ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ Μαρία Γαβριατοπούλου, Επίκουρη Καθηγήτρια Θεραπευτικής Κλινικής, Ογκολογικό Τμήμα Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ, Γ.Ν.Α. «ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ»

Εισαγωγή Το πολλαπλούν μυέλωμα χαρακτηρίζεται από το μονοκλωνικό πολλαπλασιασμό και τη συσσώρευση ανώμαλων πλασματοκυττάρων στο μυελό των οστών.

Επιδημιολογικά Δεδομένα Το μυέλωμα αποτελεί το 1% όλων των κακοηθειών και το 10% των αιματολογικών κακοηθειών. 4-6 νέες περιπτώσεις σε 100.000 άτομα ετησίως

MGUS Προϋπάρχει Πάντα του Πολλαπλού Μυελώματος Από 77.469 άτομα 71 ανέπτυξαν πολλαπλούν μυέλωμα Έτη πριν τη διάγνωση % ΜGUS 2 100 3 98 5 95 7 93 8+ 82 Landgren et al, Blood 2009; 113:5412-7

MGUS: Συχνότητα M-πρωτεΐνη Ηλικία No. No. % 50 – 59 8.373 141 1,7 50 – 59 8.373 141 1,7 60 – 69 6.019 178 3,0 70 – 79 4.508 205 4,6 ≥80 2.563 170 6,6 ΣΥΝΟΛΟ 21.463 694 3,2 ≥ 70 7.071 375 5,3 Kyle et al, NEJM 2006, 354:1362 DV Revised 8-13-2002

Κυτταρογενετικές βλάβες στο ΠΜ Cytogenetic Abnormality Feature Frequency Translocation IgH translocations (14q32)3 Cyclin D translocation t(11;14)1,2 t(6;14)1,2 MMSET translocation t(4;14)1,2,a MAF translocation t(14;16)1-3,a t(14;20)1,a Other translocations t(8;14)2 t(14;18)2 Upregulation of cyclin D1 Overexpression of IRF4/MUM1 Upregulation of FGFR3 and MMSET Dysregulation of c-maf Overexpression of c-myc Overexpression of BCL2 40% 15%-20% 2% 15% 5%-10% 1% Rare Deletion del(13q)1,2,a del(17p)1,3,a Loss of Rb1 Loss of p53 50% 10% Hyperdiploid1,3 Favorable prognosis 45% Hypoploidy 1,a Unfavorable prognosis References Fonesca R, Bergsagel PL, Drach J, et al. International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review. Leukemia. 2009;23:2210-2221. Pratt G. Molecular aspects of multiple myeloma. Mol Pathol. 2002;55:273-283. Stewart AK, Bergsagel PL, Greipp PR, et al. A practical guide to defining high-risk myeloma for clinical trials, patent counseling and choice of therapy. Leukemia. 2007;21:529-534. aHigh risk mutation/abnormality. Fonesca R, et al. Leukemia. 2009;23(12):2210-2221. 2. Pratt G. Mol Pathol. 2002;55(5):273-283. 3. Stewart AK, et al. Leukemia. 2007;21 (3):529-534.

Xαρακτηριστικά του ΠΜ στη Διάγνωση 97% 66% 58% 19% 13% 11% 4% <1% 73% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% M-παραπρωτεΐνη Aναιμία Οστεολύσεις Οστικά άλγη Νεφρική ανεπάρκεια Υπερασβεστιαιμία Ασυμπτωματικό Ηπατομεγαλία Αμυλοείδωση Μη εκκριτικό Presenting Features of MM Kyle et al reviewed the records of 1027 patients in whom a diagnosis of MM was initially diagnosed at the Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, USA, from January 1, 1985, to December 31, 1998, to determine the clinical and laboratory features of newly diagnosed patients with the disease The initial findings were bone pain in 58% of patients, anemia in 73%, renal insufficiency (serum creatinine ≥176 mmol/l) in 19%, hypercalcemia in 13%, a palpable liver in 4%, and a palpable spleen in 1%. 97% of patients had serum/urine M-protein Amyloidosis was found in 4% of the patients; an additional 2% developed the disorder 30 days after the diagnosis of MM was established Kyle RA et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21 Kyle et al, Mayo Clin Proc. 2003;78:21

