LIPOPROTEINELE PLASMATICE

LIPOPROTEINELE PLASMATICE- CARACTERISTICI Complexe macromoleculare sferice formate din: ○ lipide ○ proteine specifice (apolipoproteine/apoproteine) Diferă prin compozitie, marime, densitate, locul de origine Rol: mentinerea solubilitatii componentelor lipidice in plasma; mecanism eficient pt transportul componentelor lipidice spre si dinspre tesuturi TRANSPORTUL LIPIDELOR

LIPOPROTEINELE PLASMATICE- CARACTERISTICI Compozitie miez lipidic neutru: TAG, Col strat exterior amfipatic: Apolipoproteine FL Col liber LP-solubile in apa

LIPOPROTEINELE PLASMATICE- CARACTERISTICI 1. Marimea si densitatea particulelor de LP CM- densitatea cea mai mica, dimensiunea cea mai mare, % cel mai ridicat de lipide, % cel mai mic de proteine Densitatea creste de la VLDL la LDL; la fel rap.prot./lipide HDL-densitatea cea mai mare

LIPOPROTEINELE PLASMATICE- CARACTERISTICI Pe baza migrarii electroforetice, LP pot fi separate in: CM - nu migreaza LDL (β-LP) VLDL (Pre β-LP) HDL (α-LP) Prin ultracentrifugare: CM, VLDL, LDL, HDL ORIGINE CM

LIPOPROTEINELE PLASMATICE- CARACTERISTICI Apolipoproteine. Functii: Locusuri de recunoastere pt R suprafetei celulare Activatori/coenzime pt E implicate in metabolismul lipoproteic componente structurale esentiale sau transferate liber intre particulele lipoproteice 5 CLASE: A→E cu SUBCLASE Ex. Apo AI sau apo CII

LIPOPROTEINELE PLASMATICE- CARACTERISTICI

METABOLISMUL CM CM au un conţinut mare de lipide (90% - TAG) şi puţine proteine (1-2%); Sunt sintetizaţi în celulele mucoasei intestinale şi încorporează lipidele alimentare absorbite (TAG) Sunt secretaţi în vasele limfatice care drenează intestinul şi la nivelul canalului toracic trec în plasmă Particulile primare cuprind apo-B48 În plasmă CM primesc Apo CII şi E de la -LP CM sînt prezenţi în plasmă după îngerare de alimente bogate în grăsimi. După 6-7 ore de la îngestia de grăsimi CM dispar din sînge.

METABOLISMUL CM 1.Sinteza ApoLP Apo B-48 (portiunea N-terminala sau 48% din proteina codata de gena apoB; apo B-100: 100% din proteina) se gaseste doar in CM si este sintetizata in RER si glicozilata 2. Asamblarea LP: Enzimele sunt localizate in REN si este necesara o proteina de transfer a TAG ce incarca apoB cu lipide inainte de tranzitia in ap. Golgi→vezicule secretorii ce fuzioneaza cu MC eliberand LP

METABOLISMUL CM 3. CM "nascenti" eliberati de mucoasa intestinala nu au maturitate functionala In plasma, particulele sunt rapid modificate prin atasarea de apoE (recunoscuta de R hepatici) si apoC (apo CII activeaza LPL) LPL-degradeaza TAG din CM Sursa de apoLP circulante= HDL

METABOLISMUL CM 4. Degradarea TAG de LPL LPL= E extracel. ancorata prin heparan-sulfat de peretii capilari, in special in tesutul adipos, m.striat si cardiac (nu in Fi-la S LPL hepatica implicata in metabolismul HDL) LPL activata de ApoCII hidrolizeaza TAG la AG si glicerol

METABOLISMUL CM 4. Degradarea TAG de LPL AG sunt: ○ depozitati in tesutul adipos ○ utilizati in scop energetic (m.scheletic) ○ transportati de Alb serica pana la preluarea lor Glicerolul (Fi): sinteza lipidelor glicoliza GNG In deficienta de LPL/ apo C-II (hiperCM-emie tip I): acumulare de CM in plasma (HiperTAG-emie) chiar si à jeun

