Φίλιππας-Ντεκουάν Σεμπάστιαν Haematological malignacies: at the forefront of immunotherapeutic innovation Nature Reviews Cancer; 2015:15: 201-215 Φίλιππας-Ντεκουάν Σεμπάστιαν

GvL effect (φαινόμενο μοσχεύματος έναντι λευχαιμίας) Στην αλλογενή μεταμόσχευση, μπορούμε να δώσουμε μεγα-δόσεις χημειοθεραπείας και ακτινοβολίας με σκοπό την πλήρη εξάλειψη της νόσου αλλά με τίμημα την μόνιμη καταστολή του μυελού των οστών Με την allo HSCT: φυσιολογική αιμοποίηση Τα λεμφοκύτταρα που παράγονται όμως μπορούν και αναγνωρίζουν την υπολειπόμενη νόσο και την εξαλείφουν Περαιτέρω απόδειξη για την ύπαρξη του GvL, έχουμε με την αποτελεσματικότητα του DLI (donor lymphocyte infusion) κατά την οποία με την έγχυση των λεμφοκυττάρων του δότη βελτιώνεται η επιβίωση του ασθενούς χωρίς χημειοθεραπεία

Ανοσοθεραπεία και ιστορία

Χαρακτηριστικά αιματολογικών κακοηθειών που “διευκολύνουν” η ανοσιακή απάντηση: φαινόμενο μοσχεύματος έναντι λευχαιμίας (GvL) ευκολία απόκτησης κυττάρων του νεοπλάσματος (μυελόγραμμα) και δυνατότητα χαρακτηρισμού των φυσιολογικών αλλά και των νεοπλασματικών κυττάρων και την αλληλεπίδρασή τους η μοναδική σχέση μεταξύ των νεοπλασματικών κυττάρων και των κυττάρων της ανοσίας μοναδικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους

Υπονόμευση φυσιολογικών ανοσιακών αλληλεπιδράσεων I Μειωμένη έκφραση διεγερτικών παραγόντων από APC ---> αναποτελεσματικότητα Τ-κυτταροτοξικότητας (π.χ. ΟΜΛ) Κάποια Β-λεμφώματα “χάνουν” τελείως την ανοσογονικότητα τους (μεταλλάξεις στο γονίδιο της β2-μικροσφαιρίνης και σε γονίδια του MHC II) “Διαφθορά” μηχανισμών σχετιζόμενων με ανοσολογικής αρχής κυτταρικό θάνατο (έκκριση HMGB1 και διαφοροποίηση μονοκυττάρων σε nurse-like cells στην ΧΛΛ)

Nurse-like cells: υποστηρικτικά κύτταρα που παράγονται in vitro από μονοκύτταρα. Περιβάλλονται από κύτταρα της ΧΛΛ και προάγουν την επιβίωσή τους.

Υπονόμευση φυσιολογικών ανοσιακών αλληλεπιδράσεων II Πολλές αιματολογικές κακοήθειες χρησιμοποιούν την φυσιολογική αντινεοπλασματική φλεγμονώδη απάντηση των Th1 ως καύσιμο για τον πολλαπλασιασμό τους (ειδικότερα Β-λεμφώματα, γαστρικό malt λέμφωμα) Το πολλαπλό μυέλωμα χρησιμοποιεί τα μακροφάγα και τα Th17 για να εκκρίνουν IL-6 (ρυθμίζει την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό του) Διήθηση από Treg κύτταρα σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση (μείωση φλεγμονώδους μικροπεριβάλλοντος)

Κατηγορίες αντινεοπλασματικής ανοσοθεραπείας Άμεση στόχευση νεοπλασματικών αντιγόνων Ενίσχυση της δράσης ανοσολογικών παραγόντων Ενεργοποίηση αντιγονοειδικής αντινεοπλασματικής ανοσίας Υπερνίκηση ανοσιακής καταστολής

Κατηγορίες αντινεοπλασματικής ανοσοθεραπείας Άμεση στόχευση νεοπλασματικών αντιγόνων Ενίσχυση της δράσης ανοσολογικών παραγόντων Ενεργοποίηση αντιγονοειδικής αντινεοπλασματικής ανοσίας Υπερνίκηση ανοσιακής καταστολής

Άμεση στόχευση νεοπλασματικών αντιγόνων I Anti-CD20 type 1 (rituximab, ofatumumab): CLL Anti-CD20 type 2 (obinutuzumab) : CLL Anti-CD52 (alemtuzumab): refractory-CLL Anti-CD30 (brentuximab vedotin): HL Anti-CD38 (daratumumab): breakthrough therapy από τον FDA για το υποτροπιάζων-ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα Anti-CS1 (elotuzumab) : MM

