Αναπλ. Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομίας Παθογένεια, ιστολογικοί τύποι και προγνωστικοί παράγοντες καρκίνου πνεύμονα Ελένη Π. Κουρέα Αναπλ. Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομίας Πανεπιστημίου Πατρών

Καρκίνος πνεύμονα - γενικά 90-95% καρκινώματα 5% καρκινοειδή, 2% διάφορα (μεσεγχυματογενή νεοπλάσματα, λεμφώματα, καλοήθεις αλλοιώσεις π.χ. αμάρτωμα) Πρώτη αιτία θανάτου από καρκίνο σε άνδρες και γυναίκες Ηλικία 40-70 ετών 50% μεταστάσεις στη διάγνωση, 25% + επιχώριους λεμφαδένες 5-ετής επιβίωση συνολικά για όλα τα στάδια: 16% χωρίς βελτίωση τα τελευταία 30 έτη Εντοπισμένη νόσος στον πνεύμονα: 45%

Παθογένεια ca πνεύμονα Κάπνισμα Στατιστικά στοιχεία 80-90% των ca πνεύμονα σε ενεργητικούς καπνιστές ή που διέκοψαν πρόσφατα Σχέση με έτη και ποσότητα καπνίσματος και εισπνοή καπνού Καπνιστές x10 κίνδυνο Βαρείς καπνιστές (>40τσιγ) x60 κίνδυνο Διακοπή για 10 έτη ελαττώνει τον κίνδυνο Οι γυναίκες έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία στα καρκινογόνα Το παθητικό κάπνισμα ενέχεται επίσης στην παθογένεια του ca του πνεύμονα (Χ2) Ωστόσο 11% των καπνιστών θα αναπτύξουν ca πνεύμονα→ υπάρχουν και γενετικοί παράγοντες που καθορίζουν την ευαισθησία στα καρκινογόνα του καπνού

Παθογένεια ca πνεύμονα Κάπνισμα Σχέση με μικροκυτταρικό ca και πλακώδες ca Κλινικά στοιχεία Αλληλουχία ιστολογικών αλλαγών στο αναπνευστικό επιθήλιο των καπνιστών Πλακώδης μεταπλασία → Δυσπλασία του πλακώδους επιθηλίου → Ca in situ εκ πλακώδους επιθηλίου → Διηθητικό ca εκ πλακώδους επιθηλίου

πρόδρομες αλλοιώσεις: Πλακώδης μεταπλασία πρόδρομες αλλοιώσεις: Πλακώδης μεταπλασία δυσπλασία πλακώδους επιθηλίου καρκίνωμα in situ (ασυμπτωματικές βλάβες) Βρογχικό επιθήλιο Πλακώδης μεταπλασία Δυσπλασία πλακώδους επιθηλίου In situ πλακώδες καρκίνωμα

Παθογένεια ca πνεύμονα Πολυσταδιακή συσσώρευση γενετικών ανωμαλιών που εξαλλάσσουν το φυσιολογικό βρογχικό επιθήλιο σε νεοπλασματικό Πρώιμο γεγονός: αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων στο 3p που μπορεί να υπάρχει και στο παρακείμενο καλόηθες επιθήλιο (=“field effect”/ καρκινοποίηση πεδίου πάνω στο οποίο συσσωρεύονται γενετικές αλλαγές) Όψιμα γεγονότα: Μεταλλάξεις TP53, ενεργοποίηση KRAS Γνωστό περιβαλλοντικό καρκινογόνο: Κάπνισμα

Παθογένεια ca πνεύμονα Περιβαλλοντικοί κίνδυνοι Ιοντίζουσα ακτινοβολία Επαγγελματική έκθεση σε: Ουράνιο, νικέλιο, χρώμιο, αρσενικό, βινυλοχλωρίδια, μουστάρδες αζώτου Αμίαντος (x5, + κάπνισμα x55) Μόλυνση περιβάλλοντος Εσωτερικού χώρου (ραδόνιο) Ραδόνιο = ραδιενεργό αέριο, ορυχεία