Resturile de CM bogate in CE se leaga prin apoE de Rsp.hep

METABOLISMUL CM 5. Reglarea activitatii LPL INSULINA + sinteza LPL la S luminala a capilarului, in per. postprandiala Izomerii LPL au valori diferite pt Km pt TAG: Km pt LPL din tesutul adipos ↑ (concentratia LP tb sa fie mare) Km pt LPL din miocard este ↓ (accesul continuu al inimii la combustibil), iar [LPL] este cea mai mare

METABOLISMUL CM 6. Formarea resturilor de CM >90% din TAG din CM circulanti este degradat de LPL marimea particulei scade, iar densitatea creste apo C (nu si apoE) este reincorporata in HDL CM remanent este rapid indepartat din circulatie de catre Fi ale carui mb. celulare contin R lipoproteici ce recunosc apoE; particulele de CM sunt endocitate; veziculele de endocitoza fuzioneaza cu un lizozom

ale componente sunt degradate hidrolitic pana la: METABOLISMUL CM 6. Formarea resturilor de CM apoLP EC ale componente sunt degradate hidrolitic pana la: AA Col liber AG R este reciclat

METABOLISMUL VLDL Particulele de VLDL sunt produse in Fi 60% TAG pe care le transporta de la Fi la tesuturile periferice In periferie, TAG este degradat sub actiunea LPL Steatoza hepatica (" ficatul gras") apare in: dezechilibrul dintre sinteza hepatica de TAG si secretia de VLDL obezitate, DZ, alcoolism

METABOLISMUL VLDL 1. Eliberarea VLDL in sange sub forma particulelor nascente ce contin apoB-100 preiau apoC-II si apoE de la HDL circulante AbetaLP-emia=forma rara de hipoLP-emie cauzata de defectul P de transfer a TAG → Nu se formeaza VLDL, CM, iar TAG se acumuleaza in Fi si intestin

METABOLISMUL VLDL 2. Modificarea VLDL circulant TAG este degradat sub actiunea LPL, cu scaderea dimensiunilor si cresterea densitatii VLDL ApoC si E sunt reincorporate in HDL, dar particulele retin apoB100

PROTEINA DE TRANSFER A EC METABOLISMUL VLDL VLDL În final, o parte din TAG este transferat de la VLDL la HDL printr-o reactie de schimb in care concomitent sunt transferati si EC de la HDL la VLDL Schimbul se realizeaza cu ajutorul proteinei de transfer a EC PROTEINA DE TRANSFER A EC HDL

METABOLISMUL VLDL 3. Productia de LDL din VLDL in plasma În cursul acestor transformari se observa particule intermediare, IDL sau resturi VLDL. Particulele IDL sunt preluate de celule prin endocitoza mediata de R, cu utilizarea apoE ca ligand

METABOLISMUL VLDL HiperLP-emie familiala de tip III (disbetaLP-emie familiala): apoE2 se leaga slab de R, iar la homozigotiexista deficiente in indepartarea resturilor de CM si IDL Izoforma E-4 se asociaza cu susceptibilitate crescuta la boala Alzheimer, cu scaderea varstei de debut a bolii

METABOLISMUL LDL Particulele LDL contin mai putin TAG decat VLDL (8%) si mai mult Col (50%> 20%) I. Endocitoza mediata de receptori Fctia pp a particulelor LDL este de a furniza Col tesuturilor periferice sau de a-l inapoia Fi LDL se leaga de Rmb. de S pt LDL care recunosc apo B-100, dar nu si apoB-48; pot lega si apoE→RapoB-100/apoE

METABOLISMUL LDL-Endocitoza mediata de R CLATRINA

ENDOCITOZA MEDIATA DE RECEPTORI 1. R pt LDL sunt GP incarcate negativ sub forma de aglomerari in depresiuni ale membranelor celulare Fata interna a acestora este tapetata de CLATRINA 2. Dupa legare, complexul LDL-R este internalizat prin endocitoza. Deficienta acestor R apare in hiperlipidemia de tip II sau hipercolesterolemia familiala si ATS prematura, cu cresterea nivelului plasmatic de LDL si Col

ENDOCITOZA MEDIATA DE RECEPTORI 3. Vezicula ce contine LDL isi pierde rapid invelisul de clatrina si fuzioneaza cu alte vezicule similare, formând ENDOZOMI 4. pH-ul endozomului scade cu separarea particulei LDL de R ce va migra spre un capat al endozomului 5. R sunt reciclati, iar resturile de LP din vezicula sunt transferate in lizozomi unde sunt degradate de E lizozomale → Col liber, AA, AG, FL

II. EFECTUL COL INTERNALIZAT PRIN ENDOCITOZA ASUPRA COL CELULAR A. Excesul de colesterol inhibă sinteza de novo B. ↓ expresia genica pt RLDL C. colesterolul în exces este esterificat de ACAT şi depus sub formă de picături în plasmă ACAT= acil-CoA: colesterol-aciltransferaza transfera 1 AG de la un derivat al acil gras-CoA la Col Activitatea ACAT ↑ in prezenta unui nivel ↑ de Col

III. PRELUAREA LDL OXIDATE R scavenger ai Mf mediaza endocitoza LDL modificate chimic (lipidele/apoB oxidate) R scavenger nu este inhibat de cresterea [Col] icel EC se acumuleaza in Mf si induc transformarea in celule spumoase ce participa la formarea placilor de ATS

HDL- COLESTEROL Clasa heterogena de LP ce sa formeaza in sange prin adaugarea unui lipid la ApoA1 (sintetizat in ficat si intestin; 70% din apoproteinele din LDL) Functiile HDL: 1. rezervor de apoLP: ○ apoC-II (transferata in VLDL si CM), activator de LPL ○ apoE (endocitoza mediata de R a IDL si a resturilor de CM

HDL- COLESTEROL Functiile HDL: 2. Preluarea de catre HDL a Col neesterificat Dupa preluare, Col este esterificat in prezenta LCAT (lecitin-colesterol-aciltransferaza, din Fi) care se leaga de HDL nascent si este activat de apoA-I

HDL- COLESTEROL EC hidrofob este sechestrat in miezul particulei HDL, iar lizofosfatidilcolina se leaga de Alb Particulele nescente acumuleaza EC si devin HDL3, iar in final HDL2 bogate in EC ce sunt transportati la Fi LCAT

HDL- COLESTEROL

HDL- COLESTEROL Boala Tangier = deficienta f. rara de ABCA1 caracterizata prin lipsa HDL-Col Transportul invers al Col: efluxul Col din tesuturile periferice catre HDL; esterificarea Col (LCAT), captarea HDL2 bogate in Col in Fi si celulele steroidogene, transferul EC in aceste celule si eliberarea HDL golite de lipide (HDL3)

METABOLISMUL LP

LP a in boala cardiaca ↑[LP] a in plasma se asociaza cu un risc crescut de boala coronariana; AG trans ↑ nivelul Lp a

Efluxul Col din tesuturile periferice este mediat de proteina ABCA1. Preluarea EC de Fi = proces mediat de R ai S cel, SR-B1 (scavenger clasa B, tip1) ce leaga HDL

HORMONII STEROIZI- ASPECTE GENERALE Col= precursorul hormonilor steroizi: ○ Glucocorticoizi ○ Mineralocorticoizi ○ Sexuali Hormonii glucocorticoizi – caracteristici - Se sintetizează în zona fasciculată a corticosuprarenalei - Acţionează asupra metabolismului glucidic, lipidic şi proteic - Cuprind cortizolul, cortizona şi corticosterona