Η Οστική Νόσος στο Μυέλωμα Συχνότερη εμφάνιση της νόσου (70%) Οστεολύσεις (70%), διάχυτη οστεοπενία (10-15%)

(μυϊκή αδυναμία, αιμωδίες, δυσαισθησία) (10% σε κάποια φάση της νόσου) Οστικός πόνος (συχνότερα στην ΟΜΣΣ) Υπερασβεστιαιμία (10-20% στη διάγνωση) Παθολογικά κατάγματα Συμπίεση του ΝΜ (μυϊκή αδυναμία, αιμωδίες, δυσαισθησία) (10% σε κάποια φάση της νόσου)

H σπονδυλική στήλη είναι η συχνότερη εντόπιση οστικής νόσου στο ΠΜ

Αυξημένη αγγειογένεση είναι αυξημένη στους ασθενείς με ΠΜ Normal Bone Marrow Bone Marrow from a patient with MM

Ανοσολογική κατάσταση στο Μυέλωμα: Τι γνωρίζουμε; Ανοσολογική κατάσταση στο Μυέλωμα: Τι γνωρίζουμε; Ανωμαλία B κυττάρων Καταστολή ανοσοσφαιρινών Δυσλειτουργία T κυττάρων Δραστηριότητα NK κυττάρων – σχετικά διατηρήσιμη Δυσλειτουργία NKT κυττάρων Δυσλειτουργία Τ-ρυθμιστικών κυττάρων (Τ-regs) 15

Περίληψη μηχανισμών ανάπτυξης ΠΜ Χρωμοσωμικές βλάβες Διαταραχή κυκλινών και ρυθμιστών του κυτταρικού κύκλου ανοσολογική ανεπάρκεια DC Μυελωματικά κύτταρα ανοσοκαταστολή Κυτταροκίνες και αυξητικοί παράγοντες Multiple myeloma (MM) cells are malignant plasma B cells that produce nonspecific antibodies (M proteins) and have dysregulated cytokine production.1 Cytogenetic changes in plasma cells, such as deletions, translocations and/or mutations, result in dysregulation of genes responsible for cell-cycle regulation, such as cyclins (p21), oncogenes (c-Myc) and tumour suppressor genes (p53). These internal changes lead to the uncontrolled growth that is a characteristic of MM tumour cells.1 MM cells produce IL-10, vascular endothelial growth factor (VEGF) and transforming growth factor , which have suppressive effects on the immune system.2 This uncontrolled M protein and cytokine production contributes to the immunosuppression that is characteristic of monoclonal gammopathy of unknown significance, and contributes to the later failure in immune surveillance that occurs with disease progression to symptomatic MM.2,3 Interactions between bone marrow stromal cells and MM cells result in increased production of VEGF by MM cells. VEGF stimulates production of IL-6 by stromal cells. IL-6 stimulation of MM cells increases VEGF production, as well as increasing MM proliferation and MM cell apoptosis resistance.4 References Raab MS, Podar K, Breitkreutz I, Richardson PG, Anderson KC. Multiple myeloma. Lancet. 2009;374:324-339. Cook G, Campbell JDM. Immune regulation in multiple myeloma: the host-tumour conflict. Blood Rev. 1999;13:151-162. Bernal M, Garrido P, Jiménez P, et al. Changes in activatory and inhibitory natural killer (NK) receptors may induce progression to multiple myeloma: implications for tumor evasion of T and NK cells. Hum Immunol. 2009;70:854-857. Gupta D, Treon SP, Shima Y, et al. Adherence of multiple myeloma cells to bone marrow stromal cells upregulates vascular endothelial growth factor secretion: therapeutic applications. Leukemia. 2001;15:1950-1961. Υποστήριξη από τα στρωματικά κύτταρα Αυτά τα γεγονότα οδηγούν σε ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό

Άλλες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου IgG 50% IgA 25% BJ 20% IgD 1% ΙgE < 1% ME 1% IgM <1% Ανοσοπάρεση Διήθηση μυελού: αναιμία ουδετεροπενία θρομβοπενία Νεφρική ανεπάρκεια εναπόθεση ελαφρών αλύσεων υπερασβεστιαιμία αμυλοείδωση λοιμώξεις υπερουριχαιμία αντιφλεγμονώδη ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ πνευμονιόκοκκος, αιμόφιλος, έρπης Υπεργλοιότητα: 10% των ασθενών ΙgA>IgG ΙgG3 επιστάξεις, κεφαλαλγία, σύγχυση οπτικές διαταραχές διαταραχές από το ΚΑ Όταν η γλοιότητα >4 φορές του φυσιολογικού

Κριτήρια Διάγνωσης ΠΜ MGUS Ασυμπτωματικό ΠM Συμπτωματικό ΠΜ <3 g M κλάσμα <10% PC Ασυμπτωματικό ΠM 3 g M κλάσμα Ή 10% ΠΚ Συμπτωματικό ΠΜ 10% ΠΚ M κλάσμα + και ΝΑΙ OΧΙ C - ΥΠΕΡΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ R – ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ A - AΝΑΙΜΙΑ B - ΟΣΤΕΟΛΥΣΕΙΣ (ΥΠΕΡΓΛΟΙΟΤΗΤΑ, ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ, ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΥΣΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ) Kyle RA. N Engl J Med. 2002;346:564. 18

Νέα Κριτήρια Συμπτωματικού ΠΜ Rajkumar et al. Lancet Oncol 2014;15:e538-48.

ΔΙΕΘΝΕΣ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ-ISS ΣΤΑΔΙΟ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΣΤΑΔΙΟ 1 ΣΤΑΔΙΟ 2 ΣΤΑΔΙΟ 3 β2M < 3.5 Aλβ  3.5 Aλβ < 3.5 or β2M 3.5-5.5 β2M > 5.5 216 192 168 144 120 96 72 48 24 20 40 60 80 100 Percentage Months from initial chemotherapy treatment Median, months Deaths/N Stage I 606/1,111 62 (58, 65) Stage II Stage III 1,054/1,505 44 (42, 45) 968/1,305 29 (26, 32) Slide C14. ISS: Survival Survival durations were 62 mo (Stage I), 44 mo (Stage II), 29 mo (Stage III) Greipp PR et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412 Greipp et al, J Clin Oncol 2005;23:3412

Προγνωστική αξία των t(4;14) / del(17p) στο ISS (ΙMWG) Estimate 4-year Deaths/N a ISS I or ISS II and Normal FISH 193/610 76% (72,79) b ISS I and Abnormal FISH/ISS III and Normal FISH 140/252 52% (45,58) c ISS II or ISS III and Abnormal FISH 146/196 32% (26,39) Avet-Loiseau et al. ASH 2009 (Abstract 749)

Νέα Σταδιοποίηση-Revised ISS 28% R-ISS 1 62% R-ISS 2 10% R-ISS 3 Palumbo et al,. J Clin Oncol 2015;33:26

Eξέλιξη ΠΜ Aσυμπτωματικό Συμπτωματικό 100 Συμπτωματικό ΠΜ 2. ΥΠΟΤΡΟΠΗ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟ-ΤΗΤΑ Παραπρωτεΐνη (g/L) 1. ΥΠΟΤΡΟΠΗ 50 MGUS ή ασυμπτωματικό ΠΜ 20 Plateau - ύφεση Πρώτης γραμμής θεραπεία 2ης γραμμής θεραπεία 3ης γραμμής θεραπεία

Πρόοδος του ασυμπτωματικού μυελώματος σε συμπτωματική νόσο percent 5 10 15 20 25 40 60 80 100 51% 66% 73% 78% years from diagnosis Kyle et al. NEJM 2007;356:2582

