ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ Γεώργιος Μπούτζιος MD, PhD Ενδοκρινολόγος/Διαβητολόγος Επιμελητής Β’ Παθολογική Φυσιολογία

Εισαγωγή Η αναπαραγωγική ηλικία της γυναίκας ξεκινά από την εφηβεία και τελειώνει στην εμμηνόπαυση. Η αναπαραγωγική ηλικία στους άνδρες ξεκινά από την εφηβεία αλλά συνεχίζει μέχρι το γήρας.

Φυσιολογία της ήβης Ορισμός ήβης: εμφάνιση δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου/ ικανότητα αναπαραγωγής Κινητοποίηση του άξονα ΥΥΓ GnRH /FSH,LH (GnRH: εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών)

Αδρεναρχή δεν σχετίζεται με δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου Διέγερση ΥΥΕ→ Έκκριση επινεφριδικών ανδρογόνων (DHEA, DHEA-S, Δ4Α) Κορίτσια:6-7 χρόνων Αγόρια: 7-8 χρόνων Αδρεναρχή δεν σχετίζεται με δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου

Διακύμανση γοναδοτροφινών από τη γέννηση μέχρι την εφηβεία Η έκκριση των στεροειδών του φύλου εξαρτάται απόλυτα από τη επεισοδιακή έκκριση των γοναδοτροφινών Έμβρυα: λειτουργία γεννήτριας GnRH τους πρώτους 3-4 μήνες κύησης , κατάπαυση τους τελευταίους μήνες Βρέφη (μετρητές γοναδοτροφίνες μήνες μέχρι 2 χρόνων) Παιδική ηλικία (μη ανιχνεύσιμες) Έναρξη ήβης σηματοδοτείται από την αύξηση εύρους και συχνότητας εκκριτικών ώσεων GnRΗ και γοναδοτροφινών κατά τη διάρκεια του ύπνου → ↑ στεροειδών του φύλου μερικές ώρες αργότερα Εξέλιξη ήβης εκκριτικές αιχμές των γοναδοτροφινών και κατά τη διάρκεια της ημέρας

Παράγοντες που επηρεάζουν την έναρξη της έκκρισης GnRΗ ↑ οπιοειδεργικός τόνος ↑ GABA (γ-αμινοβουτυρικού οξέος) ↑ έκφρασης γονιδίου POMC στον τοξοειδή πυρήνα Σημαντικός ρόλος κισπεπτίνης στην έναρξη και εξέλιξη της εφηβείας (άγνωστος μηχανισμός) Νευρώνες κισπεπτίνης από τους κiss1 νευρώνες του τοξοειδούς πυρήνα Πεπτίδιο 145 αα κωδικοποιείται από το γονίδιο kiss 1 (human metastasis suppressor gene)

Αλλαγές στη σωματική σύσταση στην εφηβεία Δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου Λιπώδης ιστός Μεταβολισμός Οστική πυκνότητα Ανάπτυξη (growth spurt)

Δράσεις των ορμονών του φύλου στο λιπώδη ιστό Λόγω της δράσης των ορμονών του φύλου στο λιπώδη ιστό, υπάρχει μια φυλετική διαφοροποίηση στη σωματική κατανομή του λίπους. Στις γυναίκες: το μεγαλύτερο μέρος του σωματικού λίπους κατανέμεται στην μηρογλουτιαία περιοχή (γυναικοειδής τύπος). Αντίστοιχα η ποσότητα του λίπους που βρίσκεται στην κοιλία ( υποδόριο και σπλαχνικό λίπος) είναι διπλάσιο στους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες. Αυτό εξηγεί εν μέρει τις διαφορές στο μεταβολικό προφίλ και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στους άνδρες και τις γυναίκες.

ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ΘΗΛΕΟΣ ♀

Έναρξη εφηβείας The first sign of puberty in the female, as noted in longitudinal studies, is an increase in height velocity that heralds the beginning of the pubertal growth spurt; girls are not usually examined frequently enough to demonstrate this change in clinical practice, so breast development is the first sign of puberty noted by most examiners.

Δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου Κορίτσια: (8-13) Θηλαρχή Ωρίμανση εσωτερικών γεννητικών οργάνων Εμμηναρχή

Εφηβαρχή: επινεφριδικά κυρίως ανδρογόνα Growth spurt : GH:↑ έκκρισης→ IGF1 (αιχμή έκκρισης 1 χρόνο μετά τo growth spurt , παραμένει για↑4 χρόνια και όταν ο ρυθμός ανάπτυξης μειώνεται) στεροειδή του φύλου (οιστρογόνα):↗ θυρεοειδικές ορμόνες GH, IGF1

Στάδια ενήβωσης κατά Τanner στα κορίτσια

Αλλαγές στη σωματική σύσταση κορίτσια :αιχμή οστικής μάζας, μυϊκής μάζας νωρίτερα από αντίστοιχες αγοριών κορίτσια: οστά:peak mineralization:14-16 έτη ΑLP ↑ (και στα δύο φύλα)

Καθυστέρηση της ήβης Ορισμός Κάθε κορίτσι ηλικίας ≥ 13 ετών και χωρίς στοιχεία ήβης έχει καθυστερημένη ήβη (2.5 σταθερές κάτω από τον μέσο όρο) Κορίτσια: μη εμφάνιση στήθους μέχρι την ηλικία 13 ετών και εμμηναρχής μέχρι την ηλικία 16 ετών

Φυσιολογία των φυλετικών ορμονών στα θήλεα Τα ανδρογόνα παράγονται στην ωοθήκη από την εσωτερική στιβάδα (theca interna) του ωοθυλακίου. Τα ένζυμα που χρησιμοποιούνται στον σχηματισμό της ανδροστενεδιόνης είναι υπό τον έλεγχο της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) για την σύνθεση και την έκκρισή τους.

Φυσιολογία των φυλετικών ορμονών στα θήλεα Στη θυλακική φάση του εμμηνορρυσιακού κύκλου (first), το θυλάκιο συνθέτει οιστρογόνα, ενώ στην ωχρινική φάση, τη σύνθεση την επιτελεί το ωχρό σωμάτιο.

Υποδοχέας γοναδοτροφινών (FSH-LH)

Διαταραχές εμμήνου ρύσεως Διακύμανση εμμήνου ρύσεως φυσιολογικά από 21 έως και 35 ημέρες.

Διαταραχές εμμήνου ρύσεως Υποθαλαμικές διαταραχές Διαταραχές υποφύσεως Διαταραχές ωοθηκών (γενετικά, πρόωρη ανεπάρκεια ) Διαταραχές μήτρας, εξαρτημάτων, κόλπου

Αίτια αμηνόρροιας I. Absent breast development; uterus present II. Breast development; uterus absent     III. Absent breast development; uterus absent     V. Breast development; uterus present    

Absent breast development; uterus present   A. Gonadal failure     1. Gonadal agenesis     2. Gonadal dysgenesis        a. 45,X (Turner syndrome)        b. 46,X abnormal X (eg, short- or long-arm deletion)        c. Mosaicism (eg, X/XX, X/XX/XXX)        d. 46,XX or 46,XY (Swyer syndrome) gonadal dysgenesis    B. Defects in estrogen biosynthesis (46, XX)     1. 17,20-Lyase deficiency     2. CYP17 deficiency    C. Hypothalamic failure secondary to inadequate GnRH release     1. Insufficient GnRH secretion        a. FHA        b. Anorexia nervosa and bulimia        c. CNS neoplasm (craniopharyngioma, gliomas)        d. Excessive exercise        e. Constitutional delay     2. Inadequate GnRH synthesis (Kallmann syndrome)     3. Developmental anatomic abnormalities in central nervous system    D. Pituitary failure     1. Isolated gonadotropin insufficiency     2. GnRH resistance     3. Pituitary tumors (hyperprolactinemia)     4. Pituitary insufficiency        a. Infections (mumps, encephalitis)        b. Newborn kernicterus     5. Prepubertal hypothyroidism

Breast development; uterus absent    A. Androgen resistance (androgen insensitivity syndrome)    B. Congenital absence of uterus (utero-vaginal agenesis)

Absent breast development; uterus absent  A. Defects in testosterone biosynthesis (46,XY)     1. 17,20-Lyase deficiency     2. CYP17 deficiency     3. 17-Hydroxysteroid dehydrogenase deficiency    B. Testicular regression syndrome (46,XY) I