HORMONII STEROIZI 2. Hormonii mineralocorticoizi – caracteristici - Se sintetizează în zona glomerulară a corticosuprarenalei - Acţionează asupra transportului electroliţilor şi a distribuţiei apei în ţesuturi - Sunt aldosteronul şi dezoxicorticosteronul 3. Hormonii sexosteroizi – caracteristici - Se sintetizează în zona fasciculată şi reticulară a corticosuprarenalei - Controlează caracterele sexuale secundare - Sunt dehidroepiandrosterona şi androstendiona

HORMONII STEROIZI B. HORMONII SEXUALI Cuprind două clase de hormoni: - hormonii sexuali masculini - hormonii sexuali feminini 1. Hormonii sexuali masculini – caracteristici - Se secretă în testicul - Controlează caracterele sexuale secundare la bărbat - Au rol anabolizant - Sunt testosteronul şi dihidrotestosteronul

HORMONII STEROIZI 2. Hormonii sexuali feminini – caracteristici - Se împart în hormoni estrogeni (estrona, estriolul) care se secretă în foliculii de Graaf şi hormoni luteali (progesterona) secretaţi de corpul galben şi placentă

HORMONII GLUCOCORTICOIZI B. REGLAREA SINTEZEI Controlată de ACTH a cărei secreţie este controlată de CRH prin mecanism feed-back - Scăderea cortizolului stimulează eliberarea CRH - CRH determină eliberarea de ACTH - La nivelul corticosuprarenalei ACTH stimulează secreţia de hormoni - După restabilirea nivelului de cortizol, eliberarea de CRH diminuă

HORMONII GLUCOCORTICOIZI Eliberarea de ACTH este controlată şi de SNC care stabileşte un ritm circadian al eliberării de CRH şi implicit ACTH şi cortizol C. ROLUL HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI 1. Efect asupra metabolismului - hormoni hiperglicemianţi - activează lipoliza în ţesutul adipos - rol catabolic în muşchi - rol anabolic în ficat

HORMONII GLUCOCORTICOIZI 2. Efect antiinflamator -utilizaţi în terapie (inhibă sinteza prostaglandinelor) - tratamentul prelungit – osteoporoză 3. Rol în răspunsul imun - în concentraţii mari şi de durată inhibă formarea anticorpilor

HORMONII GLUCOCORTICOIZI 4. Efect permisiv - facilitează acţiunea catecolaminelor, glucagonului, adrenalinei, insulinei 5. Rol în adaptarea la stres - implicaţi în răspunsul acut cauzat de infecţii sau intervenţii chirurgicale

HORMONII GLUCOCORTICOIZI Caracteristici: - sunt C21 steroizi, - cei mai importanţi: aldosteronul şi 11-dezoxicorticosteronul

HORMONII MINERALOCORTICOIZI A. BIOSINTEZA

HORMONII MINERALOCORTICOIZI B. REGLAREA BIOSINTEZEI Se face pe mai multe căi: 1. Sistemul angiotensină-renină - Implicat în reglarea presiunii sanguine - Rolul principal – angiotensina II

HORMONII MINERALOCORTICOIZI Angiotensina II – o substanţă puternic vasoactivă ce determină secreţia de aldosteron; creşterea nivelului plasmatic determină retenţia de Na+ şi H2O Angiotensina II – degradată de angiotensinază

HORMONII MINERALOCORTICOIZI

HORMONII MINERALOCORTICOIZI 2. Ionii K+ O concentraţie mai mică de 0,1 mE/l stimulează sinteza şi secreţia de aldosteron 3. ACTH-ul Deficitul de durată diminuă efectul angiotensinei II, K+, etc. 4. Ionii Na+ Scăderea concentraţiei Na+ creşte sinteza şi secreţia de aldosteron

HORMONII MINERALOCORTICOIZI C. ROLUL MINERALOCORTICOIZILOR 1. Menţinerea homeostazei hidrice şi electrolitice La nivel renal determină retenţia de Na+ şi eliminarea de H+, K+ şi NH4+ 2. Reglează transportul electroliţilor prin celulele epiteliale de la nivelul glandelor salivare, sudoripare sau intestin Induce sinteza proteinelor - canale de Na 3. Măreşte activitatea unor enzime: MDH, GDH, GOT, CS

