Βιβλιογραφική ενημέρωση Νοσήματα συνδετικού ιστού Αντώνης Φανουριάκης Μονάδα Ρευματολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας Δ’ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» Ηράκλειο, 28/10/2016

Μεθοδολογία Ανασκόπηση βιβλιογραφίας 10/2015-10/2016 Νοσήματα συνδετικού ιστού ΣΕΛ - ΑΦΣ Sjögren’s Σκληροδερμία Φλεγμονώδεις μυοπάθειες Αγγειίτιδες Κυρίως περιοδικά με υψηλό IF Ρευματολογικά Annals of the Rheumatic Diseases Arthritis & Rheumatology Arthritis Care & Research Rheumatology Γενικής Παθολογίας New England Journal of Medicine Lancet Annals of Internal Medicine

Επιθέματα μαστού από σιλικόνη και κίνδυνος για εμφάνιση CTDs Συστηματική ανασκόπηση - Μετα-ανάλυση 58 μελέτες Σύνδρομο Sjogren (11 μελέτες) SIR: 2.92 (1.01-8.47)) Χωρίς ενδείξεις συσχέτισης με τις υπόλοιπες CTDs Σοβαρές μεθοδολογικές διαφορές μεταξύ μελετών Συμπέρασμα: Παραμένει ασαφής η συσχέτιση μεταξύ σιλικονούχων επιθεμάτων και ανάπτυξης CTDs Ρευματοειδής αρθρίτιδα (11 μελέτες) SIR: 1.38 (1.06-1.80) Balk E, et al. Ann Intern Med 2016;164:164-175

Μεθοδολογία Ανασκόπηση βιβλιογραφίας 10/2015-10/2016 Νοσήματα συνδετικού ιστού ΣΕΛ - ΑΦΣ Sjögren’s Σκληροδερμία Φλεγμονώδεις μυοπάθειες Αγγειίτιδες Κυρίως περιοδικά με υψηλό IF Ρευματολογικά Annals of the Rheumatic Diseases Arthritis & Rheumatology Arthritis Care & Research Rheumatology Γενικής Παθολογίας New England Journal of Medicine Lancet Annals of Internal Medicine

Σταδιοποίηση/Ταξινόμηση ΣΕΛ με βάση γενετικές/μεταγραφικά αποτυπώματα Βήμα προς την εξατομικευμενη θεραπεία Προοπτική ανάλυση του «μεταγραφώματος» (transcriptome) σε 158 ασθενείς με παιδιατρικό ΣΕΛ Ταξινόμηση με βάση τη μοριακή υπογραφή Συσχέτιση της νφρίτιδας με ενεργοποίηση NEUT Μοριακές αλλαγές χαρακτηρίζουν την απάντηση σε μια θεραπεία. Banchereau R, et al, Cell 2016;165,551–565

Immunosuppressive medications Η κατάσταση χαμηλής ενεργότητας νόσου στον ΣΕΛ (lupus low disease activity state, LLDAS) Σκοπός - Ερώτημα: Ποιό επίπεδο ενεργότητας είναι αποδεκτό μακροχρόνια στον ΣΕΛ; Σκοπός: Δημιουργία και επαλήθευση ενός δείκτη χαμηλής ενεργότητας (LLDAS) Μέθοδος: Μέθοδος Delphi 2) Αναδρομική προοπτική μελέτη παρατήρησης (retrospective cohort study) LLDAS definition Disease activity SLEDAI-2K ≤4, with no activity in major organ systems (renal, CNS, cardiopulmonary, vasculitis, fever) and no haemolytic anaemia or gastrointestinal activity SELENA-SLEDAI physician global assessment (PGA, scale 0–3) ≤ 1 No new features of lupus disease activity compared with the previous assessment Immunosuppressive medications Current prednisolone (or equivalent) dose ≤7.5 mg daily Well tolerated standard maintenance doses of immunosuppressive drugs and approved biological agents, excluding investigational drugs. Franklyn K, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:1615-1621

Συσχέτιση με εξάρσεις και συσσώρευση βλάβης 191 ασθενείς με μέση διάρκεια παρακολούθησης 3.9 έτη «έπιασαν» τα κριτήρια LLDAS Όσοι πέρασαν > 50% του χρόνου παρακολούθησης σε LLDAS είχαν σαφώς μικρότερη συσσώρευση βλάβης από όσους πέρασαν < 50% (p=0.0007) Συμπέρασμα: Η συνεχής χαμηλή ενεργότητα σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση στον ΣΕΛ Franklyn K, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:1615-1621