Breast development; uterus present  A. Pregnancy    B. Hypothalamic etiology     1. FHA     2. Anorexia nervosa and bulimia     3. Psychogenic (depression)     4. CNS neoplasm     5. Chronic disease    C. Pituitary etiology     1. Pituitary tumors (hyperprolactinemia)     2. Pituitary insufficiency        a. Hypotensive event (Sheehan syndrome)        b. Infections        c. Autoimmune destruction        d. Iatrogenic (surgery, radiation)    D. Ovarian etiology     1. POF        a. Mosaicism (46,XX/XO,XX/XY)        b. Autoimmune destruction        c. Iatrogenic (radiation, chemotherapy)        d. Fragile X syndrome        e. Infections     2. Resistant ovarian syndrome (Savage syndrome)   E. Chronic estrogenized anovulation     1. Hyperandrogenic        a. PCOS        b. Non classical congenital adrenal hyperplasia        c. Cushing syndrome        d. Androgen secreting tumors     2. Other        a. Adrenal insufficiency        b. Thyroid disorders   F. Outflow tract     1. Congenital abnormalities        a. Transvaginal septum        b. Imperforate hymen     2. Asherman syndrome

ΑΜΗΝΟΡΡΟΙΑ- εργαστηριακός έλεγχος HCG (προς αποκλεισμό κύησης) PRL,TSH Progesterone challenge test FSH,LH ,Ε2

Υποθαλαμική αμηνόρροια

Νευρογενής Ανορεξία Η Νευρογενής Ανορεξία παρατηρείται κατεξοχήν στις δυτικές πολιτισμικές κοινωνίες, δηλαδή τα ποσοστά είναι μεγαλύτερα σε βιομηχανικές, πλούσιες, ανεπτυγμένες χώρες σε σύγκριση με αναπτυσσόμενες χώρες, όπου φαίνεται να σπανίζει. Ακόμα και μέσα σ’αυτές τις ανεπτυγμένες χώρες είναι πιο συχνή στα υψηλά κοινωνικο-οικονομικά στρώματα.

Διαταραχές υπόφυσης Hyperprolactinemia is one of the most common causes of amenorrhea, accounting for 15% to 30% of cases. In the absence of pregnancy or postpartum lactation, persistently elevated PRL is almost always associated with a hypothalamic-pituitary disorder.

ΣΠΩ Το Σύνδρομο των Πολυκυστικών Ωοθηκών (ΣΠΩ) είναι μια συχνή ετερογενής διαταραχή στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Το σύνδρομο αποτελεί μία από τις συχνότερες ενδοκρινοπάθειες και ίσως την συχνότερη αιτία υπογονιμότητας στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Diamanti-Kandarakis E, JCEM 1999

Επιπολασμός ΣΠΩ Ο επιπολασμός του συνδρόμου, σύμφωνα με μελέτες στον ελληνικό πληθυσμό, αλλά και διεθνώς κυμαίνεται από 6,6 έως και 6,8%. Diamanti-Kandarakis E, JCEM 1999 Asuncion M, JCEM 2000

ΣΠΩ Αναπαραγωγικές διαταραχές (διαταραχές εμμήνου ρύσεως, πολυκυστικές ωοθήκες, υπογονιμότητα). Φαινοτυπικές διαταραχές (υπερτρίχωση, ακμή, αλωπεκία). Μεταβολικές διαταραχές (διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη, σακχαρώδης διαβήτης, δυσλιπιδαιμία). Επιπλέον η υπερινσουλιναιμία και η ινσουλινοαντίσταση διαδραματίζουν έναν κεντρικό ρόλο στην παθογένεση του συνδρόμου.

ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΑΡΡΕΝΟΣ

Έναρξη εφηβείας Ideally, the upper and lower boundaries encompassing the age at onset of puberty should be set at 2.5 standard deviations (SDs) above and below the mean (encompassing 98.8% of the normal population). It is important to note that boys achieve reproductive maturity prior to physical maturity and certainly prior to psychologic maturity. 9 years is taken as the lower limit of normal pubertal development in males, whereas 14 years is the upper limit of normal development (although 14 years is often used as a simplified limit).

Δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου Αγόρια (9-14) Αύξηση μεγέθους όρχεων>4 ml Σπερμαρχή

Στάδια εφηβείας

Αλλαγές στη σωματική σύσταση Αγόρια: οστά:peak mineralization >17.5 έτη ΑLP ↑ (και στα δύο φύλα) HDL↓, PSA↑(αγόρια) Και στα δύο φύλα εφηβαρχή (αδρεναρχή), growth spurt

Καθυστέρηση της ήβης Ορισμός Κάθε αγόρι ηλικίας ≥14 ετών χωρίς στοιχεία ήβης έχει καθυστερημένη ήβη (2.5 σταθερές κάτω από τον μέσο όρο) αγόρια: μη διόγκωση όρχεων ≥ 4ml, 2.5cm σε ηλικία 14 ετών

Φυσιολογία των φυλετικών ορμονών στους άρρενες Τα κύτταρα Leydig χρησιμοποιούν μια σειρά από πέντε ένζυμα για να μετατρέψουν τη χοληστερόλη σε τεστοστερόνη.