Θεραπεία 1844 1960 1970 1980 1990 2000 2003 2004 2012 2006 Mελφαλάνη (1958, Blokhin) Ann NY Acad Sci McBean 1844 HDT + ASCT διφωσφονικά Μελφαλάνη + στεροειδή (1969) Βορτεζομίδη VAD Λεναλιδομίδη Θαλιδομίδη πομαλιδομίδη καρφιλζομίδη

Ανοσοτροποποιητικά Φάρμακα (IMiDs) Λεναλιδομίδη και πομαλιδομίδη είναι δομικά ανάλογα της θαλιδομίδης1-2 Σε αντίθεση με τη ΧΜΘ, τα IMiDs έχουν διπλό τρόπο δράσης1,3: Κυτταροτοξική: άμεση δράση στα μυελωματικά κύτταρα Ανοσοτροποποιητική: ενίσχυση της ανοσολογικής απάντησης IMIDs O NH N References Chanan-Khan A, Cheson BD. Lenalidomide for the treatment of B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2008;26:1544-1552. Schütt P, Brandhorst D, Stellberg W, et al. Immune parameters in multiple myeloma patients: influence of treatment and correlation with opportunistic infections. Leukemia and Lymphoma. 2006;47:1570-1582. Lenalidomide Summary of Product Characteristics. Celgene Europe Limited. Berkshire, UK. O NH 2 N NH2 O N O NH O O O Θαλιδομίδη Λεναλιδομίδη Πομαλιδομίδη Chanan-Khan A et al. J Clin Oncol. 2008;26:1544-1552. Schutt P et al. Leukemia and Lymphoma. 2006;47:1570-1582. Lenalidomide Summary of Product Characteristics. Celgene Europe Limited. Berkshire, UK.

H Λεναλιδομίδη και η Θαλιδομίδη έχουν ξεχωριστούς μηχανισμούς δράσης Σχετική αποτελεσματικότητα του μηχανισμού δράσης της Θαλιδομίδης και της Λεναλιδομίδης 1 Θαλιδομίδη Λεναλιδομίδη Αντινεοπλασματική δράση + +++ Ανοσοτροποποιητική δράση ++++ Αντι-αγγειογενετική δράση + = potency factor of 10 Ο μηχανισμός δράσης της θαλιδομίδης είναι κυρίως αντι-αγγειογενετικός, ενώ η λεναλιδομίδη έχει κυτταροτοξική και ανοσοτροποποιητική δράση1 Ανεξάρτητα από την προηγηθείσα έκθεση στη θαλιδομίδη, η θεραπεία με λεναλιδομίδη προσφέρει υψηλή αποτελεσματικότητα, χωρίς τον κίνδυνο περιφερικής νευροπάθειας2 Reference Quach H, Ritchie D, Stewart AK, et al. Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDS) in multiple myeloma. Leukemia. [Epub 12 Nov 2009]. Wang M, Dimopoulos MA, Chen C, et al. Lenalidomide plus dexamethasone is more effective than dexamethasone alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma regardless of prior thalidomide exposure. Blood. 2008;112:4445-4451. Quach H et al. Leukemia 2010;24:22-32 Wang M et al. Blood. 2008;112:4445-4451. 28

