ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗ ΘΕΡΜΙΚΗ ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ ΚΑΙ ΑΟΡΤΙΚΗ ΣΚΛΗΡΙΑ Ιωσήφ Κουτάγιαρ, Χαράλαμπος Βλαχόπουλος, Δημήτριος Τερεντές-Πρίντζιος, Ιωάννης  Σκούμας, Μαχμούντ Αμπντερασούλ, Γεώργιος Μπενέτος, Αγγελική  Ρηγάτου, Σταυρούλα Πάντου, Νικόλαος Μάγκας, Χρήστος Γεωργακόπουλος, Σπυρίδων Γαλανάκος, Νικόλαος Ιωακειμίδης, Νικήτας Σκληρός, Ιωάννα Γουργούλη, Κωνσταντίνος Τούτουζας, Χρήστος Πίτσαβος, Δημήτριος Τούσουλης ΜΑΓΚΑΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ, ΕΠΙΣΤ. ΣΥΝΕΡΓΑΤΗΣ Α’ ΠΑΝΕΠ. ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ, ΓΝΑ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ

ΔΕΝ ΕΧΩ ΝΑ ΔΗΛΩΣΩ ΚΑΠΟΙΑ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ

Toutouzas et al, J Am Coll Cardiol 2012 ΘΕΡΜΙΚΗ ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ Καρωτιδική θερμική ετερογένεια (ΔΤ)= διαφορά μεταξύ μέγιστης και ελάχιστης θερμοκρασίας κατά μήκος της καρωτίδας Θεωρείται δείκτης υποκλινικής αγγειακής φλεγμονής Η θερμική ετερογένεια έχει συσχετιστεί τόσο με τα ιστολογικά χαρακτηριστικά της ευάλωτης αθηρωματικής πλάκας όσο και με την επίπτωση και τη βαρύτητα καρδιαγγειακών συμβαμάτων Toutouzas et al, J Am Coll Cardiol 2012 Toutouzas et al, Stroke 2013

ΑΚΤΙΝΟΜΕΤΡΙΑ ΚΥΜΑΤΩΝ (MWR) Μη επεμβατική μέθοδος Χωρίς ακτινοβολία Εκτίμηση της θερμοκρασίας των ιστών ( π.χ. αθηρωματικών πλακών) μέσω υπολογισμού της ακτινοβολίας που εκπέμπουν σε συχνότητες μικροκυμάτων Θερμοκρασία ιστών ανάλογη της έντασης της ακτινοβολίας

Vlachopoulos C., Aznaouridis C. et al., JACC 2010 ΑΟΡΤΙΚΗ ΣΚΛΗΡΙΑ Ταχύτητα σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity -PWV ) Άμεσος δείκτης αρτηριακής σκληρίας Υπολογισμός μέσω καταγραφής σφυγμικού κύματος σε δύο σημεία του αρτηριακού δένδρου (συνήθως καρωτίδα και μηριαία αρτηρία) Ισχυρή συσχέτιση με καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα Vlachopoulos C., Aznaouridis C. et al., JACC 2010

ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΕΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ 1)Συστηματικές φλεγμονώδεις νόσοι Αύξηση της αορτικής σκληρίας σε ασθενείς με Ρ.Α., Σ.Ε.Λ., αγκυλοποιητική σπονδυλιτιδα, αγγειίτιδα, ψωρίαση, αρτηρίτιδα Takayasu, νόσο Kawasaki, νόσο Αδαμαντιάδη. 2)Φλεγμονή λόγω λοίμωξης (μικροβιακής ή ιογενούς) Το Helicobacter Pylori έχει συνδεθεί με αυξημένη ταχύτητα σφυγμικού κύματος σε διαβητικούς ασθενείς και σε υγιή άτομα. Διαταραχή των ελαστικών ιδιοτήτων των αρτηριών φαίνεται να υπάρχει και σε ασθενείς θετικούς για τον ιό HIV, καθώς και σε οροθετικούς για τον ιό HCV. 3)Υποκλινική φλεγμονή (low-grade inflammation) Η συσχέτιση της υποκλινικής φλεγμονής, όπως αυτή εκφράζεται από τους φλεγμονώδεις δείκτες-βιοδείκτες, με την αορτική σκληρία σε υγιή πληθυσμό έχει επιβεβαιωθεί σε λίγες μελέτες και οι περισσότερες εξ αυτών αφορούν τη C- αντιδρώσα πρωτεΐνη. Η σχέση μεταξύ της ελαστικότητας των αρτηριών και των φλεγμονωδών δεικτών έχει διερευνηθεί και σε πληθυσμούς με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, μεταβολικό σύνδρομο και σακχαρώδη διαβήτη.

ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΕΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ Οξεία φλεγμονή-Salmonella typhi Χρόνια φλεγμονή-Ρ.Α. Η αύξηση της αορτικής σκληρίας και των ανακλώμενων κυμάτων αποτελεί αντιστρεπτή μεταβολή, όπως αποδεικνύεται μετά από χορήγηση ενός αντί-TNF-a παράγοντα Η οξεία συστηματική φλεγμονή αυξάνει την αρτηριακή σκληρία και μειώνει ή δε μεταβάλλει τα ανακλώμενα κύματα σε υγιή άτομα Vlachopoulos et al. ,Circulation 2005 Mäki-Petäjä et al., Circulation 2006

ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Να καθοριστεί εάν η θερμική ετερογένεια στις καρωτίδες (ΔΤ) σχετίζεται με τις ελαστικές ιδιότητες της αορτής (καρωτιδο-μηριαία ταχύτητα σφυγμικού κύματος- cfPWV, αυξητικός δείκτης – AIx, κεντρικές αορτικές πιέσεις) και το πάχος του έσω- μέσου χιτώνα καρωτίδων (cIMT) σε ασθενείς με οικογενή δυσλιπιδαιμία (FH) ή οικογενή συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία (FCH) Να εκτιμηθεί αν η θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας με στατίνες επηρεάζει τη θερμική ετερογένεια Να εκτιμηθεί αν η επίδραση αυτή μεταβάλλεται από την προσθήκη εζετιμίμπης στη θεραπεία με στατίνη Με αφορμή λοιπόν όλα τα ανωτέρω (και ειδικότερα το διάχυτο χαρακτήρα της φλεγμονής στα στεφανιαία) οδηγηθήκαμε στον εξής προβληματισμό

ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 100 ασθενείς με FH ή FCH χωρίς γνωστό ιστορικό ΣΝ , που δε λάμβαναν υπολιπιδαιμική αγωγή, με 1:1 τυχαιοποίηση σε δύο ομάδες: στη μία ομάδα θεραπεία με σιμβαστατίνη 40mg και στην άλλη ομάδα θεραπεία με σιμβαστατίνη 40mg και εζετιμίμπη 10mg

ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Προ θεραπείας Μετά 6 μήνες Σιμβαστατίνη 40mg 100 ασθενείς με FH/FCH ελεύθεροι ΣΝ και υπολιπιδαιμικής αγωγής MWR U/S καρωτίδων cfPWV ΑΙx, κεντρικές πιέσεις MWR U/S καρωτίδων cfPWV ΑΙx, κεντρικές πιέσεις Σιμβαστατίνη 40mg Εζετιμίμπη 10mg