Παθογένεια ca πνεύμονα Γενετική προδιάθεση Πολυμορφισμοί στο CYP1A1 (κυττόχρωμα Ρ-450)  ↑ μεταβολισμός προκαρκινογόνων καπνού σε ορισμένα άτομα Πολυμορφισμοί στο γονίδιο του υποδοχέα νικοτίνης σχέση με ca πνεύμονα

Παθογένεια ca πνεύμονα Μοριακές γενετικές αλλοιώσεις Ογκογονίδια: Πολύ σημαντικά στο αδενοκαρκίνωμα (ΑCA): Κ-RAS, EGFR, ALK (anaplastic lymphoma kinase) c-MYC, c-MET ενίσχυση, c-KIT Ογκοκατασταλτικά γονίδια: RB, p53, p16, χρωμ. 3p: FHIT, RASSF1A Πρώιμες αλλοιώσεις: Απώλεια ογκοκατ/κών γονιδίων (χρωμ. 3p)  προετοιμασία του πεδίου Μικροκυτταρικό ca 3p (100%), P53 (90%), RB (90%), bcl-2 (75-90%), C-KIT(40-70%), c-MYC(20-30%) Μη Μικροκυτταρικά ca P16 (70%), P53 (50%) Αδενοca: EGFR (25-30%), K-RAS (~30-40%), ALK (~5%): «στοχεύουσες θεραπείες»

Αδενοκαρκίνωμα: Mεταλλάξεις EGFR Σε ~25-30% των ACA Στα εξόνια 19 και 21 (80-90%) Gefitinib, erlotinib: EGFR ΤΚΙs (tyrosine kinase inhibitors) 10% ανταπόκριση σε μη επιλεγμένους ασθενείς 75-80% ανταπόκριση σε μεταλλάξεις EGFR (ΤΚ) Σχετίζονται με Ανταπόκριση στους EGFR ΤΚΙs και ακολούθως καλύτερη πρόγνωση exon 19 del, L858R αποτελούν ~90% των μεταλλάξεων του EGFR ~50% των μεταλλάξεων έχουν γον. Ενίσχυση 75% των ενισχυμ’ενων ‘εχουν και μεταλλάξεις 45% 41% 10

Αδενοκαρκίνωμα: Γονίδιο ΚRAS KRAS μεταλλάξεις Συνεχής ενεργοποίηση της οδού RAS/MAPK ανεξαρτήτως σήματος σε 10-40% (~30%) των αδενοκαρκινωμάτων αμοιβαία αποκλειόμενες οι μεταλλάξεις με EGFR και ALK μεταλλάξεις σπάνιες σε πλακώδες και μικροκυτταρικό Συχνότερες σε Καπνιστές Β. Αμερικανούς/Ευρωπαίους Βλεννώδες ΑCA Κακή πρόγνωση Αντίσταση σε anti-EGFR θεραπείες FHIT=fragile histidine triad Roberts et al JCO 2010;28:4769

Αδενοκαρκίνωμα : διαμετάθεση EML4-ALK H διαμετάθεση ενεργοποιεί την ALK (κινάση τυροσίνης) με αποτελέσματα παρόμοια με του EGFR Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 ~5% των ΑCA ~20% σε νεώτερους άνδρες όχι ή ελαφρά καπνιστές (33% σε EGFR-wt) με σταδίου IV ACA Janne et al Nat Rev Drug Discov 2009;8:709 12

Ιστολογικοί τύποι ca πνεύμονα Μπορεί να υπάρχουν συνδυασμοί τύπων (~10%) Πλακώδες + αδενοca Πλακώδες + μικροκυτταρικό ca Στην κλινική πράξη δύο μείζονες ομάδες: Μικροκυτταρικό καρκίνωμα (SCLC) Συχνά μεταστατικά στη διάγνωση Ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία Μη μικροκυτταρικά καρκινώματα (NSCLC) Aδενοκαρκίνωμα, πλακώδες ca, ca εκ μεγάλων κυττάρων Λιγότερο συχνά μεταστατικά στη διάγνωση και γι’ αυτό συχνότερα χειρουργήσιμα Μικρότερη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία

Ιστολογικοί τύποι ca πνεύμονα Πρόδρομες αλλοιώσεις Δυσπλασία του πλακώδους επιθηλίου Ca in situ εκ πλακώδους επιθηλίου Άτυπη αδενωματώδης υπερπλασία Μείζονες τύποι ca Διηθητικό ca εκ πλακώδους επιθηλίου (25-40%) Αδενοκαρκίνωμα (25-40%) Μικροκυτταρικό καρκίνωμα (20%) Καρκίνωμα εκ μεγάλων κυττάρων (10-15%)

Μορφολογία Κεντρικά: ενδοβρογχική μάζα→ απόφραξη, ατελεκτασία, λοίμωξη Διάγνωση με κυτταρολογική ή βιοψία, περιβρογχική ανάπτυξη, διήθηση προς την πύλη, μεσοθωράκιο Περιφερικά, επέκταση προς το θωρακικό τοίχωμα, υπεζωκότα Λεμφαδενικές, απομακρυσμένες μεταστάσεις (επινεφρίδια >50%, ήπαρ 30-50%, εγκέφαλος/οστά 20%)

Καρκίνωμα εκ πλακώδους επιθηλίου πνεύμονα (SqCC) Συχνότερο σε άνδρες και καπνιστές Μακροσκοπικά: Συνήθως κεντρική εντόπιση 1ης -3ης τάξης βρόγχοι Εξωφυτικό ή διηθητικό Γκριζόλευκη χροιά Σκληρή σύσταση Νέκρωση  σχηματισμός κοιλότητας Καθυστερημένα μεταστάσεις

Καρκίνωμα εκ πλακώδους επιθηλίου πνεύμονα (SqCC) Κερατινοποίηση ανάλογη του βαθμού διαφοροποίησης Υψηλής » = grade 1 μέσης » = grade 2 χαμηλής » = grade 3 Πέρλες κερατίνης Μεσοκυττάριες γέφυρες P53 (60-90%) p16 (65%) EGFR (υπερέκφραση της πρωτεΐνης σε 80% αλλά δεν χρησιμοποιείται θεραπευτικά HER2 (30%)

Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα (ACA) Η επίπτωσή του αυξάνει σημαντικά Ο συχνότερος τύπος ca στις γυναίκες και στους μη καπνιστές Ωστόσο 75% σε καπνιστές (πλακώδες ca: 98% σε καπνιστές) Περιφερικότερη εντόπιση ? Αλλαγή του τύπου των τσιγάρων (↓ νικοτίνη)  βαθύτερη εισπνοή  έκθεση περιφερικότερων αεραγωγών Αργή ανάπτυξη, πρωιμότερη διασπορά στη διάγνωση

Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα (ACA) Παραγωγή βλέννης Ανάπτυξη: σωληνώδης (αδένια), θηλώδης, συμπαγής, λεπιοειδής Ειδικός τύπος το παλιά ανομαζόμενο ως βρογχιολοκυψελιδικό ca: στο επιθήλιο των κυψελίδων χωρίς καταστροφή των τοιχωμάτων τους (lepidic= λεπιοειδές) Στοχεύουσες θεραπείες: EGFR, ALK, MET Λέπια κερατίνης στα φτερά των λεπιδόπτερων

Μικροκυτταρικό ca πνεύμονα (SCC) Μόνο 1% σε μη καπνιστές Κεντρική και περιφερική εντόπιση Οι επιθετικότεροι όγκοι Μικρού μεγέθους, ωοειδή κύτταρα με ελάχιστο κυτ/σμα, λεπτοκοκκώδη χρωματίνη, «Molding» Νέκρωση, άφθονες μιτώσεις Υψηλού βαθμού κακοηθείας (εξ ορισμού)

