HIPERLIPOPROTEINEMIJE doc. dr. Samo Ribarič, dr. med. AVTORJI: Eva Kočevar Maja Cvetko Mihaela Pavlovič Urša Kastelic Magdalena Kocjan Tomaž Černe Tadej Grobelšek Jernej Bernik MENTOR: doc. dr. Samo Ribarič, dr. med.

HIPERLIPOPROTEINEMIJE celokupni holesterol: > 5 mmol/l LDL: > 3 mmol/l TAG: > 2 mmol/l HDL: < 1 mmol/l PRIMARNE SEKUNDARNE PODEDOVANE: Genetske okvare: receptorjev apoproteinov encimov PRIDOBLJENE: tvegan življenjski stil bolezni

Bolnik št. 1 Štirim osebam smo odvzeli kri, jo centrifugirali in plazmo dali v hladilnik na 4°C. Po 24h smo opazili sledeče: VZOREC IZGLED PLAZME A Bistra B Motna C Smetanast pokrov D motna Kaj lahko povemo o koncentraciji lipoproteinov v teh vzorcih?

motno – povišana frakcija VLDL “Slovarček”: motno – povišana frakcija VLDL smetanast pokrov – povišana frakcija hilomikronov bistro – karkoli razen prvih dveh alinej VZOREC IZGLED PLAZME hilomikroni VLDL LDL HDL A Bistra Izključimo Izključimo ? ? B Motna Izključimo ↑ ? ? C Bistra Smetanast pokrov ↑ Izključimo ? ? D Motna Smetanast pokrov ↑ ↑ ? ? Vidimo, da o koncentraciji LDL in HDL ne moremo povedati prav ničesar. Zato je vzorce pametno in edino pravilno poslati še v laboratorij, kjer nam z ultracentrifugiranjem ali elektroforezo kvantitativno določijo koncentracije posameznih frakcij.

Pošiljanje vzorca v laboratorij Koncentracije lipoproteinov se v določenih situacijah lahko močno spremenijo, zato moramo preiskovanca natančno poučiti, kako se mora ravnati pred odvzemom krvi. Preiskavi lahko verjamemo samo, če je bila kri odvzeta: zjutraj vsaj 12 ur po zaužitju hrane – “na tešče” (postabsorptivno stanje)‏ vsaj 12 ur po vnosu alkohola, kave, nikotina in zdravil

Ocena rezultatov preiskave Rezultate preiskave primerjamo z normalnimi vrednostmi, ki si jih lahko zapomnimo s t.i. pravilom 5-3-2-1: celokupni holesterol: < 5 mmol/l LDL: < 3 mmol/l TAG: < 2 mmol/l HDL: > 1 mmol/l Pri bolnikih z znano boleznijo žilja ali sladkorno boleznijo so te meje strožje.

Bolnik št. 2 55-letni moški 5 let se že zdravi zaradi hipertenzije dnevno pokadi 10-20 cigaret rad veliko je, zlasti mastno hrano telesna teža: 110 kg, telesna višina 180 cm laboratorijske vrednosti krvi, izmerjene na tešče: Izmerjeno (mmol/L)‏ Normalno (mmol/L)‏ Holesterol 7,7 Pod 5 HDL 0,78 Nad 1 LDL 4,9 Pod 3 Glc 6 4 - 6

Bolnik št. 2 Naštejte dejavnike tveganja pri tem bolniku! Komentirajte bolnikov laboratorijski izvid! Naštejte možne vzroke (mehanizme) za hiperlipoproteinemijo!