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ 1)Ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH) διαγνωσμένοι στη βάση των κριτηρίων MedPed/WHO: αποδεδειγμένη μετάλλαξη LDL υποδοχέα ή επίπεδα LDL-C ≥ 95ης εκατοστιαίας τιμής βάση ηλικίας και φύλου και ένα τουλάχιστον από τα ακόλουθα: παρουσία τυπικών τενόντιων ξανθωμάτων στον ασθενή ή σε συγγενή πρώτου βαθμού, εκπλήρωση κριτηρίων τιμής LDL-C σε συγγενή πρώτου ή δευτέρου βαθμού, αποδεδειγμένη ΣΝ σε συγγενή πρώτου βαθμού κάτω των 60 ετών ή Ασθενείς με οικογενή συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία (FCH) διαγνωσμένοι σύμφωνα με τα εξής κριτήρια: i) apoB>120mg/dl, ii)TGL > 133mg/dl, iii) ένας συγγενής που να πληροί τα αναφερθέντα κριτήρια ή να έχει ΣΝ. 2)Οι ασθενείς λαμβάνουν για πρώτη φορά θεραπεία με στατίνη ή/και εζετιμίμπη ή έχουν να λάβουν θεραπεία με στατίνη για >1 έτος. 3)Τα επίπεδα τρανσαμινασών και κρεατινοφωσφοκινάσης είναι ≤1.5 φορές των ανώτερων φυσιολογικών τιμών. 4)Ασθενείς ≥18 ετών

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ 1. Ασθενείς με γνωστή στεφανιαία νόσο 2. Ασθενείς που βρίσκονται ήδη σε θεραπεία με στατίνη ή αλλους υπολιπιδαιμικούς παράγοντες 3. Ασθενείς με αγγειίτιδα, συστηματικά φλεγμονώδη νοσήματα ή νεοπλασματικά νοσήματα. 4. Ασθενείς με λοιμώδη νοσήματα 5. Ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια με ή χωρίς εξωνεφρική κάθαρση 6.Ασθενείς με νοσήματα που προκαλούν δευτερογενή δυσλιπιδαιμία (υποθυρεοειδισμός, ηπατική ανεπάρκεια, νεφρωσικό σύνδρομο ή άλλο νεφρικό νόσημα, αλκοολισμός)

Μέτρηση AIx, κεντρικών πιέσεων, SPHYGMOCOR ΜΕΘΟΔΟΙ ΜΕΤΡΗΣΕΩΝ Μετρήσεις PWV, COMPLIOR Μετρήσεις MWR Μετρήσεις cIMT Κατά μήκος και των δύο καρωτίδων Ο δέκτης της συσκευής RTM-01-RES τοποθετήθηκε σε γωνία 90ο κατά μήκος της κάθε καρωτίδας. Οι μετρήσεις έγιναν 3 φορές σε κάθε σημείο μέτρησης. Μέγιστη θερμική ετερογένεια (ΔΤ): μέγιστη θερμοκρασία κατά μήκος της καρωτίδας - την ελάχιστη θερμοκρασία. Κατά μήκος και των δύο καρωτίδων Mέτρηση του πάχους του έσω μέσου χιτώνα της κοινής καρωτίδας σε 3 τουλάχιστον σημεία κατά τον επιμήκη άξονα εντός 20mm από τον καρωτιδικό διχασμό. Υπολογίζεται η μέση τιμή ccIMT από κάθε καρωτίδα και στη συνέχεια εξάγεται ο μέσος όρος των δύο μέσων τιμών και των δύο καρωτίδων (ccIMTmean). Μέτρηση AIx, κεντρικών πιέσεων, SPHYGMOCOR Toutouzas K et al, JACC, 2012 ;59(18):1645-53 Touboul PJ, et al. Cerebrovasc Dis 2012;34:290-6.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ-1 Baseline δημογραφικά χαρακτηριστικά Number of patients 29 Age (years) 42±13 Male Gender 19 (66%) Smoking 13 (44.8%) Diabetes Melitus 4 (13.8%) Arterial Hypertension 6 (20.7%) Body Mass Index 26.81±4.12 Family History of Coronary Artery Disease 14 (48.3%) Anti-PLTs 2 (6.9%) ACE - ARBs 2 (3.4%) B-Blocker 1 (3.4%) Ca- Antagonist

