ΠΟΔΟΦΥΛΛΟΤΟΞΙΝΗ-ΗΜΙΣΥΝΘΕΣΗ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΗΜΙΣΥΝΘΕΣΗ ΕΤΟΠΟΣΙΔΗ ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΟΜΕΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟΓΝΩΣΙΑΣ ΠΟΔΟΦΥΛΛΟΤΟΞΙΝΗ-ΗΜΙΣΥΝΘΕΣΗ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΗΜΙΣΥΝΘΕΣΗ ΕΤΟΠΟΣΙΔΗ ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΠΟΛΥΜΕΡΙΣΜΟΥ ΤΟΥΜΠΟΥΛΙΝΗΣ ΤΟΠΟΙΣΟΜΕΡΑΣΕΣ ΠΡΟΚΟΠΙΟΣ ΜΑΓΙΑΤΗΣ

ΤΑΞΟΛΗ-ΤΟΥΜΠΟΥΛΙΝΕΣ Τaxol Πρώτη επιλογή για καρκίνο ωοθηκών 1963 εύρεση δραστικού εκχυλίσματος με screening 1967 απομόνωση δραστικού συστατικού από τους Wall και Wani 1970 εύρεση δομής 1980 εύρεση τρόπου δράσης 1992 FDA approval Το σημαντικότερο νέο φάρμακο κατά του καρκίνου τα τελευταία 25 χρόνια Taxus brevifolia Τόξο... ΠΑΡΕΜΠΟΔΙΣΗ ΑΠΟΠΟΛΥΜΕΡΙΣΜΟΥ ΤΟΥΜΠΟΥΛΙΝΗΣ

Tubulin The subunit is a heterodimer of  and  tubulin proteins. 13 protofilaments comprise a microtubule.

ΠΑΡΕΜΠΟΔΙΣΗ ΠΟΛΥΜΕΡΙΜΟΥ ΤΟΥΜΠΟΥΛΙΝΗΣ Αλκαλοειδή Vinca Kολχικίνη Ποδοφυλλοτοξίνη

Αλκαλοειδή Vinca Η έρευνα ξεκίνησε το 1950 έγινε γνωστή η παραδοσιακή χρήση του φυτού στην Τζαμάικα κατά του διαβήτη. Η μελέτη του φυτού αποκάλυψε την ύπαρξη 70 αλκαλοειδών. Μερικά από αυτά (catharanthine, leurosine sulphate, lochnerine, tetrahydroalstonine, vindoline vindolinine ) όντως μείωναν το επίπεδο του σακχαρου στο αίμα. Άλλα μείωναν την πίεση, άλλα δρουσαν ως αιμοστατικά και άλλα δύο, vincristine και vinblastine, είχαν αντικαρκινική δράση

Κολχικίνη Colchicum autumnale

ΠΟΔΟΦΥΛΛΟΤΟΞΙΝΗ Η ποδοφυλλοτοξίνη είναι ένα φυσικό λιγνάνιο. Aπομονώθηκε το 1880 από τον Podwyssotzki από την ποδοφυλλίνη, μια ρητίνη που παραλαμβάνεται με εκχύλιση των ριζών του Podophyllum peltatum, (οικογένεια Berberidaceae). Η σωστή δομή αποδόθηκε το 1951 Ήδη από το 1942 ήταν γνωστό ότι η δράση της ήταν ανάλογη της κολχικίνης: δηλητήριο της μιτωτικής ατράκτου. Από το 1954 είχε ήδη παρατηρηθεί η δράση της στην αναστολή της αγγειογέννεσης. Πρώτη ασύμμετρη σύνθεση το 1988. Tαξινόμηση λιγνανίων

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ – ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΡΗΣΗ Η ποδοφυλλοτοξίνη έχει την ιδιότητα να συνδέεται με τη διμερισμένη τουμπουλίνη και να εμποδίζει τον πολυμερισμό της προς δημιουργία μικροσωληνίσκων. Έτσι εμποδίζεται η δημιουργία της μιτωτικής ατράκτου και ο κυτταρικός κύκλος σταματά στη μετάφαση. Η χρήση της στην χημειοθεραπεία του καρκίνου εγκαταλήφθηκε πολυ νωρίς λόγω της τοξικότητας της η οποία ήταν μη εξειδικευμένη. Χρησιμοποιείται μόνο τοπικά για τη θεραπέια οξυτενών κονδυλωμάτων

ΗΜΙΣΥΝΘΕΤΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ => ΕΤΟΠΟΣΙΔΗΣ Εισαγωγή υποκαταστάτη (σάκχαρο) Αλλαγή της στεροχημείας σε β Απομεθυλίωση στην 4’ θέση Οι παραπάνω τροποποιήσεις επέφεραν δραματικές αλλαγές στο μηχανισμό δράσης. Έτσι ο ετοποσίδης (με ευρύτατη κλινική χρήση) δεν έχει καμία ικανότητα σύνδεσης με την τουμπουλίνη αλλά αντίθετα αναστέλλει την τοποϊσομεράση ΙΙ.

Packing ratio – an indication of the packing problem Packing Ratio = linear DNA length length of compartment  generally ~ 1000

ΤΟΠΟΙΣΟΜΕΡΑΣΗ ΙΙ ΕΤΟΠΟΣΙΔΗΣ DOXORUBICIN

ΤΟΠΟΙΣΟΜΕΡΑΣΗ ΙΙ

ΤΟΠΟΙΣΟΜΕΡΑΣΗ Ι ΜΗΧΑΝΙΣΜΌΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑΣ CAMPTOTHECIN Maximum 3 min. supercoiled 3 min. Topo I 25 min. Topo I

supercoiled relaxed

Η αναστολή της αγγειογένεσης έχει συσχετισθεί με τη χαμηλή (μη τοξική) δόση αντιμιτωτικών παραγόντων (κομπρεταστατίνη, κολχικίνη). => Σύνθεση παραγώγων της ποδοφυλλοτοξίνης με ισχυρότερη δράση επί της αναστολής πολυμερισμού της τουμπουλίνης και μικρότερη κυτταροτοξικότητα. Αντικατάσταση με άμινο ομάδα και σύνθεση αμιδίων Συνδυασμοί με μεθόξυ- ή υδρόξυ ομάδα

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ ΗΜΙΣΥΝΘΕΣΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΤΗΣ ΠΟΔΟΦΥΛΛΟΤΟΞΙΝΗΣ ΣΤΕΡΕΟΕΚΛΕΚΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΗΣ 4α-ΑΜΙΝΟ ΠΟΔΟΦΥΛΛΟΤΟΞΙΝΗΣ

ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΙΣΟΜΕΡΕΙΩΣΗΣ ΤΗΣ 4-ΑΜΙΝΟΠΟΔΟΦΥΛΛΟΤΟΞΙΝΗΣ. ΑΖΑ-ΝΕΟΠΟΔΟΦΥΛΛΟΤΟΞΙΝΗ

ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΗΣ 4-ΟΞΟ-4’-ΔΕΜΕΘΥΛΟΠΟΔΟΦΥΛΛΟΤΟΞΙΝΗΣ

Ημισύνθεση ετοποσίδη Σύνθεση γλυκοσιδικού τμήματος

Σύζευξη & αποπροστασία ETOΠΟΣΙΔΗΣ