Φαρμακολογία των ιοντικών διαύλων

Χημικές ουσίες μπορούν να αλληλεπιδράσουν και να επηρρεάσουν τη λειτουργία των διαύλων - Αυξηση ή μείωση λειτουργίας - Πρόκαλούν αλλαγή φυσιολογικών χαρακτηριστικών και ιδιοτήτων των διαύλων Χρήση χημικών ουσιών για τη μελετη της λειτουργίας των διαύλων

Οι στόχοι των τοξινών σε πολλές περιπτώσεις είναι ιονικοί διαύλοι Οι στόχοι των τοξινών σε πολλές περιπτώσεις είναι ιονικοί διαύλοι Πόνος Παράλυση Αναπνευστικά προβλήματα Θάνατος Εξελικτική προσαρμογή για άμυνα, θήρευση κλπ

Παραδείγματα τοοξινών που στοχεύουν ιονικούς διαύλους Απαμίνη Δενδροτοξίνες ω-κωνοτοξίνη Δηλητήριο μέλισσας Στα δηλητήρια των ερπετών γένους Dendroaspis Δηλητήριο θαλάσσιων σαλιγκαριών Στόχος οι δίαυλοι SK Στόχος οι Δίαυλοι Κ Στόχος οι δίαυλοι σβεστίου

Παραδείγματα τοοξινών που στοχεύουν ιονικούς διαύλους Βατραχοτοξίνη Bungarotoxin Σαξιτοξίνη Δηλητήριο βατράχων dendrobates Δηλητήριο φιδιών Στόχος οι νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης της νευρομυϊκής σύναψης Τοξίνες από δινοφύκη Στόχος οι δίαυλοι νατρίου Στόχος οι δίαυλοι νατρίου

Χημικές ουσίες & τοξίνες που επηρεάζουν ιονικούς διαύλους βρίσκονται στο επικέντρο ερευνητικών ενδιαφερόντων

Κανναλοπάθειες και φαρμακευτικές ουσίες Δράση φυσικών προϊόντων στους μεταλλαγμένους διαύλους Συνθετικές χημικές ενώσεις και κανναλοπάθειες

Ανάλογα με τη δράση τους οι φαρμακολογικές ουσίες διακρίνονται σε: Αναστολείς Αγωνιστές Ανταγωνιστές Αλλοστερικοί μετατροπείς

Αναστολείς διαύλων που φράσουν τον δίαυλο (blocker) Αναστολείς διαύλων που παρεμποδίζουν τη λειτουργία τους

Αγωνιστής - συνδέετε στο δίαυλο (υποδοχέα) και τον ενεργοποιεί Αγωνιστής - συνδέετε στο δίαυλο (υποδοχέα) και τον ενεργοποιεί πλήρες – έχει υψηλή αποτελεσματικότητα μερικός – έχει χαμηλή αποτελεσματικότητα ανάστροφος – συνδέετε στην ίδια θέση με τον αγωνιστή αλλά έχει την αντίθετη δράση Ανταγωνιστής – μειώνει τη δράση του αγωνιστή συναγωνιστικός – συνδέετε στη θέση του αγωνιστή μή συναγωνιστικός – σενδέετε σε διαφορετική θέση http://www.tocris.com/pharmacologicalGlossary.php#.UaBy4ZzQMlQ

Ιδιότητες της αλληλεπίδρασης φαρμακολογικών ουσιών με τους διαύλους εξειδίκευση αν έχουν δράση μόνο σε ενα δίαυλο / οικογένεια διαύλων ή σε πολλούς διαύλους συγγένεια σύνδεσης ο βαθμός ‘έλξης’ της σύνδεσης με το δίαυλο επηρρεάζει την ταχύτητα σύνδεσης - αποσύνδεσης

Η δράση ουσιών που φράσουν τους διαύλους σε μεμονομένα ρεύματα εξαρτάται απο την συγγένια σύνδεσης

Φαρμακολογία διαύλων Νατρίου κοκκινη παλιρροια Φράσσουν τους διαυλους Na+: Τετροδοτοξίνη (TTX) Σαξιτοξίνη (STX) Προκαϊνη (συνθετικό) Ενεργοποιούν τους διαύλους Na+: Βερατριδίνη Βατραχοτοξίνη