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ-2 p=0.006 29 ασθενείς με FH (μέση ηλικία 42 ± 13 έτη), χωρίς γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, προ και μετά 6 μήνες υπολιπιδαιμικής αγωγής (1)Αρνητική συσχέτιση ΔΤ καρωτίδων και cfPWV (r=-0.397, p=0.033) (2)Η συσχέτιση παρέμεινε μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης, μετά από προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, όπως ηλικία, φύλο, μέση αρτηριακή πίεση (adjusted R2 =0.284, p=0.006)

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ-3 (1) Θετική συσχέτιση μεταξύ cIMT και θερμικής ετερογένειας (r=0.474, p=0.009) (2) Η συσχέτιση παρέμεινε μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης, μετά από προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, όπως ηλικία, φύλο, μέση αρτηριακή πίεση (adjusted R2=0.258, p=0.048). Number of Patients 29 Clinical Variables  (%) Age (years) 42±13 Male gender 19 (66) Dyslipidemia 29 (100) Smoking 13 (44.8) Diabetes Mellitus 4 (13.8) Arterial Hypertension 6 (20.7) Body mass index 26.81±4.12 Family History of coronary artery disease 14 (48.3) Coronary Artery Disease 0 (0) Previous Medication   aspirin 2 (6.9) ADP-Inhibitors Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors Angiotensin II Receptor Blockers (ARBs) 1 (3.4) b-blockers Statins Nitrates Ca-antagonists Number of Patients 29 Clinical Variables  (%) Age (years) 42±13 Male gender 19 (66) Dyslipidemia 29 (100) Smoking 13 (44.8) Diabetes Mellitus 4 (13.8) Arterial Hypertension 6 (20.7) Body mass index 26.81±4.12 Family History of coronary artery disease 14 (48.3) Coronary Artery Disease 0 (0) Previous Medication   aspirin 2 (6.9) ADP-Inhibitors Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors Angiotensin II Receptor Blockers (ARBs) 1 (3.4) b-blockers Statins Nitrates Ca-antagonists

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ-4 p=0.021 H υπολιπιδαιμική θεραπεία μείωσε τη θερμική ετερογένεια μετά από ένα βραχύ διάστημα θεραπείας (από 0.88±0.42°C σε 0.58±0.29°C, p=0.021)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σε μια ομάδα ασθενών με οικογενή δυσλιπιδαιμία η φλεγμονή του καρωτιδικού τοιχώματος συσχετίστηκε αντίστροφα με την ελαστικότητα της αορτής. Η θερμική ετερογένεια του καρωτιδικού τοιχώματος στον ίδιο πληθυσμό συσχετίστηκε θετικά με το πάχος του καρωτιδικού έσω-μέσου χιτώνα. Επιπλέον, η υπολιπιδαιμική θεραπεία μείωσε τη θερμική ετερογένεια μετά από ένα βραχύ διάστημα θεραπείας. Τα προκαταρκτικά αυτά αποτελέσματα θα επαναξιολογηθούν μετά την ολοκλήρωση της μελέτης.

Ευχαριστώ για την προσοχή σας

ΚΕΝΤΡΙΚΕΣ ΠΙΕΣΕΙΣ Δείκτης ενίσχυσης (Augmentation Index – AIx) Δείκτης ενίσχυσης (ΑΙx) % = x 100 Έμμεσος δείκτης αρτηριακής σκληρίας Εκφράζει την επίδραση των ανακλώμενων κυμάτων στις κεντρικές (ή αορτικές) πιέσεις Πίεση ενίσχυσης (ΑP) Πίεση σφυγμού (PP)

ΠΑΧΟΣ ΕΣΩ-ΜΕΣΟΥ ΧΙΤΩΝΑ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ (cIMT) Αδρός δείκτης του συνολικού αθηρωματικού φορτίου του οργανισμού

ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΗΣΗ Η φλεγμονώδης διεργασία παίζει καθοριστικό ρόλο στην εξέλιξη της αθηρωμάτωσης και την εκδήλωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων