ΔΙΗΘΗΣΗ-ΜΕΤΑΣΤΑΣΗ-ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ Λυδία Νακοπούλου

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Δύο αποκλειστικές ιδιότητες των καρκινικών κυττάρων είναι η ικανότητα της τοπικής διήθησης και η μετάσταση σε απομακρυσμένες θέσεις Αρκετά καρκινώματα ξεκινούν ως εντοπισμένη ανάπτυξη που περιορίζεται στο επιθήλιο, απ’ όπου εξορμάται

Διήθηση Τα αρχικά γεγονότα της κυτταρικής διήθησης αφορούν σε αλλαγές στην κυτταρική προσκόλληση Τροποποιήσεις: Κυτταρο-κυτταρική προσκόλληση Αλληλεπιδράσεις κυττάρων με την ΕΘΟ

ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ 5 οικοσυστήματα εντός του οργανισμού Πρωτοπαθής όγκος Μυελός των οστών Αιματική κυκλοφορία Λεμφαδένες Απομακρυσμένες μεταστάσεις

ΚΑΡΚΙΝΟΣ Ιδιότητες διηθητικού καρκινικού κυττάρου

ΔΙΗΘΗΣΗ Ενεργός μετατόπιση των νεοπλασματικών κυττάρων διαμέσου της βασικής μεμβράνης και του εξωκυττάριου στρώματος Αλληλεπίδραση διαφορετικών κυτταρικών τύπων Η συνεχιζόμενη διήθηση επιτυγχάνεται με κυκλική επανάληψη των βημάτων της μετανάστευσης Επίσης απαιτείται αναδιαμόρφωση των στρωματικών πρωτεινών μέσω πρωτεόλυσης από: - MMPs - Καθεψίνες κυστείνης - Πρωτεάσες σερίνης

ΣΤΑΔΙΑ ΔΙΗΘΗΣΗΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΣΤΑΣΗΣ Αποκόλληση των καρκινικών κυττάρων από τον πρωτοπαθή όγκο Διήθηση της Βασικής Μεμβράνης του όγκου Μετακίνηση καρκινικών κυττάρων διαμέσου του στρώματος Αγγειογένεση Ενδοαγγείωση Διαφυγή ανοσολογικής επιτήρησης Προσκόλληση στα ενδοθηλιακά κύτταρα και εξωαγγείωση Σχηματισμός μεταστατικής αποικίας 7

Μετάσταση ονομάζεται η μεταφορά των κακοήθων όγκων από μια τοποθεσία σε μια άλλη που δεν βρίσκεται σε επαφή με την προηγούμενη Οι διηθητικές ιδιότητες των κακοήθων όγκων, τους φέρουν σε επαφή με τα αιμοφόρα αγγεία και τα λεμφαγγεία

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Κατά τον ίδιο τρόπο που διηθούν τους παρεγχυματικούς ιστούς, διηθούν τις αγγειακές και λεμφικές οδούς → μέσω των οποίων διασπείρονται σε απομακρυσμένες θέσεις

Παθογένεση της διήθησης και μετάστασης Διήθηση της Βασικής Μεμβράνης (ΒΜ) Μετακίνηση των καρκινικών κυττάρων διαμέσου του εξωκυττάριου στρώματος Είσοδος στην κυκλοφορία

Παθογένεση της διήθησης και μετάστασης Διαφυγή ανοσολογικής επιτήρησης Προσκόλληση στα ενδοθηλιακά κύτταρα και εξαγγείωση από τα αιμοφόρα και λεμφικά αγγεία Εγκατάσταση της μετάστασης

Διήθηση-Μετάσταση-Αγγειογένεση Έχει πλέον δειχθεί ότι ο πρωτοπαθής όγκος επάγει τη νεοαγγειογένεση και πιθανόν και τη λεμφαγγειογένεση, παράλληλα με τη διαδικασία της διήθησης, εξασφαλίζοντας την άμεση πρόσβαση των καρκινικών κυττάρων στις βασικές οδούς διασποράς

Διήθηση-Μετάσταση-Αγγειογένεση Μετά την προσκόλληση στα αγγεία, τα καρκινικά κύτταρα εξαγγειώνονται μέσω διαδικασιών πρωτεόλυσης της υπενδοθηλιακής ΒΜ, κυτταρικής προσκόλλησης στο υποκείμενο στρώμα και ενεργού μετακίνησης

Διήθηση-Μετάσταση-Αγγειογένεση Ο όρος αγγειογένεση χρησιμοποιείται για να δηλώσει την αύξηση και αναδιάπλαση ενός ήδη υπάρχοντος αγγειακού δικτύου σε ένα πιο πολύπλοκο δίκτυο