Φαρμακολογία διαύλων Νατρίου ΤΤΧ και STX εξειδικευμένα Δεν δρουν σε άλλο υποδοχέα ακόμη και σε μεγάλες συγκεντρωσεις Δράση σε πολύ μικρές συγκεντρώσεις (μεγάλη συγγένια) Δεν είναι απαραίτητο να είναι ανοιχτά τα κανάλια για να δράσσουν (δεν σημαίνει οτι δεν φράσσουν) Δέσμευση στο φίλτρο εκλεκτικότητας Δρουν απο την έξω πλευρα της μεμβράνης, δεν δρουν απο την έσω πλευρά

Φαρμακολογία διαύλων Νατρίου QX-314 Παράγωγο της λιδοκαΐνης Μπλοκάρει τους δίαυλους νατρίου απο την έσω πλευρά αλλα όχι απο την έξω

Τοπικά αναισθητικά που δρούν σε διαύλους Νατρίου Χρειάζεται να είναι ανοιχτά τα κανάλια για να δράσσουν Τα τοπικά αναισθητικά Δρουν και σε άλλους διαυλους (Ca2+, K, nAch)

Φαρμακολογία διαύλων Ασβεστίου L  διυδροπυριδίνες (νιμοδιπίνη, νιτροδιπίνη) N  ω-κωνοτοξίνη (πεπτίδιο απο το θαλάσσιο σαλιγκάρι Conus geographicus) P  ω-αγατοξίνη-IVA (πεπτίδιο, μέρος του δηλητηρίου της αράχνης Agelenopsis aperta)

Φαρμακολογία διαύλων Ασβεστίου Οι δίαυλοι Ca2+ μπορούν να διαχωριστούν φαρμακολογικά με αναστολείς Nitr = Nitredipine, CgTx w-conotoxin, Aga w-agatoxin

Φαρμακευτική χρήση αναστολέων διαύλων ασβεστίου Φαρμακευτική χρήση αναστολέων διαύλων ασβεστίου Χρήση αναστολέων των διαύλων L (διυδροπυριδίνες): Κατά της υπέρτασης Αρρυθμιών της καρδιάς

Φαρμακολογία διαύλων Καλίου Ερευνητικά χρησιμοποιούνται : Το τετρααιθυλαμμώνιο (TEA) και τα ιόντα Cs+ φράσσουν τον δίαυλο Δράση απο το εσωτερικό του καναλιού Αναστολείς διαυλων καλίου χρησιμοποιούνται φαρμακευτικά κατα των αρρυθμιών

Φαρμακολογία διαύλων GABA Στους δίαυλους GABAA επιδρούν φαρμακευτικά σημαντικές ουσίες Βενζοδιαζεπίνες (π.χ Valium)  αγχολυτικά, ηρεμιστικά Βαρβιτουρικά  υπνωτικά, αντιεπιλεπτικά Νευροστεροειδή  αγχολυτικά Καρβολίνες  αγχογόνα, επιλεπογόνα Αλκοόλη  δεσμέυεται στους δίαυλους GABAA

Αγωνιστής βενζοδιαζεπίνης Αγωνιστής GABA Ανταγων. Αναστολέας Αγωνιστής βενζοδιαζεπίνης (θετικός αλλοστερικός ρυθμιστής) Αντίστροφος αγωνιστής (αρνητικός αλλοστερικός ρυθμιστής) Ανταγωνιστής βενζοδιαζεπίνης (συναγωνιστικός)

Οι θέσεις σύνδεσης φαρμακολογικών ουσιών στον δίαυλο GABA

Αγωνιστές διαύλων GABA μουσκιμόλη θέση σύνδεσης μεταξύ των υπομονάδων α και β. Δύο θέσεις σε κάθε δίαυλο.

Ανταγωνιστές διαύλων GABA Bicuculline συναγωνιστικός αναστολέας (competitive antagonist) Πικροτοξίνη Μή συναγωνιστικός ανταγωνιστής Μειώνουν τη συχνότητα μεμονωμένων ρευμάτων GABA. Μειώνουν την ένταση μακροσκοπικών ρευμάτων.