Dejavniki tveganja pri tem bolniku: Starost Hiperlipoproteinemija Hipertenzija Kajenje Prekomerna telesna teža: Izračun BMI: Telesna teža(kg)÷ (telesna višina (m))² =110 ÷ 1.8 ² =33,95 Neuravnotežena, mastna prehrana Kategorija BMI indeks Prenizka teža: manj kot 18,4 Normalna teža: 18,5 - 24,9 Prevelika teža: 25-29,9 Debelost: več kot 30

Laboratorijske vrednosti krvi na tešče: Izmerjeno (mmol/L)‏ Normalno (mmol/L)‏ Sprememba Holesterol 7,7 Pod 5 povišan HDL 0,78 Nad 1 znižan LDL 4,9 Pod 3 Glc 6 4 - 6 Bolnik ima neugodno razmerje med HDL in LDL, ker ima premalo prvega in preveč drugega. Elektroforeza lipoproteinov za določitev koncentracije posameznih lipoproteinov.

Možni vzroki za sekundarno hiperlipoproteinemijo: S starostjo naraščata koncentraciji celotnega holesterola in LDL. Prehrana, bogata z nasičenimi maščobami in holesterolom → zmanjšana sinteza receptorjev apo- E na hepatocitih → zmanjšan privzem lipoproteinov v hepatocit (zvišani TAG, holesterol in LDL v plazmi). Zmanjšana tudi sinteza HDL v jetrih. Holesterol je le v živilih živalskega izvora. Nasičene MK: rdeče meso, mlečni izdelki. Nenasičene MK: rastlinska olja, oreški. Mononenasičene MK v konfiguraciji cis zvišajo c(HDL) in znižajo c(LDL), nenasičene MK v konfiguraciji trans pa delujejo obratno.

Zaradi debelosti je zmanjšana odzivnost perifernih tkiv na inzulin Zaradi debelosti je zmanjšana odzivnost perifernih tkiv na inzulin. Več kot je trebušnega maščevja → večje izločanje REZISTINA in TNF-α → celice β lahko kompenzatorno zvečajo sekrecijo inzulina do neke mere, ko se izčrpajo → motnje v presnovi Glc in hiperlipoproteinemija. Možen razvoj metaboličnega sindroma, imenovanega tudi sindrom X: če je obseg pasu ≥ 94 cm za moške in ≥ 80 cm za ženske in vsaj še 2 od 4 sledečih kriterijev: hiperglikemija na tešče ≥5,6 mmol/L hipertenzija ≥130/85 mmHg hipertrigliceridemija ≥1,7 mmol/L znižana plazemska c(HDL) pod 1mmol/L za moške in 1,3 mmol/L za ženske 12

Kaj še vpliva na koncentracijo lipidov v plazmi pri sekundarni hiperlipoproteinemiji? Telesna aktivnost: zviša c (HDL) in zviša aktivnost lipoprotein-lipaze (telesna neaktivnost deluje obratno). Lipoprotein-lipaza (LPL) hidrolizira TAG v hilomikronih in VLDL. 13

Kaj še vpliva na koncentracijo lipidov v plazmi pri sekundarni hiperlipoproteinemiji? Stresni hormoni (kateholamini, kortizol): zvišajo c(PMK) zaradi pospešene lipolize in zvečane sinteze VLDL. Etanol: Razgradnja etanola 1. zviša c(NADH) v jetrih → stimulirana sinteza PMK → nastajanje TAG → zviša c(VLDL) z zvečanjem sinteze in izločanja iz hepatocitov. 2. zniža aktivnost prenašalne beljakovine za holesterolne estre (CETP). HDL CETP VLDL JETRA IDL 14

Bolnik št. 3 25-letni moški na sistematičnem pregledu povišana krvna koncentracija holesterola in trigliceridov vse življenje zdrav, trenira košarko, ne kadi, alkohol pije občasno, ne jemlje nobenih zdravil krvni tlak: 110/70, telesna teža: 80 kg, višina 190 cm Kaj je najbolj verjetna razlaga za povišano konc. holesterola in trigliceridov? Kako to preverimo? 15

Razlaga krvni tlak v mejah normalnega (<130/85 mmHg)‏ BMI=22,2 (normalno 18,5 – 24,9)‏ test določanja koncentracije lipidov v plazmi narejen ob nepravem času: bolnik ni bil testiran zjutraj v postabsorbtivnem obdobju od zadnjega obroka/vnosa alkohola ali kave še ni minilo 12 ur 16