Διήθηση-Μετάσταση-Αγγειογένεση Η διαδικασία περιλαμβάνει σε πρώτη φάση τη διεύρυνση των μετα-τριχοειδικών φλεβιδίων, τα οποία στη συνέχεια είτε βλαστάνουν σχηματίζοντας νέους αγγειακούς κλάδους είτε διαιρούνται σε νέα τριχοειδή με τη βοήθεια δοκίδων από ενδοθηλιακά κύτταρα που εισέρχονται στον αυλό τους (εγκολεασμός)

Αγγειογένεση και Καρκίνος Η προοδευτική αύξηση του καρκίνου και η δημιουργία μετάστασης εξαρτώνται από τον επαρκή ανεφοδιασμό σε αίμα μέσω της ανάπτυξης νέων αιμοφόρων αγγείων (αγγειογένεση) Η διαδικασία της αγγειογένεσης συντελείται από διαδοχικά αλληλεξαρτώμενα στάδια, στα οποία συμμετέχουν αγγειογενετικοί και αντι-αγγειογενετικοί παράγοντες

Νεοαγγειογένεση ή Αγγειογένεση Ξεκινά από την τοπική αποδόμηση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδών → ακολουθείται από διήθηση του περιβάλλοντος στρώματος από τα υποκείμενα ενδοθηλιακά κύτταρα → προς την κατεύθυνση του αγγειακού ερεθίσματος

Νεοαγγειογένεση ή Αγγειογένεση Η μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων συνοδεύεται από τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και την οργάνωσή τους σε τρισδιάστατες δομές, που συνδέονται με άλλες παρόμοιες δομές, για να σχηματίσουν ένα πολύπλοκο δίκτυο νέων αιμοφόρων αγγείων που είναι μια τοπική διαδικασία

Νεοαγγειογένεση ή Αγγειογένεση Τα ενδοθηλιακά κύτταρα μπορούν να παραχθούν από τη συρροή κυκλοφορούντων προγονικών ενδοθηλιακών κυττάρων προερχόμενων από το μυελό των οστών (αναφέρεται ως συστηματική αγγειογένεση από τους Kerbel και Folkman, 2002)

Νεοαγγειογένεση ή Αγγειογένεση Μια καρκινική μάζα που είναι μικρότερη από 0,5 mm σε διάμετρο, μπορεί να προσλάβει οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά με διάχυση Μεγαλύτερη σε μέγεθος καρκινική μάζα απαιτεί την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων μέσω του πολλαπλασιασμού και της μορφογένεσης των ενδοθηλιακών κυττάρων (Fidler και συν., 2002)

Νεοπλασματική Αγγειογένεση Προκαλείται διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ προ-αγγειογενετικών και αντι-αγγειογενετικών μορίων στο τοπικό μικροπεριβάλλον του ιστού (αγγειογενετικός διακόπτης)

Ο αγγειογενετικός «διακόπτης» Θεωρείται (on) ανοικτός όταν η ισορροπία μεταξύ των αγγειογενετικών και αντι-αγγειογενετικών παραγόντων κλίνει προς τους αγγειογενετικούς παράγοντες και κλειστός (off), όταν η επίδραση των αγγειογενετικών παραγόντων αντισταθμίζεται από αντι-αγγειογενετικούς παράγοντες Αγγειογενετικοί aFGF bFGF VEGF Αντι-Αγγειογενετικοί Θρομβοσπονδίνη-1 Ιντερφερόνη α/β Παράγοντας των αιμοπεταλίων-4 Αγγειοστατίνη

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ ΣΤΟΝ ΟΓΚΟ Συνεργασία των εξής παραγόντων: Πρωτεολυτικά ένζυμα Αγγειογενετικοί παράγοντες Αντι-αγγειογενετικοί παράγοντες

Πρωτεολυτικά ένζυμα Απαιτείται η δράση δυο μεγάλων ομάδων πρωτεολυτικών ενζύμων Το σύστημα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (uPA), PAI Μεταλλοπρωτεϊνάσες του στρώματος (MMPs), TIMPs

Προέλευση πρωτεασών

Ρόλοι των MMPs

Η στρωμελυσίνη-3 ή MMP-11: Συσχετίσθηκε με χειρότερη επιβίωση των ασθενών με καρκινώματα μαστού Η ταυτόχρονη έκφρασή της στο πρωτόπλασμα των καρκινικών κυττάρων και στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων του υποστρώματος συσχετίσθηκε με χειρότερη πρόγνωση