Νεφρίτιδα ΣΕΛ – Η δεκαετία της MAINTAIN ΑΖΑ vs Νεφρίτιδα ΣΕΛ – Η δεκαετία της MAINTAIN ΑΖΑ vs. MMF για αγωγή συντήρησης σε νεφρίτιδα ΣΕΛ Σκοπός: 10ετή αποτελέσματα της μελέτης MAINTAIN – προγνωστικοί παράγοντες καλής νεφρικής έκβασης Μέθοδοι: 105 ασθενείς με LN (2002-06) – 13 lost to follow-up Εκβάσεις: Θνητότητα ESRD Νεφρικές εξάρσεις 24h Upr PPV για καλη νεφρική έκβαση Συμπέρασμα: Μακροχρόνια ισοδυναμία MMF και ΑΖΑ ως αγωγή συντήρησης στον ΣΕΛ Σημαντική θετική προγνωστική αξία της πρώιμης μείωσης της Upr για καλή 10ετή έκβαση 89% 90% 92% Tamirou F, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:526-531

Κύηση στον ΣΕΛ Η χαμηλή ενεργότητα νόσου αποκλείει τις επιπλοκές; Προοπτική μελέτη 385 ασθενών με ΣΕΛ και χαμηλή ενεργότητα ή σταθερή νόσο Έλεγχος εμβρυικών επιπλοκών Εμβρυικός θάνατος 4% Νεογνικός θάνατος 1% Προωρότητα 9% Small for gestational age 10% Σοβαρή έξαρση 2ο/3ο τρίμηνο 2.5/3.0% 19% Προγνωστικοί παράγοντες OR Αντιπηκτικό λύκου 8.3 Λήψη αντιϋπερτασικών 7.0 PGA>1 4.0  αιμοπετάλια 1.3 Buyon JP, et al. Ann Intern Med 2015;163:153-63

Ρόλος για την HCQ στο μαιευτικό APS Ερώτημα: Υπάρχει επιπλέον όφελος στην πρόληψη μαιευτικών επιπλοκών του APS, από την προσθήκη HCQ στην αντιπηκτική αγωγή; 2015-2016: Αναδρομικές μελέτες σύγκρισής της HCQ με τη συνήθη πρακτική στο μαιευτικό APS Πολυκεντρική μελέτη: Μείωση αποβολών 81%  19% (λίγοι ασθενείς) Μονοκεντρική μελέτη: Αύξηση επιτυχών κυσεων 57%  67% σε ανθεκτικό μαιευτικό APS - Μείωση μαιευτικών επιπλοκών Μελέτη HYPATIA: Προοπτική μελέτη HCQ σε μαιευτικό APS Sciascia S, et al. Am J Obstet Gynecol 2016;214:271-78 Mekinian A, et al. Autoimmun Rev 2015;14:498-502 Meroni P. J Autoimmun 2016 Jul 3

Μεθοδολογία Ανασκόπηση βιβλιογραφίας 10/2015-10/2016 Νοσήματα συνδετικού ιστού ΣΕΛ - ΑΦΣ Sjögren’s Σκληροδερμία Φλεγμονώδεις μυοπάθειες Αγγειίτιδες Κυρίως περιοδικά με υψηλό IF Ρευματολογικά Annals of the Rheumatic Diseases Arthritis & Rheumatology Arthritis Care & Research Rheumatology Γενικής Παθολογίας New England Journal of Medicine Lancet Annals of Internal Medicine

Τα νέα ACR/EULAR κριτήρια ταξινόμησης για το σύνδρομο Sjögren Κριτήρια εισαγωγής (inclusion) Κριτήρια αποκλεισμού (exclusion) ≥ 1 θετική απάντηση Have you had daily, persistent, troublesome dry eyes for more than 3 months? Do you have a recurrent sensation of sand or gravel in the eyes? Do you use tear substitutes more than three times a day? Have you had a daily feeling of dry mouth for more than 3 months? Do you frequently drink liquids to aid in swallowing dry food? History of head and neck radiation treatment Active hepatitis C infection (with confirmation by PCR) AIDS Sarcoidosis Amyloidosis Graft-versus-host disease IgG4-related disease. Shiboski C, et al. Ann Rheum Dis/Arthritis Rheumatol 2016 Oct 27