Kako preverimo razlago? test določanja koncentracije lipidov v plazmi ponovimo bolniku naročimo, naj pride na testiranje vsaj 12 ur po zadnjem obroku/vnosu alkohola ali kave 17

Bolnik št. 4 17-letnik sprejet na urgenco: shujšan, žejen, lačen, pogosto hodi na vodo zaradi avtoimune bolezni prejema kortikosteroide test krvi pokazal hiperlipidemijo, hiperglikemijo in hiperholesterolemijo Kaj je osnovni vzrok hiperholesterolemije in hiperlipidemije? Kako to zdravimo? Kaj je posebnost zdravljenja pri tej starostni skupini? Kateri dodatni dejavniki vplivajo na koncentracijo holesterola in trigliceridov? 18

Zakaj je naš bolnik shujšan? Jemanje kortikosteroidov ima iste učinke kot zmanjšana koncentracija inzulina ob sladkorni bolezni in njene posledice le še potencira. Pride do pospešitve proteolize. V jetrih zaradi jemanja kortikosteroidov tudi pospešena sinteza VLDL in glukoze; ker na njen transport vpliva inzulin-->zmanjšan vstop teh snovi v celice; zaradi celičnega stradanja--> tvorba ketonskih teles z razgradnjo maščobnih kislin in s tem nižanje telesne teže. 19

Vpliv kortikosteroidov/pomanjkanja inzulina na presnovo beljakovin, maščob in OH

Zakaj je prišlo do poliurije Zakaj je prišlo do poliurije? Koncentracija glukoze v plazmi se poviša: -zaradi povečane sinteze glukoze v jetrih -zaradi zmanjšanega vstopanja glukoze v celice (vpliv pomanjkanja inzulina!) Količina prefiltrirane glukoze preseže kapaciteto tubulov za njeno reabsorpcijo--> izločanje v urinu. Ponavadi je tubulni maksimum dosežen ob plazemski koncentraciji glukoze 11 mmol/L. Glukoza, ki se v proksimalnih tubulih ni reabsorbirala --> naprej po ledvičnem telescu--> deluje kot osmotski diuretik; selitev tekočine iz celic--> ECM--> tubuli--> urin (poliurija).

Graf filtracije glukoze v plazmi in tubulnega maksimuma

Zakaj je prišlo do žeje? Osnovni vzrok je celična dehidracija ob poliuriji. Povečanje izgube vode skozi ledvice--> manjši V ECT--> hipertoničen! To povzroči vzdraženje centralnih osmoreceptorjev v hipotalamusu in ti sprožijo hipertonično žejo.

Zdravljenje: zdravimo z inzulinom zaradi večje fizične aktivnosti mlajših ljudi je potrebno biti bolj pozoren na odmerek inzulina; hitro lahko pride do hipo/hiperglikemije 24

Dodatno ovirajo normalno koncentracijo trigliceridov in holesterola avtoimuna bolezen (zaradi delovanja citokinov ob vnetju lahko le-ti vplivajo na nivo inzulina, ki je potreben, da ne pride do hipo/hiperglikemije) dajanje kortikosteroidov (zvišujejo sintezo VLDL v jetrih in s tem koncentracijo VLDL in LDL v plazmi)‏ Problem je predvsem ustrezna doza inzulina!!!! 25

Bolnik št. 5 23-letno dekle 3 zaporedne meritve na tešče hipertrigliceridemija in hiperholesterolemija ostale laboratorijske vrednosti so v mejah normale krvni tlak normalen TT 65 kg, višina 172 cm (BMI=22)‏ prehrambene navade brez posebnosti alkohola ne pije, ne kadi Kaj so možni vzroki (mehanizmi) za hiperlipoproteinemijo in hipreholesterolemijo? Na katera dva vzroka morate najprej pomisliti?