Λεναλιδομίδη: Μηχανισμοί Δράσης Η λεναλιδομίδη επάγει την ενεργοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων, την αναστολή ογκογονιδίων, τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και την απόπτωση DC Κυτταρόλυση που διαμεσολαβείται από ΝΚ κύτταρα Απόπτωση μυελωματικών κυττάρων Η λεναλιδομίδη αυξάνει την έκφραση του ογκοκατασταλτικού γονιδίου IRF4, που ρυθμίζει αρνητικά το ογκογονίδιο c-Myc.1-2 Επιπροσθέτως, η λεναλιδομίδη αυξάνει τη μεταγραφή των κυκλινών p21 και p27, γεγονός που επάγει τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου των κυττάρων του πολλαπλού μυελώματος (ΠΜ).1 Η λεναλιδομίδη αναστέλλει την πρόσδεση των μυελωματικών κυττάρων στα κύτταρα του στρώματος μέσω μείωσης της παραγωγής κυτοκινών από τα μυελωματικά κύτταρα και των αλληλεπιδράσεων με τα κύτταρα του στρώματος.3 Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η θεραπεία με λεναλιδομίδη συνεπάγεται μειωμένη παραγωγή M πρωτεΐνης4-5 και αύξηση της κατάστασης ενεργοποίησης των ανοσοκυττάρων.6-7 Η εν λόγω επίδραση επάγει ενίσχυση της ανοσολογικής λειτουργίας, και επαυξάνει τη διαμεσολαβούμενη από τα φυσικά φονικά κύτταρα κυτταροτοξικότητα.8,9 Πηγές Lopez-Girona A, Mendy D, Gaidarova S, Brady H. Lenalidomide inhibits the multiple myeloma cell survival factor IRF4/MUM1. Clin Lymph Myeloma. 2009;9(suppl 1):s135. Abstract and poster B309. Schafer PH, Gandhi AK, Zhang L-H, et al. Opposing effects of dexamethasone on lenalidomide activity in multiple myeloma: additive/synergistic effects on anti-proliferative activity on myeloma cells and antagonistic effects on immune function. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008;112:Abstract and poster 2761. Hideshima T, Chauhan D, Podar K, et al. Novel therapies targeting the myeloma cell and its bone marrow microenvironment. Semin Oncol. 2001;28:607-612. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007;357:2133-2142. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007;357:2123-2132. Schafer PH, Gandhi AK, Loveland MA, et al. Enhancement of cytokine production and AP-1 transcriptional activity in T cells by thalidomide-related immunomodulatory drugs. J Pharm Exp Ther. 2003;305:1222-1232. Haslett PA, Hanekom WA, Muller G, Kaplan G. Thalidomide and a thalidomide analogue drug costimulate virus-specific CD8+ T cells in vitro. J Infect Dis. 2003;187:946-955. Davies FE, Raje N, Hideshima T, et al. Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. Blood. 2001;98:210-216. Chang DH, Liu N, Klimek V, et al. Enhancement of ligand-dependent activation of human natural killer T cells by lenalidomide: therapeutic implications. Blood. 2006;108:618-621. Η λεναλιδομίδη επαυξάνει τη λειτουργία των T, NK, NKT και των φυσιολογικών B κυττάρων Τα παραπάνω συμβάντα οδηγούν σε κυτταρικό θάνατο και ενίσχυση της ανοσολογικής απάντησης DC: δενδριτικά κύτταρα, NK: φυσικά φονικά κύτταρα, NKT: κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα.

Bortezomib: αναστολέας πρωτεασώματος pyrazylcarbonyl leucine-boronic acid phenylalanine Bortezomib (πράσινο) συνέεται στο ενεργό κέντρο του πυρήνα του πρωτεασώματος

Πρωτεάσωμα Βρίσκεται σε όλα τα ευκαριωτικά κύτταρα Αποδομεί πρωτεϊνες Βρίσκεται σε όλα τα ευκαριωτικά κύτταρα Είναι παρόν τόσο στο κυτταρόπλασμα όσο και στον πυρήνα Αποδομεί πρωτεϊνες Αντιπροσωπεύει περίπου το 1% όλων των κυτταρικών πρωτεϊνών

Δράση πρωτεασώματος Πρωτεϊνη-ουμπικουϊτίνη Πρωτεάσωμα Ουμπικουϊτίνη Πεπτίδια Ουμπικουϊτίνη

Ενεργοποίηση του NF-B NFB-IB σύμπλοκο Ουμπικουϊτίνη NFB αποδόμηση του IB

Δράση του NF-B αυξητικοί και αγγειογενετικοί παράγοντες σύνδεση NFB-DNA, προαγωγή μεταγραφής Μόρια προσκόλλησης

Δράση μπορτεζομίμπης 2. Εμποδίζει την αποδόμηση του IB και την απελευθέρωση του NF-B 1. Bortezomib (πράσινο) συνδέεται στο ενεργό κέντρο του πρωτεασώματος

