ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΟΥ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΥ C825T ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ GNB3 ΜΕ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ II Δήμου, Ν.Λ.1, Τσαντές, Α.Ε.2, Νικολόπουλος, Γ.Κ.3, Χαμόδρακας, Σ.Ι.1 και Μπάγκος, Π.Γ.4 1Τομέας Βιολογίας Κυττάρου και Βιοφυσικής, Τμήμα Βιολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα 157 01 2Αιματολογικό Εργαστήριο & Mονάδα Aιμοδοσίας, Παν/κό Γεν. Νοσοκομείο «Αττικόν», Ιατρική σχολή, Χαϊδάρι 124 62 3Ελληνικό κέντρο ελέγχου και πρόληψης νοσημάτων, 3ηΣεπτεμβρίου 54, Αθήνα 104 33 4Τμήμα Πληροφορικής με Εφαρμογές στη Βιοϊατρική, Πανεπιστήμιο Στερεάς Ελλάδας, Παπασιοπούλου 2-4, Λαμία 351 00 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο διαβήτης τύπου II είναι μια περίπλοκη ασθένεια του μεταβολισμού των υδατανθράκων χαρακτηριζόμενη από βλάβη τόσο στη δράση όσο και στα μονοπάτια έκκρισης της ινσουλίνης. Ο πολυμορφισμός C825T του γονιδίου που κωδικοποιεί για τη β3 υπομονάδα των G-πρωτεϊνών έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση εναλλακτικού ματίσματος, που προκαλεί την απώλεια 41 αμινοξέων. Εφόσον η ινσουλίνη χρησιμοποιεί έναν G-ευαίσθητο μηχανισμό που μετέχει σε αγγειακά και μεταβολικά γεγονότα, οδηγώντας σε αυξημένη μεταφορά γλυκόζης και αγγειοδιαστολή υποθέσαμε ότι ο C825T πολυμορφισμός μπορεί να συσχετίζεται με την παθολογία του διαβήτη τύπου ΙΙ. Για τον λόγο αυτό, πραγματοποιήθηκε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Εικόνα 1. Οι διάφοροι πολυμορφισμοί του γονιδίου GNB3 που οδηγούν στην ύπαρξη πολλαπλών αλληλομόρφων του γονιδίου αυτού.

ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Πραγματοποιήθηκε μια εκτενής αναζήτηση στη βιβλιογραφία. Υπολογίσαμε τους σχετικούς λόγους των συμπληρωματικών πιθανοτήτων (Οdds Ratio) με τα διαστήματα εμπιστοσύνης (Confidence Interval) αυτών. Υπολογίστηκαν ξεχωριστά Odds Ratio ανάλογα με την φυλετική προέλευση των ατόμων και την απόκλιση του πληθυσμού των μαρτύρων από την ισορροπία Hardy-Weinberg. Το συστηματικό σφάλμα δημοσίευσης (publication bias) αξιολογήθηκε με τις μεθόδους του Egger και του Begg. Επίσης, πραγματοποιήθηκε μια αθροιστική μετα-ανάλυση για να δούμε κατά πόσο η προσθήκη κάθε μελέτης επηρεάζει το συνολικό αποτέλεσμα με το χρόνο. Πραγματοποιήθηκε έλεγχος για την ανεύρεση επιδραστικών μελετών Τέλος, υπολογίστηκε o βαθμός ετερογένειας με τη χρήση της στατιστικής συνάρτησης Q του Cochran και το I2.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Ανακτήθηκε ένα σύνολο 24 μελετών οι οποίες συνοψίζουν πληροφορίες για 4953 ασθενείς και 22677 μάρτυρες. Χρησιμοποιώντας μοντέλα τυχαίων επιδράσεων βρήκαμε στατιστικά σημαντική συσχέτιση του ΤT έναντι των CC+CT γονοτύπων (OR: 1.149, 95% CI: 1.001, 1.319) χωρίς ένδειξη για συστηματικό σφάλμα δημοσίευσης. Μια θετική συσχέτιση βρέθηκε επιπλέον για το Τ έναντι του C αλληλομόρφου όταν αξιολογήθηκαν μόνο οι Καυκάσιοι (OR: 1.126, 95% CI: 1.010, 1.256) και για τις μελέτες που βρίσκονται σε ισορροπία Hardy-Weinberg για το ΤT έναντι των CC+CT γονοτύπων (OR: 1.193, 95% CI: 1.032, 1.380). Απουσιάζει το συστηματικό σφάλμα δημοσίευσης (P-values >0.05) και η αλλαγή του συνολικού αποτελέσματος με το χρόνο. Η ανάλυση μας αποκάλυψε τέσσερις επιδραστικές μελέτες που οδηγούν σε θετική συσχέτιση με διαδοχική αφαίρεση της κάθε μιας για τη σύγκριση του Τ έναντι του C αλληλομόρφου. Εικόνα 2. Forest plot από τη μετα-ανάλυση των μελετών από τη σύγκριση του ΤΤ γονοτύπου έναντι των CC+CT γονοτύπων.

Odds ratio (random effects) ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σύγκριση Φυλή Αριθμός μελετών Odds ratio (random effects) 95% Confidence interval I2 T αλληλόμορφο έναντι C αλληλομόρφου Όλοι 20 1.091 0.993 1.199 66.80% Καυκάσιοι 13 1.126 1.010 1.256 64.30% Ασιάτες 6 1.064 0.859 1.319 73.10% Άλλοι 1 0.938 0.721 1.219 - Hwe 16 1.113 0.992 1.249 70.70% TT γονότυπος έναντι (CT+CC) γονοτύπων 19 1.149 1.001 1.319 40.00% 1.164 0.952 1.422 53.00% 5 1.111 0.921 1.340 6.10% 1.010 0.644 1.586 1.193 1.032 1.380 33.10% CT γονότυπος έναντι (CC+TT) γονοτύπων 1.002 0.883 1.138 65.00% 1.049 0.900 1.222 67.60% 0.883 0.725 1.076 31.40% 0.868 0.599 1.257 0.989 0.858 1.139 64.20% (TT+CT) γονότυποι έναντι CC γονοτύπου 23 1.082 0.943 1.242 65.10% 17 1.133 0.989 1.298 52.00% 1.107 0.718 1.708 80.80% 0.858 0.582 1.266 1.105 0.932 1.311 73.00% Συμπερασματικά, τα ευρύματα μας προτείνουν ότι ο C825T πολυμορφισμός μπορεί να είναι χρήσιμος για τιην πρόβλεψη της εμφάνισης διαβήτη τύπου II. Το 825Τ αλληλόμορφο σχετίζεται πιθανά με τον κίνδυνο εμφάνισης φαινοτύπων του μεταβολικού συνδρόμου, αλλά περαιτέρω έρευνα απαιτείται για να καθοριστεί η αιτιώδης σχέση ανάμεσα σε αυτόν τον πολυμορφισμό και το διαβήτη τύπου ΙΙ. Ανεπαίσθητες επιρροές αυτού του πολυμορφισμού ίσως γίνουν εμφανείς μόνο όταν πραγματοποιηθούν ευρείας κλίμακας μελέτες γενετικής επιδημιολογίας και ληφθούν υπόψη αλλαγές στην ηλικία, παχυσαρκία, αρτηριακή πίεση και ευαισθησία στην ινσουλίνη. Πίνακας 1. Τα αποτελέσματα από τη μετα-ανάλυση για τη συσχέτiση του πολυμορφισμόυ C825T του γονιδίου GNB3 με την εμφάνιση διαβήτη τύπου ΙΙ.