Οι βενζοδιαζεπίνες είναι αλλοστερικοί μετατροπείς των διαύλων GABA που επηρρεάζουν τη συγγένεια πρόσδεσης διαζεπάμη Αύξηση συχνότητας ανοίγματος μεμονωμένων ρευμάτων και τη συχνότητα των bursts. Δεν μεταβάλλουν την διάρκεια των ανοιγμάτων και bursts. Αλλάζει η διάρκεια κλειστής κατάστασης. Δεν αλλάζει η ένταση ρεύματος ούτε το δυναμικό ισορροπίας (γιατί;). Θεση σύνδεσης μεταξύ α και γ υπομονάδων (μία θέση). Δίαυλοι που δέν έχουν την γ υπομονάδα ή έχουν τις υπομονάδες α4 και α6 δεν δημιουργούν την τοποθεσία για τη σύνδεση βενζοδιαζεπίνων

Φαρμακολογία δίαυλων γλουταμινικού οξέος Οι χημικές ενώσεις AMPA και kainate έχουν μεγαλύτερη συγγένεια για τον αντίστοιχο υποδοχέα αλλά σε μεγαλύτερη συγκέντρωση ενεργοποιούν και τον άλλο υποδοχέα Το MK801 φράσσει τον δίαυλο και είναι αναγκαίο να είναι ανοιχτός για να δράσει

Η νικοτίνη είναι αγωνιστής των διαύλων της ακετυλοχολίνης επιμπατιδίνη, αλκαλοϊδές απο τους βατράχους Epipedobates tricolor αγωνιστής των διαύλων nAch έχει ισχυρή αναλγητική δράση Έχει δράση όμως και στους mAch, οπου δρά ως παραλυτικό

Μηχανισμοί διαπερατότητας των ιόντων απο τους διαύλους

Η κίνηση των ιόντων μεσα απο τον δίαυλο δεν είναι μια απλή διάχυση 1. Δεν ισχύει η αρχή της ανεξαρτησίας. Σε έναν δίαυλο διαπερατό σε δύο είδη ιόντων δεν θα έπρεπε να αλληλοεπηραάζεται η διαπερατότητα τους Οι δίαυλοι σβεστίου είναι διαπερατοί στο Ca2+ αλλα και στο Ba2+ οταν δεν υπάρχει ασβέστιο. Με την ύπαρξη ασβεστίου όμως η διαπερατότητα βαρίου μειώνεται

Η κίνηση των ιόντων μεσα απο τον δίαυλο δεν είναι μια απλή διάχυση 2. Η διαπερατότητα δεν είναι ίδια και απο τις δύο κατευθύνσεις Σε μερικούς διαύλους η διαπερατότητα είναι πιό ευκολη προς τη μία κατεύθυνση μόνο (π.χ κίνηση του ιόντος απο έξω προς τα μέσα γίνεται εύκολα, ενώ απο μέσα προς τα έξω η κίνηση είναι πιο δύσκολη)

Η κίνηση των ιόντων μεσα απο τον δίαυλο δεν είναι μια απλή διάχυση 3. Η διαπερατότητα δεν είναι ανάλογη του μεγέθους του ιόντος Τα ιόντα καλίου έχουν μεγαλύτερη διαμέτρο απο τα ιόντα νατρίου. Παρόλα αυτά τα ιόντα νατρίου δεν διαπερνού τον δίαυλο καλίου

Τα ιόντα νατρίου έχουν μεγαλύτερη ενυδατωμένη ακτίνα απο τα ιόντα καλίου Το νάτριο λόγω της μεγαλύτερης ενυδατωμένης ακτίνας του δεν μπορεί εισέλθει στον δίαυλο καλίου

Τα ιόντα συνδέονται με αδύνατους δεσμούς με αμινοξέα του διαύλου Τα ιόντα συνδέονται με αδύνατους δεσμούς με αμινοξέα του διαύλου το φίλτρο εκλεκτικότητας του διαύλου νατρίου πολλαπλες θέσεις σύνδεσης του διαύλου καλίου

Σύνδεση του νατρίου στο φίλτρο εκλεκτικότητας Για να συνδεθεί και να σταθεροποιηθεί το ιόν νατρίου στη θέση του φίλτρου, χάνει τα περισσότερα μόρια νερού που το ενυδατώνουν

Το μοντέλο των ενεργειακών φραγμών Η ελεύθερη ενέργεια ιόντος μεταβάλλεται όταν διαπερνά τον δίαυλο Ενεργεια αφυδάτωσης, ενυδάτωσης, συνδεσης, αποσύνδεσης στο δίαυλο

Στις πολλαπλές θέσεις συνδεσης φαινόμενο του κορεσμού