Τα νέα ACR/EULAR κριτήρια ταξινόμησης για το σύνδρομο Sjögren Item Weight/score Labial salivary gland with focal lymphocytic 3 sialadenitis and focus score of ≥1 foci/4 mm2 3 Anti-SSA/Ro-positive Ocular Staining Score ≥5 (or van Bijsterveld 1 score ≥4) in at least one eye 1 Schirmer’s test ≤5 mm/5 min in at least one eye Unstimulated whole saliva flow rate ≤0.1 mL/min ≥ 4 πόντοι = Σύνδρομο Sjögren Shiboski C, et al. Ann Rheum Dis/Arthritis Rheumatol 2016 Oct 27

Προγνωστικοί παράγοντες για ανάπτυξη λεμφώματος στο Sjögren’s Πολυκεντρική case-control μελέτη (1 case – 2 controls) 101 ασθενείς με pSS και λέμφωμα Συμπέρασμα: Η αυξημένη ενεργότητα νόσου και ο RF αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση λεμφώματος στο pSS Nocturne G, et al. Arthritis Rheumatol 2016, 68:977-985

Μεθοδολογία Ανασκόπηση βιβλιογραφίας 10/2015-10/2016 Νοσήματα συνδετικού ιστού ΣΕΛ - ΑΦΣ Sjögren’s Αγγειίτιδες Φλεγμονώδεις μυοπάθειες Κυρίως περιοδικά με υψηλό IF Ρευματολογικά Annals of the Rheumatic Diseases Arthritis & Rheumatology Arthritis Care & Research Rheumatology Γενικής Παθολογίας New England Journal of Medicine Lancet Annals of Internal Medicine

Τύπος ANCA και πορεία νόσου/απάντηση στη θεραπεία 100A8/S100A9 Ερώτημα: Tο ανοσολογικό προφίλ των ασθενών με AAV (PR3 vs. MPO) διαφοροποιεί την απάντηση στην θεραπεία; Μεθοδολογία Δεδομένα από τη μελέτη RAVE n=197 (RTX vs CYC/AZA) Follow-up: 18 μήνες Αποτελέσματα PR3 (+) 86% MPO(+) 92% GPA 97% MPA 70% Slide courtesy C. Tsalapaki Unizony S, et al. Ann Rheum Dis 2016; 75:1166-9

Τύπος ANCA και πορεία νόσου/απάντηση στη θεραπεία 100A8/S100A9 Αποτελέσματα 6μήνες: πλήρης ύφεση n=115 Aσθενείς PR3-AVV με υποτροπιάζουσα νόσο  καλύτερη ανταπόκριση σε RTX Συμπέρασμα: Καλύτερη κλινική ανταπόκριση σε RTX σε PR3(+) AVV, κυρίως σε όσους έχουν αρχικά υποτροπιάζουσα νόσο. Slide courtesy C. Tsalapaki Unizony S, et al. Ann Rheum Dis 2016; 75:1166-9

H GPA με θετικά anti-MPO αντισώματα: Μια ξεχωριστή νόσος; Ερώτημα: Διαφέρει η κλινική εικόνα και η πρόγνωση των ασθενών με MPO(+)GPA από αυτών που έχουν PR3(+) GPA και MPO(+)MPA? Αναδρομική μελέτη (1989-2013) n=59 n=118 n=138 *=p<0.001 Slide courtesy C. Tsalapaki J H. Schirmer, Arthritis Rheumatol 2016 Jun 16

H GPA με θετικά anti-MPO αντισώματα: Μια ξεχωριστή νόσος; 100A8/S100A9 Αποτελέσματα: Χωρίς διαφορά μεταξύ GPA-MPA ΑΛΛΑ ↑ υποτροπές σε PR3 (+) Yποτροπή στα 4 έτη 56% PR3(+) 40% MPO(+) Συμπερασμα: anti-MPO+ GPA: Συχνότερα περιορισμένη και ηπιότερη νόσος -συχνή προσβολή ανώτερου αναπνευστικού anti-PR3 αντισώματα: Αυξημένος κίνδυνο υποτροπών J H. Schirmer, Arthritis Rheumatol 2016 Jun 16

Συνδυασμένη αντιιική θεραπεία χωρίς IFN στην HCV-σχετιζόμενη κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα Σκοπός: Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια συνδυασμένης PO αντιιικής αγωγής σε HCV-σχετιζόμενη κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα 24 ασθενείς Sofosbuvir 400 mg/d + Ribavirin 200-1400 mg/d 7 ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως ανοσοκατασταλτική θεραπεία (RTX, CYC, PLEX) 1ary outcome: Πλήρης κλινική ύφεση στις 24 εβδομάδες Saadoun D, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:1777–1782

