ANCA θετικές αγγειίτιδες: Νέα δεδομένα στη διάγνωση και θεραπεία Dimitrios A. Vassilopoulos, MD Joint Rheumatology Program Clinical Immunology-Rheumatology Unit 2nd Department of Medicine and Laboratory National and Kapodistrian University of Athens School Of Medicine Hippokration General Hospital Athens, Greece

Περίγραμμα ομιλίας OUTLINE - Διάγνωση (ΕΙΑ vs. IIF) - Θεραπεία Tι νεότερο (what is new?) στις ANCA αγγειίτιδες σε: - Διάγνωση (ΕΙΑ vs. IIF) - Θεραπεία - MPA/GPA - EGPA

OUTLINE ANCA

AAVs: PR3+/GPA vs. MPO+/MPA OUTLINE AAVs: PR3+/GPA vs. MPO+/MPA Cornec D et al, Nat Rev Rheumatol 2016

AAVs: PR3+/GPA vs. MPO+/MPA OUTLINE AAVs: PR3+/GPA vs. MPO+/MPA PR3+ vs. MPO+ ΑΑV Cornec D et al, Nat Rev Rheumatol 2016

IIF vs. EIA OUTLINE IIF ΕΙΑ C-ANCA + - P-ANCA PR3 Φορμόλη Anti-PR3 Αιθανόλη C-ANCA + - MPO HLE Cathepsin G Lactoferrin Elastase BPI Lysozyme PR3 Τροποποιημένο από Hoffman, A&R 1998 P-ANCA Anti-PR3 Anti-MPO

IIF vs. EIA: Revised Consensus 2017 OUTLINE IIF vs. EIA: Revised Consensus 2017 A second PR3‑MPO-ANCA or IIF can be considered in: ANCA -: In patients with a high clinical suspicion (to increase sensitivity) ANCA +: In case of low antibody levels (to increase specificity). Take antibody level into account.

Θεραπεία ΑΝCA-αγγειΐτιδες (GPA/MPA): Συστάσεις EULAR 2016 Απουσία νεφρικής προσβολής + Προσβολή ανωτέρου αναπνευστικού χωρίς: οστικές διαβρώσεις προσβολή χόνδρου Οζίδια πνεύμονα (όχι κοιλότητες) Διηθήματα πνεύμονα (χωρίς αιμόπτυση) Δερματική προσβολή (όχι έλκη) Μυοσίτιδα Αντένδειξη CYC/RTX 70-90% 40%

Aνεκπλήρωτες θεραπευτικές ανάγκες OUTLINE Aνεκπλήρωτες θεραπευτικές ανάγκες Τωρινές θεραπείες (CYC → AZA/MTX/MMF) 70-90%: Απόκριση στη θεραπεία επαγωγής ~ 40%: Υποτροπές (μετά την ύφεση) 20-25%: ESRD/θάνατος (5ετία) ↔ Relapse rate 2000-2009 1990-1994 1985-1989 ↓ Mortality/ESRD Rhee RL et al, Arthritis Rheumatol 2016

Θεραπεία AAV (GPA/MPA): Κορτικοειδή OUTLINE Ποιά είναι η κατάλληλη δόση/διάρκεια θεραπείας με κορτικοειδή? Υποτροπές (%) STOP CS < 12 mo 48% STOP CS > 12 mo 29% NO STOP (5-7.5 mg/d) 14% Walsh M et al, Arthritis Care & Research 2010 Μετα-ανάλυση 2016 EULAR Guidelines 3-5 months 7.5-10 mg/d x ≥2 years Low dose CS Yates M et al. Ann Rheum Dis 2016 US-RAVE Study STOP CS at 6 months Stone JH et. al. NEJM 2010 Specks U et al NEJM 2013 Long term EUVAS studies (50% on CS) + 37% Υπέρταση + 14% Οστεοπόρωση + 9% Διαβήτης + 8% Καταρράκτης + 6% Μυϊκή ατροφία Αλλά... Robson J et al, Ann Rheum Dis 2015

Θεραπεία AAV (GPA/MPA): Κορτικοειδή OUTLINE Μπορεί να χρησιμοποιηθούν βραχύτερα σχήματα κορτικοειδών? n=18 (n=14 with data) Eνεργός GPA/MPA (νέα/υποτροπιάζουσα) BVAS/WG ≥ 3 ΟΧΙ πνευμονική αιμορραγία, ΜPO+ GN (CrCl< 30), PR3+ GN RTX 375 mg/m2 qwk x4 + Kορτικοειδή x 2 μήνες (60 mg x 2 wks, 40 mg x 2 wks, 30 mg x 1 wk, 20 mg x 1 wk, 10 mg x 1 wk, 5 mg x 1 wk) Ύφεση στους 6 μήνες BVAS/WG=0 Όχι κορτικοειδή 64%* * Παρόμοιο % με την μελέτη RAVE Miloslavsky E et al, ACR 2016