Μικροκυτταρικό ca πνεύμονα (SCC) Προέλευση από πρόδρομα νευροενδοκρινικά κύτταρα του βρογχικού βλεννογόνου Περιέχουν σπάνια νευροενδοκρινικά κοκκία Νευροενδοκρινικούς δείκτες (χρωμογρανίνη, CD57, συναπτοφυσίνη, CD56,) Έκτοπη παραγωγή ορμονών Μεταλλάξεις RB (80-100%) p53 (50-80%)

Καρκίνωμα εκ μεγάλων κυττάρων (LCC) Αδιαφοροποίητα κύτταρα Μεγάλοι πυρήνες, πυρήνια Στην κατηγορία αυτή ανήκει το νευροενδοκρινικό ca εκ μεγάλων κυττάρων (η πρόγνωση προσεγγίζει του μικροκυτταρικού ca)

Καρκινοειδή Χαμηλής κακοηθείας επιθηλιακά νεοπλάσματα Διακρίνονται σε τυπικά και άτυπα αναλόγως της μορφολογίας 1-5% των όγκων του πνεύμονα Συνήθως <40 ετών 20-40% μη καπνιστές Ιδιοπαθής υπερπλασία νευροενδοκρινικών κυττάρων πρόδρομη αλλοίωση των τυπικών και άτυπων καρκινοειδών

Καρκινοειδή Κεντρικά ή περιφερικά Συχνά ενδοβρογχικές πολυποειδείς μάζες καλυπτόμενες από ανέπαφο βλεννογόνο Μικρά ομοιόμορφα κύτταρα σε δομές (νησίδια, ταινίες, ροζέττες), νευροενδοκρινικά κοκκία Άτυπα καρκινοειδή: επιθετικότερα, μεγαλύτερα άτυπα κύτταρα, μιτώσεις, μικρές εστίες νέκρωσης Figure 15-46 A, Bronchial carcinoid growing as a spherical, pale mass (arrow) protruding into the lumen of the bronchus. B, Histologic appearance of bronchial carcinoid, demonstrating small, rounded, uniform cells.

Πρόγνωση ca πνεύμονα Διασπορά: Τοπική: υπεζωκοτική κοιλότητα, περικάρδιο, κτλ. Αιματογενής: επινεφρίδια (>50%), ήπαρ (30-50%), εγκέφαλος (20%), οστά (20%) Λεμφογενής: περιβρογχικοί, πυλαίοι, μεσοθωρακικοί λεμφαδένες Τα αδενοca αναπτύσσονται βραδύτερα αλλά μεθίστανται ευρύτερα και πρωιμότερα σε σχέση με τα πλακώδη 5ετής επιβίωση: συνολικά ~15%

Προγνωστικοί παράγοντες ca πνεύμονα Στάδιο νόσου: ο σημαντικότερος προγνωστικός παράγοντας

Προγνωστικοί παράγοντες ca πνεύμονα Στάδιο νόσου Ιστολογικός τύπος Μικροκυτταρικό ca: βιολογικά επιθετικό Πρόγνωση βρογχιολοκυψ/κό > αδενοπλακώδες> πλακώδες ~ αδενοca > εκ μεγάλων κυττάρων Η διαφορά αδενοca από πλακώδες μικρή Βαθμός διαφοροποίησης (κυρίως για τα αδενοca) Πρόγνωση γυναικών καλύτερη από ανδρών Performance status στη διάγνωση (ιδίως για πλακώδες, μικροκυτταρικό) Πλευριτική συλλογή (κακοήθης ή όχι) Μεταλλάξεις K-RAS, p53, υπερέκφραση c-erbB2, (αδενοca) Μεταλλάξεις EGFR  ανταπόκριση σε ΕGFR TKIs Διαμετάθεση ΕML4-ALK  ανταπόκριση σε στοχεύουσες την ΑLK Rx