Možni vzroki (mehanizmi) za hipertrigliceridemijo in hiperholesterolemijo Izključimo: prehrano debelost (BMI=22)‏ alkohol kajenje Možni vzroki: genetski dejavniki (družinska kombinirana hiperlipidemija)‏ kontracepcijske tablete nosečnost

Najprej pomislimo na dva vzroka: 1. KONTRACEPCIJSKE TABLETE Kontracepcijske tablete vsebujejo odmerke sintetičnih hormonov estrogenov in progestinov, ki so kemični analogi ženskih spolnih hormonov ESTROGENA in PROGESTERONA. 2. NOSEČNOST Na metabolizem lipidov vplivajo številni hormoni.

Povečana plazemska koncentracija ESTROGENA (npr Povečana plazemska koncentracija ESTROGENA (npr. pri nosečnosti ali vnosu kontracepcijskih tablet) zviša plazemsko koncentracijo HDL in VLDL ter zniža plazemsko koncentracijo LDL. Koncentracija celotnega holesterola v plazmi je znižana, koncentracija TAG pa zvišana.

Vpliv ESTROGENA na presnovo lipoproteinov

2. NOSEČNOST pri nosečnicah prisotna povišana konc. celotnega holesterola, TAG, LDL in HDL hipertrigliceridemija je izrazita v drugi polovici nosečnosti koncentracije lipidov so za približno 30% višje od normalnih

humani placentarni laktogen (hPL)‏ Na spremembo konc. lipidov in lipoproteinov vplivajo HORMONI NOSEČNOSTI estrogen ↑ VLDL, ↑ HDL, ↓LDL progesteron ↑ LDL, ↓ HDL prolaktin inhibira LPL→ ↑TAG humani placentarni laktogen (hPL)‏ ↑ lipoliza → ↑ MK → ↑ VLDL

HIPERLIPOPROTEINEMIJA I- mutacija LPL Bolnik št. 6 HIPERLIPOPROTEINEMIJA I- mutacija LPL ANAMNEZA: 47 letna belka, trpi za ponavljajočim pankreatitisom. Od 14 leta ima pogoste abdominalne bolečine. Prva epizoda pankreatitisa se je pojavila pri 19 letih. Takrat je bila tudi diagnosticirana za hiperlipoproteinemijo tipa I. (TAG 13.86-45.6 mmol/L)

- nahaja se predvsem v endotelnih celicah kapilar Vzroki: Lipoproteinska lipaza: - glavni encim, odgovoren za hidrolizo TAG v hilomikronih in VLDL, razgradi jih do MK in glicerola - nahaja se predvsem v endotelnih celicah kapilar Pri pacientki so opravili DNA analizo vseh 10 aksonov, ki kodirajo LPL in ugotovili, da je homozigotna za mutacijo na 6. kromosomu, Cys---Try. Mutacija prepreči formacijo druge disulfidne vezi pri sestavljanju LPL, ki je esencialni del katalitičnega centra tega encima. Mutacije so se izkazale za vzrok pomanjkanja LPL. Povzročijo, da se encim ne sestavi oz. je neaktiven. To vodi v hiperlipoproteinemijo tipa I, ki se kaže s prisotnostjo hilomikronov v plazmi in povišano vrednostjo TAG v plazmi.

Bolnik št. 7 Anamneza in status: 25 letna pacientka obišče bolnišnico zaradi akutnega pojava krčevite abdominalne bolečine v epigastriju 12 ur pred prihodom. Bolečino spremlja bruhanje. Pacientka zanika vročino, kvalitativne spremembe blata in urina. Iz njene kartoteke izvemo, da je imela depresijo, vse znake debelosti, pretekle laboratorijske meritve pa so pokazale sladkorno bolezen tipa 2 in hiperholesterolemijo. Ne kadi, ne uživa alkohola, nedavno ni bila na potovanju.