Άμεση στόχευση νεοπλασματικών αντιγόνων II Bispecific T cell engagers (BiTEs) Σύνδεση κυτταροτοξικών Τ-κυττάρων με τον στόχο ενός μονοκλωνικού αντισώματος Blinatumomab (CD3, CD19): B-ΟΛΛ ανθεκτική και με υπολειπόμενη νόσο Έναντι CD3, CD33 για ΟΜΛ

Κατηγορίες αντινεοπλασματικής ανοσοθεραπείας Άμεση στόχευση νεοπλασματικών αντιγόνων Ενίσχυση της δράσης ανοσολογικών παραγόντων Ενεργοποίηση αντιγονοειδικής αντινεοπλασματικής ανοσίας Υπερνίκηση ανοσιακής καταστολής

Ενίσχυση της δράσης ανοσολογικών παραγόντων CAR T cells (chimeric antigen receptor) Το αντιγόνο στόχος είναι το CD19, με πολύ καλά αποτελέσματα σε Β-ΟΛΛ, DLBCL, ΧΛΛ Σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η δια βίου καταστροφή και των φυσιολογικών Β-κυττάρων με ανάγκη χορήγησης δια βίου Iv.Ig. Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι το σύνδρομο λύσης των όγκων, και το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

Ενίσχυση της δράσης ανοσολογικών παραγόντων Αγωνιστές ανοσολογικού συστήματος Αγωνιστές CD28, CD40, CD137 Σοβαρή τοξικότητα προς το παρόν Ανάγκη για μείωση δοσολογίας?

Κατηγορίες αντινεοπλασματικής ανοσοθεραπείας Άμεση στόχευση νεοπλασματικών αντιγόνων Ενίσχυση της δράσης ανοσολογικών παραγόντων Ενεργοποίηση αντιγονοειδικής αντινεοπλασματικής ανοσίας Υπερνίκηση ανοσιακής καταστολής

Ενεργοποίηση αντιγονοειδικής αντινεοπλασματικής ανοσίας Τα περισσότερα καρκινοειδικά αντιγόνα βρίσκονται ενδοκυττάρια Με αντικαρκινικό εμβολιασμό προσδοκούμε να στοχεύσουμε ειδικά το νεοπλασματικό κύτταρο αφήνοντας τα φυσιολογικά κύτταρα άθικτα

Ενεργοποίηση αντιγονοειδικής αντινεοπλασματικής ανοσίας Στόχευση νεοπλασματικών αντιγόνων ειδικών των αιματολογικών κακοηθειών Ex-vivo ενεργοποίηση δενδριτικών κυττάρων με τo WT1 ή με άλλους επίτοπους Εξατομικευμένος εμβολιασμός έναντι νεοπλασματικών νεοαντιγόνων

Ενεργοποίηση αντιγονοειδικής αντινεοπλασματικής ανοσίας Χρησιμοποίηση καρκινικών κυττάρων ως APC Εμβολιασμός ακτινοβολημένων καρκινικών κυττάρων με GM-CSF σε ΟΜΛ και ΧΛΛ Μπορεί να γίνει και μετα-μεταμοσχευτικά

Κατηγορίες αντινεοπλασματικής ανοσοθεραπείας Άμεση στόχευση νεοπλασματικών αντιγόνων Ενίσχυση της δράσης ανοσολογικών παραγόντων Ενεργοποίηση αντιγονοειδικής αντινεοπλασματικής ανοσίας Υπερνίκηση ανοσιακής καταστολής

Υπερνίκηση ανοσιακής καταστολής Checkpoint inhibitors CTLA4 (ipilimumab): ανθεκτικό/υποτροπιάζον Β-λέμφωμα ή μετά από μεταμόσχευση PD1 (nivolumab, pidilizumab, pembrolizumab): για διάφορα λεμφώματα με πολύ καλά αποτελέσματα KIRi (Lirilumab) : ΟΜΛ

Συμπεράσματα Γνωρίζουμε πλέον αρκετά για την ανοσολογία του καρκίνου, όμως υπάρχει ανάγκη να μάθουμε περισσότερα Η ανοσοθεραπεία, παρότι νέα, είναι πολλά υποσχόμενη Χρειάζεται χρόνος, έρευνα και πρωτίστως κλινικές μελέτες

Ευχαριστώ για την προσοχή σας