Φυσιολογία των φυλετικών ορμονών στους άρρενες Η ωχρινοτρόπος ορμόνη (LH) ενεργοποιεί την αντίδραση αυτή και είναι ο κύριος ρυθμιστής του συνολικού ρυθμού της σύνθεσης της τεστοστερόνης από τα κύτταρα Leydig. Τα κύτταρα Leydig των όρχεων συνθέτουν το 95% περίπου της κυκλοφορούσας τεστοστερόνης.

Φυσιολογία των φυλετικών ορμονών στους άρρενες Οι όρχεις χρησιμοποιούν την 5α-αναγωγάση, η οποία βρίσκεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο, για να μετατρέψουν την τεστοστερόνη σε διϋδροτεστοστερόνη. Η μετατροπή της τεστοστερόνης σε DHT είναι ιδιαίτερα σημαντική στα κύτταρα στόχους της τεστοστερόνης.

Δράσεις των στεροειδικών ορμονών στους ιστούς στόχους- Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί Οι στεροειδικές ορμόνες εισέρχονται στο κύτταρο στόχο με απλή διάχυση μέσω της κυτταρικής μεμβράνης ενδοκυττάρια, οι στεροειδικές ορμόνες συνδέονται με υψηλή συγγένεια στους πρωτεϊνικούς υποδοχείς που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα και ακολούθως μεταφέρονται στον πυρήνα.

Φυσιολογία των φυλετικών ορμονών στους άρρενες Το μεγαλύτερο ποσοστό τεστοστερόνης στην κυκλοφορία είναι συνδεδεμένο με δεσμευτικές πρωτεΐνες. Περίπου το 45% της τεστοστερόνης στο πλάσμα είναι συνδεδεμένη με τη δεσμευτική σφαιρίνη (SHBG), ενώ το 55% περίπου είναι συνδεδεμένο στην αλβουμίνη και στην σφαιρίνη που δεσμεύει τα κορτικοστεροειδή (CBG).

Φυσιολογία των φυλετικών ορμονών στους άρρενες Ένα μικρό κλάσμα της ολικής κυκλοφορούσας τεστοστερόνης (περίπου 2%) κυκλοφορεί ελεύθερο στο πλάσμα.

Αξιολόγηση μεγέθους όρχεων

Σπερματογένεση The interval from the beginning of spermatogenesis to release of mature spermatozoa into the tubular lumen is approximately 64 days.

Εκτίμηση σπέρματος WHO also has a parameter of vitality, with a lower limit of 60% live spermatozoa. Αριθμός σπερματοζωαρίων: By WHO, lower limit (2.5th percentile) is 39 million per ejaculate. Όγκος σπέρματος: between 1.0 ml and 6.5 ml are normal. PH: WHO criteria specify normal as 7.2-7.8. Fructose: WHO specifies a normal level of 13 μmol per sample.

Η ταχύτητα εκσπερμάτισης ανέρχεται στα 31 μίλια/ ώρα

Διαταραχές σπέρματος Aspermia: absence of semen Azoospermia: absence of spermatozoa Hypospermia: low semen volume Oligozoospermia: low spermatozoa count Asthenozoospermia: poor spermatozoa motility Teratozoospermia: spermatozoa carry more morphological defects than usual Necrozoospermia: all spermotozoa in the ejaculate are dead

Ταξινόμηση άρρενος υπογοναδισμού Hypothalamic-Pituitary Disorders Gonadal Abnormalities Defects in Androgen Action

Hypothalamic-Pituitary Disorders Panhypopituitarism Isolated LH deficiency (fertile eunuch) Isolated FSH deficiency LH and FSH deficiency     a. With normal sense of smell     b. With hyposmia or anosmia (Kallmann syndrome)     c. With complex neurologic syndromes       Prader-Willi syndrome       Laurence-Moon, Bardet-Biedl syndromes       Möbius syndrome       Lowe syndrome       Cerebellar ataxia Biologically inactive LH Hyperprolactinemia

Gonadal Abnormalities Klinefelter syndrome Other chromosomal defects (XX male, XY/XXY, XX/XXY, XXXY, XXXXY, XXYY, XYY) Bilateral anorchia (vanishing testes syndrome) Leydig cell aplasia Cryptorchidism Noonan syndrome Myotonic dystrophy Adult seminiferous tubule failure Adult Leydig cell failure Defects in androgen biosynthesis

Defects in Androgen Action Complete androgen insensitivity (testicular feminization) Incomplete androgen insensitivity