Laboratorijske meritve: Glukoza 12 mmol/L (normalno: 4 - 6 mmol/L)‏ Amilaza 222 U/L (normalno: <109 U/L)‏ Lipaza 5562 U/L (normalno: 25-300 U/L)‏ Holesterol 20 mmol/L (normalno: <5 mmol/L)‏ Trigliceridi 60 mmol/L (normalno: <2 mmol/L)‏ Povišani koncentraciji pankreatičnih encimov amilaze in lipaze nakazujeta na vnetje pankreasa, kar potrdimo s preiskavo abdomna. Preiskave: Ultrazvok abdomna ni pokazal žolčnih kamnov ali disfunkcije žolčnih vodov, CT abdomna pa je pokazal vnetje pankreasa.

Možni vzroki pankreatitisa: žolčni kamni (izključimo)‏ alkohol (izključimo)‏ abdominalna travma (izključimo)‏ zdravila (izključimo)‏ infekcija (izključimo, ker ni bila na potovanju)‏ maligna sprememba pankreasa (izključimo)‏ hipertrigliceridemija Hipertrigliceridemija lahko ob močno povečanih koncentracijah trigliceridov, kot jih je imela naša pacientka, povzroči vnetje pankreasa.

MAŠČOBE IN SRČNA OBOLENJA Graf prikazuje razmerje med količino zaužitih maščob v hrani in pogostostjo nastanka srčno-žilnih obolenj v treh državah z različnimi prehranjevalnimi navadami. Vidimo, da se sorazmerno s količino zaužitih maščob veča nevarnost srčno-žilnih bolezni (Japonska in Finska), le-te pa niso odvisne samo od količine, ampak tudi oz. predvsem od vrste zaužitih maščob ter od uživanja sadja in zelenjave.

Japonci uživajo hrano z malo maščobami, zato so tudi koronarne bolezni na ta račun redke. (Zaužijejo pa veliko soli, zato imajo večje težave s hipertenzijo.)‏ Pri Fincih, ki uživajo hrano, bogato z nasičenimi maščobami živalskega izvora, so koronarne bolezni zelo pogoste. Pri prebivalcih Krete, ki uživajo sicer hrano z veliko maščobami, vendar so le-te cis nenasičene maščobne kisline rastlinskega izvora (olivno olje), ter veliko svežega sadja in zelenjave, je pogostost koronarnih bolezni zelo majhna.

LIONSKA ŠTUDIJA Osebe, ki so preživele srčni infarkt, so razdelili v dve skupini ter obojim predpisali enaka zdravila za zniževanje holesterola. Prva skupina je uživala “zahodno dieto” z veliko nasičenimi maščobami, druga pa “mediteransko dieto” z veliko svežega sadja in zelenjave ter cis mononenasičenimi maščobnimi kislinami.

Obe skupini sta sicer imeli koncentracije lipoproteinov (HDL in LDL) ter holesterola približno enake, vendar je skupina z “zahodno dieto” imela veliko večje število srčnih kapi kot skupina z “mediteransko dieto”. Iz te študije lahko zaključimo, da sama zdravila niso dovolj za preprečevanje srčno-žilnih obolenj (obe skupini enaka zdravila ter enaki odmerki le-teh), ampak imata pri preprečevanju le-teh veliko vlogo tudi ustrezna prehrana (mediteranska dieta) ter tudi telesna aktivnost.

VPLIV KONC. HOLESTEROLA NA SMRTNOST Povišana konc. holesterola nedvomno poveča možnost nastanka ateroskleroze, srčno-žilnih obolenj in s tem povezano umrljivost. Prav tako pa ima prenizka konc. holesterola negativne učinke in poveča smrtnost (pomen holesterola kot gradnika celičnih membran).

Obstaja torej neko optimalno območje konc Obstaja torej neko optimalno območje konc. holesterola, kjer je umrljivost najmanjša, nad in pod to vrednostjo pa se povečuje. Razlike med spoloma: za ženske večji dejavnik tveganja nizek HDL, za moške visok LDL. Zakaj je pri enaki konc. holesterola umrljivost med spoloma drugačna, še ni natančno raziskano.

NAJ VAM ŠTUDIJ TEČE KOT PO MASLU, PRETIRAVAT PA TUDI NE, DA SE VAM NE POVIŠA HOLESTEROL V KRVI  HVALA ZA POZORNOST!