Θεραπεία AAV (GPA/MPA): Θεραπεία επαγωγής OUTLINE Θεραπεία AAV (GPA/MPA): Θεραπεία επαγωγής CYC vs. Rituximab ως θεραπεία επαγωγής? RTX >> CYC Ανθεκτική/υποτροπιάζουσα νόσος σε CYC Anti-PR3+ Αναπαραγωγική ηλικία (♂/♀) Ιστορικό αιμορραγικής κυστίτιδας Δυσκολία συμμόρφωσης/στενής παρακολούθησης Unizony S. et al , Ann Rheum Dis 2016

OUTLINE Θεραπεία AAV (GPA/MPA): Θεραπεία διατήρησης ύφεσης Ποιά θα πρέπει να είναι η διάρκεια θεραπείας διατήρησης της ύφεσης? AZA/MTX/MMF* ≥ 2 χρόνια ≥ 2 χρόνια *GPA or anti-PR3+ 5 χρόνια RTX 2 χρόνια 2 χρόνια (500-1000 mg q 6mo) 40% Υποτροπές

OUTLINE Θεραπεία AAV (GPA/MPA): Θεραπεία διατήρησης ύφεσης Ποιά θα πρέπει να είναι η διάρκεια θεραπείας διατήρησης της ύφεσης? AZA: 24 vs. 48 months (μετά την ύφεση με CYC/PRE ± PLEX) REMISSION 63% 22% 13% 35% Karras A et al, Ann Rheum Dis 2017

OUTLINE Θεραπεία AAV (GPA/MPA): Θεραπεία διατήρησης ύφεσης RTX vs. AZA ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης? 60 Σοβαρές υποτροπές RTX 5% 28% AZA 29% 51% 2 χρόνια MAINRITSAN 60 months RTX ΑΖΑ p Επιβίωση 100% 93% 0.045 Υποτροπές 42% 67% 0.012 Σοβαρές υποτροπές 28% 51% 0.003 Guillevin L et al, NEJM 2014 Terrier B et al, ACR 2016

Θεραπεία AAV (GPA/MPA): Θεραπεία διατήρησης ύφεσης OUTLINE Υπάχουν δεδομένα μακροχρόνιας χορήγησης RTX ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης? Σοβαρές υποτροπές 5% Σοβαρές λοιμώξεις Φάση επαγωγής 29/100 ασθ.-χρόνια Φάση συντήρησης 8.5/100 ασθ.-χρόνια Θάνατοι 5% Αναδρομική μελέτη n= 237 on RTX ως θεραπεία διατήρησης της ύφεσης (MGH) 2006-2015 (725 pt-yrs) RTX: 1 gm x 2 1 gm q4mo x 2 years 1 gm q6mo Cortazar FB et al Arthritis Rheumatol 2017 IgG Anti-MPO Anti-PR3 5% < 400 mg/dL

Θεραπεία AAV (GPA/MPA): Τι νεώτερο? OUTLINE Θεραπεία AAV (GPA/MPA): Τι νεώτερο? Ο ρόλος του συμπληρώματος Figure 3 | Proposed model for the interaction of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA), neutrophils and complement activation in the pathogenesis of ANCA-associated vasculitis. Priming of neutrophils by cytokines, such as C5a or tumour necrosis factor, leads to the translocation of ANCA antigens such as myeloperoxidase (MPO) or proteinase‑3 (PR3) from the cytoplasm to the cell surface. ANCAs can further activate primed neutrophils to undergo respiratory burst and degranulation, and to release tissue factor (TF)-bearing microparticles and neutrophil extracellular traps (NETs). Neutrophil activation can lead endothelial cell injury, activation of the coagulation system, and activation of the alternative complement pathway via their cell membranes, microparticles and NETs. Activation of the alternative complement pathway and NETs in turn leads to the generation of C5a, which amplifies the inflammatory response through enhanced neutrophil recruitment and priming of neutrophils for ANCA-mediated activation. Figure 2 | Expression of complement activation products in renal samples from patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis (AAV). a–c | Immunohistochemistry staining of Bb, C3d and C5b–9 in the glomerulus of a patient with AAV. d–f | Immunohistochemistry staining of Bb, C3d and C5b‑9 in the glomerulus of a normal control. g–i | Immunohistochemistry staining of Bb, C3d and C5b‑9 in the small vessel wall of a patient with AAV. j–l | Immunohistochemistry staining of Bb, C3d and C5b–C9 in the small vessel wall of a normal control. Arrows indicate the small vessel. Permission obtained from American Society of Nephrology. Gou, S‑J. et al. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 8 1884–1891 (2013). Gou, S‑J. et al. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013 Chen M et al, Nat Rev Nephrol 2017

