνια μυελογενής λευχαιμία Κύριες ιδιότητες Παραδείγματα Υποδοχέας για τη θυρεοειδική ορμόνη Ομόλογος με τους υποδοχείς των στεροειδών c-erbA Πρωτεϊνες δεσμεύουσες τη GTP Συνδέουν νουκλεοτίδια της γουανίνης και υδρολύουν τη GTP. Είναι ανάλογες με τις πρωτεϊνες G που αλλοιώ-νουν τα μηνύματα των υποδοχέων, όπως π.χ. είναι οι πρωτεϊνες Gi, Gs και Go c-Ha-ras (σάρκωμα) ci-Ki-ras Αυξητικός παράγοντας Η βήτα αλυσίδα του αιμοπεταλιογενούς αυξητικού παράγοντα ci-sis (σάρκωμα)

Πρωτεϊνες πρωτο-ογκογονιδίων EGF= επιδερμικός αυξητικός παράγοντας˙ CSF = παράγοντας διέγερσης αποικιών˙ GTP = τριφωσφορική γουανοσίνη˙ ΧΜΛ = χρόνια μυελογενής λευχαιμία Κύριες ιδιότητες Παραδείγματα Πυρηνοπρωτείνες Γενικά, έχουν μικρή ημιπερίοδο ζωής και ταχεία επαγωγή˙ παράγοντες σύνδεσης ή μεταγραφής του DNA c-mys (καρκινώματα, λευχαιμία, σάρκωμα) c-fos (οστεοσάρκωμα) p53 (καρκίνος του παχέος εντέρου) Άλλη Αποκλείει την απόπτωση (;) πρωτεϊνη G bcl-2(λεμφοζιδιακό λέμφωμα από κύτταρα Β)

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Η μετάλλαξη επιφέρει αύξηση ρυθμού του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια προστατεύουν το κύτταρο από την πορεία προς τον καρκίνο, με επιδιόρθωση της βλάβης (μετάλλαξης) του DNA. Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι αρνητικοί ρυθμιστές ή καταστολείς του ρυθμού, με διόρθωση της βλάβης. Η μετάλλαξη συνήθως επιφέρει απώλεια ή μείωση της λειτουργίας και της ικανότητας προστασίας, σε συνδυασμό βέβαια και με άλλες γενετικές αλλαγές.

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Ο αυξημένος ρυθμός πολλαπλασιασμού επιφέρει αυξημένη συχνότητα μεταλλάξεων που μειώνει την ικανότητα επισκευής του DNA με επιπλέον ενεργοποίηση ογκογονιδίων και απενεργοποίηση ογκοκαταστακών γονιδίων. Εάν η βλάβη επιδιορθωθεί, συνεχίζεται ομαλά ο κυτταρικός κύκλος, εάν όχι το κύτταρο ξεκινά την απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) με καταστολή των γονιδίων που είναι απαραίτητα για τη συνέχιση του κυτταρικού κύκλου Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια (υπολειπόμενα γονίδια) ομαδοποιούνται σε κατηγορίες όπως γονίδια caretaker, gatekeeper και του τοπίου.

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Κωδικοποιούν πρωτεϊνες υπεύθυνες για διάφορες λειτουργίες ελέγχου κυτταρικού κύκλου, όπως: Πρωτεϊνες πρόσφυσης (ρυθμίζουν την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων) Κυτταροπλασματικές πρωτεϊνες (τροποποιούν ή καταστέλλουν τη μεταβίβαση σήματος). Οι λειτουργίες αυτές αποσκοπούν στη διατήρηση υπό έλεγχο της δυνατότητας του κυττάρου να: Παραμένει σε μία θέση Πολλαπλασιάζεται με κανονικό ρυθμό Να μην διηθεί τους γειτονικούς ιστούς

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Μετέχουν σε ορισμένες φυσιολογικές καταστάσεις, όπως είναι η: εμβρυογένεση ανάπτυξη αποκατάσταση της ιστικής βλάβης Τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται, διηθούν τους ιστούς, κλπ, για ανάπτυξη ή αποκατάσταση βλαβών. Yπάρχει φυσιολογική παλίνδρομη ρύθμιση όλων αυτών των διαδικασιών, που ελέγχονται από τα προϊόντα των ογκοκατασταλτικών γονιδίων.

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Παραδείγματα pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, ST7 και ST14. λευχαιμιών, λεμφωμάτων, σαρκωμάτων και των νευρογενών όγκων. Ταξινομούνται σε HNPCC, MEN1 και BRCA. Πρώτη ανακαλύφθηκε η πρωτεΐνη ρετινοβλαστώματος (pRb) Πλέον μελετημένη η p53 που κωδικοποιείται από το γονίδιο TP53, με ομόζυγη απώλεια στο 65% καρκίνου παχέος εντέρου, 30-50% μαστού, και 50% στο πνεύμονα

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Ογκοκατασταλτικό γονίδιο Χρωμοσωμική θέση Λειτουργία προϊόντος ογκογονιδίου Όργανα και τύπος όγκου P53 17p13 Ρυθμιστής κυττα-ρικού κύκλου Διάφοροι Ρετινοβλάστωμα (Rb) 13q14 Ρετινοβλάστωμα, μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμο-να σάρκωμα NF-1 17q11 Πρωτεϊνη που ενεργοποιεί την GPΤάση Σάρκωμα, γλοίωμα NF-2 22q12 Συμμετοχή στην επιφάνεια επαφής κυτταρικής μεμβράνης – κυτταροσκελετού Σβάνωμα (Schwannoma

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Ογκοκατασταλτικό γονίδιο Χρωμοσωμική θέση Λειτουργία προϊόντος ογκογονιδίου Όργανα και τύπος όγκου VHL 3p25 Υποδοχέας της κυτταρικής μεμβράνης ή μόριο προσκόλλησης Αιμαγγειοβλάστωμα, καρκίνος νεφρού, φαιοχρωμοκύτωμα WT-111 P13 Μεταγραφικός παράγοντας Όγκος Wilms DCC 18q21 Μόριο προσκόλλησης Παχύ έντερο APC 5q21 Μεμβρανική/ κυτταρική προσκόλληση MCC Άγνωστη, πρωτεϊνη G

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Ογκοκατασταλτικό γονίδιο Χρωμοσωμική θέση Λειτουργία προϊόντος ογκογονιδίου Όργανα και τύπος όγκου hMSH 22p16 Επιδιόρθωση DNA Παχύ έντερο hMLH 13p21 nm23 17q21 Νουκλεοτιδική κινάση Παχύ έντερο, μαστός, άλλοι BRCA1 Άγνωστη Μαστός, ωοθήκες BRCA2 13q Μαστός (άνδρες και γυναίκες)