Ψυχιατρικές Διαταραχές Ψυχώσεις Σχιζοφρένεια Συναφείς διαταραχές Θετικά συμπτώματα Αρνητικά συμπτώματα Γνωστικού τύπου δυσλειτουργίες Φαρμακοθεραπεία 1960 Παθοφυσιολογικό υπόστρωμα ? Ντοπαμίνη - Σεροτονίνη

Ψύχωση Βασικό χαρακτηριστικό: η άκρως διαταραγμένη αντίληψη της πραγματικότητας Συχνά, είναι σύμπτωμα άλλης ψυχικής διαταραχής: Διπολική διαταραχή, μεταιχμιακή διαταραχή της προσωπικότητας, Αλκοολισμός, κατάχρηση σκληρών ναρκωτικών

Σχιζοφρένεια Νευροψυχιατρική νόσος, που ανήκει στην ομάδα των ψυχώσεων Οι ασθενείς έχουν ακουστικές ψευδαισθήσεις, λιγότερο συχνά οπτικές ψευδαισθήσεις, παρανοϊκές ιδέες και αποδιοργανωμένη ομιλία και σκέψη ("φυγή ιδεών")

Θεωρία και συσχέτιση Ψυχοπαθολογίας- Νευροβιολογικού Υποστρώματος

Normal Left Right Schiz Normal Left Right Schiz

Dopaminergic pathways

Dopaminergic pathways

EPS: Extrapyramidal symptoms TD: Tardive dyskinesia Schiz EPS: Extrapyramidal symptoms TD: Tardive dyskinesia

MESOLIMBIC DOPAMINE SYSTEM INVOLED IN: MEMORY MOTIVATION EMOTION Μνήμη Κίνητρα Συναίσθημα

DA NAc VTA DA

Έκφραση DAνεργικών υποδοχέων σε περιοχές του εγκεφάλου

vesicular monoamine transporter (VMAT) phospholipase C-β1 (PLC)

Αποφωσφορυλίωση μεταγραφικών παραγόντων PP1: Σημαντικός ρόλος στη συναπτική λειτουργία Αποφωσφορυλίωση μεταγραφικών παραγόντων (PP1)

Επίδραση της DA στο DARPP32

Ομοιότητες Αμφεταμίνης και ανταγωνιστών Γλουταμικού οξέος Γλουταμικό και ψύχωση (Θετικά συμπτώματα)

Systems as potential regulators of the DA system: Extracellular DA levels appear to be regulated by glutamatergic afferents stimulating NMDA receptors located on DA terminals to evoke this low-level release of DA. Hypofunction of the Glu transmitter system (NMDA) was first proposed as a causal mechanism in SZ. New evidence that NMDA hypofunction per se is psychotogenic The mesolimbic DA hypothesis of positive symptoms of SZ may be explained by the NMDA receptor hypofunction hypothesis.

5-HT Receptor Regulation of Neurotransmitter Release Schematic model that highlights the role of inhibitory GABAergic interneurons (lilac) in the modulation of neurotransmitter release from a nonserotoninergic neuron II (blue) by 5-HT released from neuron I (orange). Consistent with Fig. 1, modulation of neurotransmitter release from neuron II [which, in turn, releases its neurotransmitter upon a third neuron (green)] is a main subject of this article. 5-HT acts via somadendritic or presynaptic 5-HT receptors (red) on the GABAergic interneurons that innervate either the somadendritic or terminal region of neuron II. Investigations providing evidence in favor of this interneuron-mediated modulation of neurotransmitter release from neuron II are reviewed. 5-HT may inhibit, facilitate, or stimulate GABA release from the interneuron, thus facilitating or inhibiting neurotransmitter release from neuron II. The effect of 5-HT on neuron II is inverted by the inhibitory GABAergic interneuron, which means that stimulatory or facilitatory effects of 5-HT mediated by 5-HT2 or 5-HT3 receptors on the interneuron will result in an inhibition of neurotransmitter release from neuron II; conversely, inhibitory effects of 5-HT mediated by 5-HT1 receptors on the inhibitory interneuron will result in a disinhibition, i.e., facilitation, of neurotransmitter release form neuron II.

Συμπέρασμα Τα τελευταία 40 χρόνια: The DA model has been the leading neurochemical hypothesis of SZ. Current medications function primarily to block D2 receptors Explains only the positive symptoms of SZ. Alternate approach: Glutamate models NMDA-R agonists produce negative and cognitive symptoms of SZ. Induce neuropsychological and sensory processing deficits Dysregulation of brain DA systems through changes in Glu mechanisms results in positive symptoms of SZ. NMDA-R-type glutamate receptors appear to be a potential site for therapeutic intervention in SZ.

Αμφισβήτηση υπόθεσης: DΑ-εργική λειτουργία (Αλοπεριδόλη, Χλωροπρομαζίνη, Θειοθιξένη) 20-30% των ασθενών δεν απαντάει 60% ανεπιθύμητες ενέργειες από το εξωπυραμιδικό Βελτίωση μόνο θετικών συμπτωμάτων Mη ανταποκρινόμενη στα τυπικά αντιψυχωσικά ψύχωση Άτυπα αντιψυχωσικά: ανταγωνιστές D2/D3/D4 /5-HT2, μερικοί αγωνιστές ? (Κλοζαπίνη, Ρισπεριδόνη, Ολανζαπίνη) Aλληλεπίδραση DA/5-HT /Glut;

Αποκλεισμός υποδοχέων: Ντοπαμινεργικών Σεροτονινεργικών Μουσκαρινικών α1-αδρενεργικών Η1-ισταμινικών Αλοπεριδόλη: D2>D1=D4>α1>5-HT2 Κλοζαπίνη: D4=α1>5-HT2>D2=D1 Ενδείξεις: ψυχωσικό επεισόδιο, σχιζοφρένεια, συναισθηματικές ψυχώσεις, μανία, πολλαπλά μυοσπάσματα (tics), λόξυγγας, χορεία Huntington, ψυχωσικές καταστάσεις σε άνοια.

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Εξωπυραμιδικό: Oξέως: Ακινησία, τρόμος, ακαθισία, οξεία δυστονία (δοσοεξαρτώμενη και αντιστρεπτή με γκριμάτσες προσώπου) Χρονίως: Όψιμη Δυσκινησία - ανάπτυξη υπερευαισθησίας υποδοχέων λόγω μακροχρόνιας απουσίας του νευρομεταβιβαστή

Κακόηθες Σύνδρομο Νευροληπτικών Σύνηθες με φαινοθειαζίνες Υπερπυρεξία > 38οC Απορρύθμιση ΑΝΣ Μυϊκή ακαμψία Απώλεια συνείδησης Αντιμετώπιση: Διακοπή φαρμάκου Μυοχαλαρωτικά (δαντρολένη) Αγωνιστές DA (βρωμοκρυπτίνη)

Ολανζαπίνη ή Ρισπεριδόνη