Θεραπεία AAV (GPA/MPA): Τι νεώτερο? OUTLINE Avacopan (oral C5aR inhibitor) New (68-78%)/Relapsing (22-32%) AAV CYC or RTX + PRE: 60 mg/d PRE: 20 mg/d Avacopan (30 mg x2 pos) Κλινική 70% 86% 81% ανταπόκριση (12 εβδ.) p=0.002 p=0.01 Jayne DRW et al, JASN 2017 CLEAR Figure 1 | Targeting complement in anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)- associated vasculitis. ANCA-stimulated neutrophils release factors, such as properdin, that activate the alternative complement pathway and promote generation of the C3 convertase C3bBb. Reduced levels of inhibitory factor H (FH) might facilitate this process. C5a is then generated, which engages C5a‑activating (CD88) and anti-inflammatory (C5L2) C5a receptors on myeloid and non-myeloid cells. C5a exerts strong chemoattractant effects on neutrophils and primes them for further ANCA-induced activation, driving an acceleration loop that contributes to endothelial cell damage. The small compound CCX168, now called avacopan, blocks CD88 and provides a novel therapeutic approach to the treatment of ANCA-associated vasculitis. Kettridge R, Nature Rev Nephrol 2017

ΕGPA (Σ. Churg-Strauss): Τι νεώτερο? OUTLINE ΕGPA (Σ. Churg-Strauss): Τι νεώτερο? Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA, Churg-Strauss) Aλλεργικές εκδηλώσεις Διήθηση οργάνων από ηωσινόφιλα Αγγειιτιδικές εκδηλώσεις Ρινοκολπίτιδα Άσθμα Πολύποδες

ΕGPA (Σ. Churg-Strauss): Παθογένεση OUTLINE ΕGPA (Σ. Churg-Strauss): Παθογένεση Modified from: Vaglio A, Curr Opin Rheumatol 2012

ΕGPA (Σ. Churg-Strauss): Ανεκπλήρωτες ανάγκες OUTLINE Προγνωστικοί παράγοντες >90% Αρχική ανταπόκριση 35-40% Υποτροπές (μετά την ύφεση) 3-5% Θνησιμότητα (5 χρ.) ANCA status ANCA- (70%) Κορτιζονοεξαρτώμενη νόσος 85-100% σε κορτικοειδή μετά 4-6 χρ. (κυρίως λόγω ανθεκτικού άσθματος) Προσβολή καρδιάς Μυοκαρδιοπάθεια Moosig F et al. Ann Rheum Dis 2013 (n=150) Comarmond C et al, Arthritis Rheumatol 2013 (n=388) Comarmond C et al, Arthritis Rheumatol 2013

ΕGPA (Σ. Churg-Strauss): Τι νεώτερο στη θεραπεία? OUTLINE ΕGPA (Σ. Churg-Strauss): Τι νεώτερο στη θεραπεία? Vaglio A, Curr Opin Rheumatol 2012

Mepolizumab (anti-IL-5) OUTLINE Mepolizumab: Humanized IgG1 mab against IL5 Eγκεκριμένο για ανθεκτικό ηωσινοφιλικό άσθμα (100 mg SC qmo) FIGURE 4. Interleukin-5 plays a fundamental role in the proliferation, maturation in the bone marrow, recruitment and activation at sites of allergic inflammation of eosinophils. The engagement of interleukin-5R through the interaction of interleukin-5 with interleukin-5aR and the bc subunit results in differentiation and maturation of eosinophils in the bone marrow, enhanced cell migration, release of granule proteins, and respiratory burst of eosinophils. Interleukin-3 and GM-CSF interact only with the bc subunit of interleukin-5R and enhance the functional response to stimuli of eosinophils (left side). Anti-interleukin-5 monoclonal antibodies (mepolizumab and reslizumab) bind to different epitopes of interleukin-5 blocking its ligation to interleukin-5Ra highly expressed on the human eosinophil membrane. Benralizumab is a humanized monoclonal antibody that binds to human interleukin-5Ra, resulting in inhibition of interleukin-5 activation. The latter approach also leads to antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADDC) caused by Fc receptor binding on natural killer cells to the anti-interleukin- 5Ra antibody on eosinophil (right side). Varricchi G et al, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2016

ΕGPA (Σ. Churg-Strauss): Mepolizumab (anti-IL-5) OUTLINE ΕGPA (Σ. Churg-Strauss): Mepolizumab (anti-IL-5) Relapsing/refractory EGPA Standard of care therapy Mepolizumab (300 mg SC qmo) Placebo + x 52 wks

ΕGPA (Σ. Churg-Strauss): Mepolizumab (anti-IL-5) OUTLINE ΕGPA (Σ. Churg-Strauss): Mepolizumab (anti-IL-5) Placebo Mepolizumab Πρεδνιζολόνη < 5 mg 7% 44% Διακοπή κορτικοειδών 3% 18%