Ασθενείς με ταυτόχρονη έκφραση MMP2/TIMP-2 είχαν καλύτερη επιβίωση Παρατηρήθηκε ανάστροφη συσχέτιση μεταξύ της πρωτεΐνης MMP-2 και των πρωτεϊνών Ki-67 και p53

Δεν βρέθηκε συσχέτιση με την έκφραση του TIMP-3 στα στρωματικά κύτταρα του όγκου

Αγγειογένεση και Καρκίνος Στοχευμένη Θεραπεία Η αναστολή της αγγειογένεσης είναι μια νέα στρατηγική στην αντιμετώπιση του καρκίνου Η αντιαγγειογενετική θεραπεία έχει στόχο την επίτευξη σταθεροποιημένης νόσου, με αποτέλεσμα την αύξηση της επιβίωσης των ασθενών

Αντι-αγγειογενετική Θεραπεία Κύριος στόχος είναι τα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα Τα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα παράγουν ειδικούς δείκτες, π.χ. VEGF υποδοχείς, ιντεγκρίνη ανβ3, Ε-σελεκτίνη, Til

Αντι-αγγειογενετική Θεραπεία Η αποτελεσματική και εξειδικευμένη δράση των αντιαγγειογενετικών σκευασμάτων στα αγγεία του όγκου στηρίζεται στις ανωτέρω ιδιότητες

Αντι-αγγειογενετική Θεραπεία Στοχεύει στην αναστολή του πολλαπλασιασμού των ενδοθηλιακών κυττάρων στην αναστολή της μετανάστευσης των ενδοθηλιακών κυττάρων στην αναστολή της λειτουργίας των MMPs 4. άλλες αγγειογενετικές ουσίες, π.χ. μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του VEGF-A

Αντι-αγγειογενετική Θεραπεία

Θεραπευτικοί Στόχοι VEGF-A Υψηλά επίπεδα του VEGF-A στον όγκο τα καρκινικά κύτταρα έχουν ανθεκτικό φαινότυπο στην ακτινοθεραπεία χειρότερη ανταπόκριση των ασθενών στη θεραπεία με ταμοξιφένη και συστηματική χημειοθεραπεία (Foekens et al., Cancer Res., 2001)

Θεραπευτικοί Στόχοι VEGF-A Έχουν γίνει πολλές μελέτες στο μονοπάτι VHL-VEGF/PDGF στο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (ΝΚΚ) Χορήγηση αναστολέων του VEGF-A και της κινάσης σερίνης/θρεονίνης mTOR σε ασθενείς με προχωρημένο ΝΚΚ (sunitinib, serolimus κ.ά.) → αποτελεσματικότερη θεραπεία

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η διήθηση και η μετάσταση έχουν παρόμοιους παθογενετικούς μηχανισμούς με την έννοια ότι και για τις δύο διαδικασίες απαιτείται καταστροφή της ΕΘΟ, καθώς και ΒΜ αιμοφόρων αγγείων Οι ως άνω διεργασίες επιτυγχάνονται με την παραγωγή πρωτεολυτικών ενζύμων από τα ίδια τα καρκινικά κύτταρα και από συνυπάρχοντα μακροφάγα και ινοβλάστες

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Τα καρκινικά κύτταρα που σχηματίζουν μάζες μεγαλύτερες των 0,5 mm απαιτούν την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων για την περαιτέρω ανάπτυξή τους

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Συμμετέχουν οι εξής παράγοντες ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων υποξία (μέσω του μονοπατιού του HIF-1), κυτοκίνες, αυξητικοί παράγοντες, μεταξύ των οποίων κύριο ρόλο έχουν οι αυξητικοί παράγοντες του αγγειακού ενδοθηλίου [VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF- D, ο αυξητικός παράγοντας του πλακούντα (PlGF)] και οι αντίστοιχοι υποδοχείς τους

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Με βάση τις ανωτέρω γνώσεις εφαρμόζεται ήδη, σε περιορισμένα καρκινώματα, στοχευμένη θεραπεία έναντι παραγόντων που συμμετέχουν στην ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων (π.χ. ΝΚΚ με αναστολείς κινάσης για τους VEGF-A και mTOR)

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ Γνωρίζοντας περισσότερα, σε μοριακό κυρίως επίπεδο, για τα ενδοθηλιακά κύτταρα, το μικροπεριβάλλον του όγκου και τους αυξητικούς παράγοντες που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου, θα βοηθήσουμε αποτελεσματικότερα στη στοχευμένη θεραπεία του καρκίνου