HORMONII ANDROGENI SECRETAŢI ÎN CSR Caracteristici: - sunt C19 steroizi - cuprind androstendiona şi dehidroepiandrosterona Biosinteza – pe seama 17-hidroxi-progesteronei Rol - stimulează biosinteza proteică - dezvoltarea caracterelor sexuale secundare - excesul – sindromul androgenital

HORMONII SEXUALI MASCULINI SECRETAŢI ÎN TESTICULE Caracteristici: - sunt C19 steroizi, - sinteza în celulele Leydig din testicule - cei mai importanţi: testosteronul şi dihidrotestosteronul

HORMONII SEXUALI MASCULINI SECRETAŢI ÎN TESTICULE Biosinteza: - pe seama progesteronei - se secretă la adult ≈5 mg/zi - circulă legat de o β-globulină (SHBG) - forma legată: 97-99% - forma liberă: 1-3% (activă)

HORMONII SEXUALI MASCULINI SECRETAŢI ÎN TESTICULE Reglarea biosintezei: - gonadotropinele LH şi FSH - LH-ul determină creşterea concentraţiei de AMPc şi a sintezei de testosteron - FSH-ul creşte numărul de receptori pentru LH mărind răspunsul ţesutului la LH Rol: - diferenţierea celulară - spermatogeneză - dezvoltarea caracterelor sexuale secundare şi a comportamentului - rol anabolizant

HORMONII SEXUALI FEMININI Sunt două tipuri: 1. Hormonii estrogeni sau foliculari 2. Hormonii progestageni sau luteali Ciclul ovarian - 28 zile - faza foliculinică (1-14): foliculii se maturează, se rup şi se eliberează ovulul acum se secretă hormoni estrogeni - faza luteinică (14-28): foliculul rupt se transformă în corpul galben care secretă progesteronă; continuă şi secreţia de hormoni estrogeni

HORMONII SEXUALI FEMININI 1. Hormonii estrogeni - sunt C18 steroizi - ciclul A este aromatic - în poziţia 3 au o grupare –OH (fenol-steroizi) - cei mai importanţi: estrona (foliculina), 17-β-estradiolul şi estriolul

HORMONII SEXUALI FEMININI 1. Hormonii estrogeni

HORMONII SEXUALI FEMININI Biosinteza - pe seama 17-α-hidroxiprogesteronei Rol: - maturarea celulelor germinale - pregătirea mucoasei uterine în vederea implantării ovulului fecundat - menţinerea sarcinii - rol în lactaţie - estradiolul – rol anabolizant asupra oaselor şi cartilagiilor - vasodilatator periferic şi de disipare a energiei calorice

HORMONII SEXUALI FEMININI Hormonii progestageni sau luteali Principalul hormon – progesterona Biosinteza – pe calea pregnenolonei în corpul galben şi placentă. Circulă legată de CBG

HORMONII SEXUALI FEMININI Rol: - măresc funcţia secretorie a epiteliului uterin în vederea implantării ovulului fecundat - reduc motilitatea uterului - stimulează dezvoltarea glandelor mamare - micşorează fluxul sanguin periferic - scad disiparea căldurii

ANALOGI SINTETICI AI GLUCOCORTICOIZILOR ŞI MINERALOCORTICOIZILOR Utilizaţi în terapie deoarece: - pot substitui cu succes compuşii naturali - de cele mai multe ori sunt mai activi - sunt mai specifici - au efecte secundare diminuate

ANALOGI SINTETICI AI GLUCOCORTICOIZILOR ŞI MINERALOCORTICOIZILOR 1. 9-Fluor-cortizolul  acţiune mineralocorticoidică

ANALOGI SINTETICI AI GLUCOCORTICOIZILOR ŞI MINERALOCORTICOIZILOR 2. Prednisonul şi prednisolonul  proprietăţi antiinflamatoare accentuate