Ανάπτυξη Μυελωματικών Κυττάρων Η βορτεζομίδη στοχεύει τόσο το μυελωματικό κύτταρο όσο και το μικροπεριβάλλον Ανάπτυξη Μυελωματικών Κυττάρων TNF VEGF A. Μπορτεζομίμπη Γ. Μπορτεζομίμπη IL-6 B. Μπορτεζομίμπη ICAM-1 VCAM-1 Στρωματικά Κύτταρα VEGF bFGF Δ. Μπορτεζομίμπη Αγγεία Hideshima et al. Cancer Res 2001; 61: 3071 Hideshima et al. Oncogene 2001; 20: 4519 Mitsiades et al. Blood 2002; 99: 4079 Hideshima et al. J Biol Chem 2002; 277: 16639

Ασθενείς κατάλληλοι για ΑΜΑΑΚ

Αυτόλογη μεταμόσχευση και Μυέλωμα IFM901 MRC72 100 75 50 25 80 25 50 75 100 20 40 60 Conventional Treatment (months) Overall survival (%) p = 0.04 Transplant Transplant Overall survival (%) Conventional p = 0.03 Early Myeloablative Therapy in Autologous BM Transplant Patients The IFM90 study (Attal et al) and the MRC7 study (Child et al) compared either conventional chemotherapy or high-dose therapy and autologous bone marrow transplantation The IFM90 study showed that the overall estimated rate of survival for 5 years was 52% in the high-dose group and 12% in the conventional-dose group (P=0.03), suggesting that high-dose therapy combined with transplantation improves the overall survival in patients with MM In the MRC7 study, median survival was 54.1 months (95% confidence interval, 44.9 to 65.2) in the intensive-therapy group and 42.3 months (95% confidence interval, 33.1 to 51.6) in the standard-therapy group (P=0.04 by the log-rank test and P=0.03 by the Wilcoxon test) Attal M et al. N Engl J Med. 1996;335:91 Child JA et al. N Engl J Med. 2003;348:1875 15 30 45 60 Treatment (months) 1Attal et al. N Engl J Med 1996;335:91 2Child et al. N Engl J Med 2003;348:1875

Τριπλοί ή τετραπλοί συνδυασμοί στη θεραπεία εφόδου στο ΠΜ? 100 ORR 90 VGPR CR/nCR 80 70 60 Perfect Response 50 40 30 20 10 VAD TD RD PAD VTD CVD RVD CVRD Induction Regimen Stewart et al. Blood. 2009;114:5436.

Ασθενείς μη κατάλληλοι για ΑΜΑΑΚ

Το τέλος του συνδυασμού ΜΡ MP Λεναλιδομίδη Θαλιδομίδη Βορτεζομίδη MP vs MPT MP vs CTD MP vs TD MPR RD vs Rd MP vs VMP VMP vs VTP VMP vs VMPT

Προβλήματα με τη Θαλιδομίδη Μη αναστρέψιμη περιφερική νευροπάθεια Θρομβώσεις: ανάγκη για λήψη αντιπηκτικής αγωγής

VMP vs. MP (VISTA): Ανταποκρίσεις Response to Treatment (%) VMP (n = 336) MP (n = 331) 20 40 60 80 100 82 50 35 46 ORR (CR + PR) CR (IF-) P < .000001 5 45 10 PR VGPR CR, complete response; IF-, immunofixation negative ; MM, multiple myeloma; MP, melphalan, prednisone; PR, partial response; ORR, complete response plus partial response; VGPR, very good partial response; VISTA, Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma: Assessment With Melphalan and Prednisone; VMP, bortezomib, melphalan, prednisone. Results from the VISTA study showed a significant difference in response rates between bortezomib, melphalan, and prednisone and melphalan and prednisone alone. The time to responses were also very good—responses were seen within 1.5 months of treatment initiation—as were the durations of response at a median of 24 months in patients with complete responses. The duration is particularly important because these patients had stopped therapy by 12 months. For more information on this study, go online to: http://clinicalcareoptions.com/Oncology/Conference%20Coverage/Hematology%202007/Tracks/MM/Capsules/76.aspx San Miguel et al. NEJM 2008;359:906-17 43