Συνδυασμένη αντιιική θεραπεία χωρίς IFN στην HCV-σχετιζόμενη κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα Αποτελέσματα: 87.5% των ασθενών με πλήρη κλινική ύφεση στις 24 εβδομάδες Συμπέρασμα: Πολύ αποτελεσματικός συνδυασμός PO αντιιικών φαρμάκων χωρίς IFN σε HCV-αγγειίτιδα (μικρό follow-up) Saadoun D, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:1777–1782

Tocilizumab στην κροταφική αρτηριίτιδα Τυχαιοποιημένη μονοκεντρική φάσης ΙΙ μελέτη (η 1η) 1η διάγνωση ή υποτροπή GCA 20 ασθενείς: IV TCZ 8 mg/Kg 10 ασθενείς: Placebo Καταληκτικό σημείο: Ποσοστό ασθενών σε πλήρη ύφεση με δόση Pz 0.1 mg/Kg στη wk 12 Λιγότερες υποτροπές με TCZ Μη σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια 85% 40% p=0.03 Συμπέρασμα: Το TCZ είναι αποτελεσματικό για την επίτευξη και διατήρηση ύφεσης στη GCA (θεραπεία 1ης γραμμής;;) Villiger P, et al. Lancet 2016;387:1921–27;

Μεθοδολογία Ανασκόπηση βιβλιογραφίας 10/2015-10/2016 Νοσήματα συνδετικού ιστού ΣΕΛ - ΑΦΣ Sjögren’s Σκληροδερμία Φλεγμονώδεις μυοπάθειες Αγγειίτιδες Κυρίως περιοδικά με υψηλό IF Ρευματολογικά Annals of the Rheumatic Diseases Arthritis & Rheumatology Arthritis Care & Research Rheumatology Γενικής Παθολογίας New England Journal of Medicine Lancet Annals of Internal Medicine

Μονοθεραπεία κορτικοειδών ή συνδυαστική θεραπεία στη νεανική δερματομυοσίτιδα; Νεανική δερματομυοσίτιδα - Τυχαιοποιημένη μελέτη σε 22 χώρες 1η διάγνωση Μονοθεραπεία Pz Pz + CsA Pz +MTX 1ary outcomes: % ασθενών: PRINTO 20 Ύφεση νόσου Αποτυχία θεραπείας στους 6 μήνες Ruperto N, et al. Lancet 2016; 387:671-8

Μονοθεραπεία κορτικοειδών ή συνδυαστική θεραπεία στη νεανική δερματομυοσίτιδα; RR 2.45 RR 1.65 Συχνότερες παρενέργειες στην ομάδα Pz + CsA – συχνότερες λοιμώξεις και στις δύο ομάδες συνδυαστικής θεραπείας RR 1.95 Συμπέρασμα: Αποτελεσματικότερη η εξαρχής συνδυαστική θεραπεία στη νεανική δερματομυοσίτιδα Ruperto N, et al. Lancet 2016; 387:671-8

Μεθοδολογία Ανασκόπηση βιβλιογραφίας 10/2015-10/2016 Νοσήματα συνδετικού ιστού ΣΕΛ - ΑΦΣ Sjögren’s Σκληροδερμία Φλεγμονώδεις μυοπάθειες Αγγειίτιδες Κυρίως περιοδικά με υψηλό IF Ρευματολογικά Annals of the Rheumatic Diseases Arthritis & Rheumatology Arthritis Care & Research Rheumatology Γενικής Παθολογίας New England Journal of Medicine Lancet Annals of Internal Medicine

Tocilizumab στη συστηματική σκληροδερμία (μελέτη FaSScinate) Λιγότεροι ασθενείς είχαν μείωση της FVC στις 48 wks Τυχαιοποιημένη πολυκεντρική φάσης ΙΙ μελέτη Ασθενείς με SSc διάρκειας ≤ 5 έτη 43 ασθενείς: SC TCZ 162 mg/wk 44 ασθενείς: Placebo Καταληκτικό σημείο: Αλλαγή mRSS στις 24 wks -3.9 -1.2 p=0.09 Συχνότερες σοβαρές λοιμώξεις στην ομάδα του TCZ (15 vs. 6%) Συμπέρασμα: Ίσως σκόπιμη η διενέργεια μελέτης φάσης III του TCZ στη SSc Khanna D, et al. Lancet 2016; 387:2630-40