ANALOGI SINTETICI AI GLUCOCORTICOIZILOR ŞI MINERALOCORTICOIZILOR 3. Dexamethasonul (9-fluor-16-metil-prednisolon)  acţiune antiinflamatoare accentuată, de 30 ori mai activ decât cortizolul

ANALOGI SINTETICI AI ESTROGENILOR ŞI PROGESTERONEI Au acţiune estrogenică sau antiestrogenică Substanţe cu acţiune estrogenică 1. Dietilsilbestrolul

ANALOGI SINTETICI AI ESTROGENILOR ŞI PROGESTERONEI 2. Etinil estradiol  de 50 ori mai activ decât estradiolul

ANALOGI SINTETICI AI ESTROGENILOR ŞI PROGESTERONEI Substanţe cu activitate antiestrogenică 1. Nafoxidina 2. Tamoxifenul tratamentul cancerului de sân Progestine: 1. Noretindronul – anticoncepţional oral

ANALOGI SINTETICI AI ESTROGENILOR ŞI PROGESTERONEI 2. Acetatul de medroxiprogesteron  tratamentul cancerului uterin

MECANISM DE ACŢIUNE A HORMONILOR STEROIZI Produc modificări în sinteza ARN şi a proteinelor Hormonii steroizi → citosol unde se combină cu receptor specific Complexul H+R → nucleu unde se leagă de gene Genele reglate de hormoni steroizi – gene activate

MECANISM DE ACŢIUNE A HORMONILOR STEROIZI Conţin două elemente reglatoare: - promoter (PE) cu rol în iniţierea transcrierii, comun pentru toate genele; - hormone responsive element (HRE), specific pentru fiecare genă; reglează frecvenţa cu care este transcrisă gena Efectul hormonului apare după ≈30 minute (sinteza ARN şi a proteinelor este de durată) Durează mai mult - enzimele induse se degradează lent

TULBURĂRI FUNCŢIONALE ALE CSR Sunt: - tulburări congenitale - tulburări dobândite A. TULBURĂRILE CONGENITALE Se datorează unor leziuni enzimatice la nivelul biosintezei, având consecinţă sinteza preponderentă a unei clase de hormoni. B. TULBURĂRI DOBÂNDITE Se manifestă prin hipo- sau hiperfuncţia CSR

TULBURĂRI FUNCŢIONALE ALE CSR Hipofuncţia CSR apare în boala Addison, ca o insuficienţă globală ce interesează toate clasele de hormoni. Poate fi consecinţa: - proces TBC - infecţii ale glandei - hipofuncţie asociată cu diabet

TULBURĂRI FUNCŢIONALE ALE CSR Se caracterizează prin: - pierderi masive de Na+ şi Cl– şi deshidratare - hipotensiune - hiperpotasemie - hipoglicemie, tulburări cardiace - pigmentarea pielii (hipersecreţie de ACTH ce conţine în structura sa MSH)

TULBURĂRI FUNCŢIONALE ALE CSR Hiperfuncţia apare în sindromul Cushing Poate fi consecinţa: - hiperplazii - tumori ale CSR

TULBURĂRI FUNCŢIONALE ALE CSR Se caracterizează prin: - hiperglicemie - glicozurie - retenţie de Na+, Cl– şi apă - edeme, hipertensiune - perturbat metabolismul glucidic, lipidic, proteic - depuneri de lipide pe faţă, gât, trunchi - virilizare şi masculinizare

HIPERLIPOPROTEINEMIA IIa

TRATAMENTUL HIPERCOLESTEROLEMIEI

EFECTELE SECUNDARE ALE STATINELOR TOXICITATE HEPATICA SI MUSCULARA VERIFICARE PERIODICA: ASAT, ALAT CPK, LDH

MECANISMUL DE ACTIUNE AL COLESTIRAMINEI

INCADRAREA HIPERLIPEMIILOR ○ COLESTEROL.....IIa (beta) ○ TRIGLICERIDE I (CM) IV (PREBETA) V (PREBATA + CM) ○ COLESTEROL + TRIGLICERIDE IIb (PREBETA + BETA III (BETA LATA)