VISTA: επιβίωση OS VMP σχετίστηκε με ~ 36% μείωση του κινδύνου θανάτου Pts w/o Event (%) Mos 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2 4 6 8 12 14 16 18 22 24 26 28 32 34 36 38 Διάμεση παρακολούθηση: 25,9 μήνες VMP: 3-ετής OS στο 72% MP: 3-ετής OS στο 59% HR = 0.644; P = .0032 VMP MP OS CR, complete response; HR, hazard ratio; mos, months; MP, melphalan/prednisone; OS, overall survival; Pts, patients; VISTA, Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma: Assessment With Melphalan and Prednisone; VMP, bortezomib/melphalan/prednisone; yr, year. VMP σχετίστηκε με ~ 36% μείωση του κινδύνου θανάτου Μateos et al. J Clin Oncol 2010;28:2259-66 44

Προβλήματα με τη βορτεζομίδη Περιφερική νευροπάθεια: >35% Επώδυνη Αισθητικού τύπου ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΗ ΣΤΗΝ ΠΛΕΙΟΝΟΤΗΤΑ Θρομβοπενία Καταβολή Γαστρεντερικές διαταραχές

Ασθενείς με ανθεκτικό/υποτροπιάζον ΠΜ: Θαλιδομίδη, βορτεζομίδη, λεναλιδομίδη με δεξαμεθαζόνη ή συνδυασμοί τους με χημειοθεραπευτικά σκευάσματα

Η ανοσοτροποποιητική δράση της λεναλιδομίδης μεταφράζεται σε παρατεταμένες υφέσεις στο ΠΜ Ασθενείς με CR/VGPR (%) Κύκλος Harrousseau et al. Haematologica 2010;95:1738-44 47

ΛΕΝΑΛΙΔΟΜΙΔΗ: ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ 9% 27% Ουδετεροπενία 3% 2% 1% Εμπύρετος ουδετεροπενία 0% 14% 6% Aναιμία Grade 1-2 Grade 3-4 Dex Len/Dex 15% 4% Θρομβοπενία 7% 10% 5% 6% 5% ΕΒΦΘ* Πνευμονική Εμβολή 4% 1% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 *Χωρίς προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή Dimopoulos et al. NEJM 2007;357:2123-32

Αποτελέσματα μονοθεραπείας σε μελέτες φάσης 1/2 με 39 φάρμακα Αποτελέσματα μονοθεραπείας σε μελέτες φάσης 1/2 με 39 φάρμακα Ευγενική χορηγεία Dr. K. Stewart.

Η επιβίωση στο Μυέλωμα ~62% @ 3 yrs Kumar et al. Blood 2008;111: 2516-20

Επιβίωση στο ΠΜ (2) MP era 2008 42% at 3 years 93% at 3 years MTCG. J Clin Oncol 1998;16:3832 42% at 3 years MP era 2008 93% at 3 years Menon et al. Cancer 2008;112:1522-8

Η Ελληνική Εμπειρία (1) Επιβίωση ασθενών με μυέλωμα που διαγνώσθηκαν μέχρι την 31/12/1999 (n=859) και μετά την 1/1/2000 (n=517)-ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΝΕΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ p<0.001 Kastritis et al. Leukemia 2009;23:1152-7

Η Ελληνική Εμπειρία (2)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ To ΠΜ νόσος με αυξανόμενη συχνότητα Εύκολη διάγνωση αρκεί να το υποπτευόμαστε Θεραπεία επιλογής: Αυτόλογη Μεταμόσχευση ή MPT/MPV σε ηλικιωμένους ασθενείς Bορτεζομίδη, θαλιδομίδη και λεναλιδομίδη έχουν αποδεδειγμένη αντιμυελωματική δράση και χρησιμοποιούνται μόνα ή σε συνδυασμό με άλλα σκευάσματα τόσο στην έφοδο όσο και στην υποτροπή Πολλαπλές εγκρίσεις φαρμάκων το 2016 αλλάζουν την ιστορία του νοσήματος Μονοκλωνικά αντισώματα, Ανoσοσθεραπεία, CAR-Tcells