Η κατάσταση στην Ελλάδα ΒΙΟΟΜΟΕΙΔΗ Η θέση των ασθενών Η κατάσταση στην Ελλάδα Παπαδάκης Γιάννης Γεν. Γραμματέας Συλλόγου Ρευματοπαθών Κρήτης

Βιολογικοί παράγοντες Τι είναι οι βιολογικοί παράγοντες; Οι βιολογικοί παράγοντες είναι φάρμακα -πρωτεϊνικά μόρια– που τροποποιούν τη λειτουργία πρωτεϊνών - κυττάρων που παίζουν σημαντικό ρόλο στη δημιουργία της φλεγμονής. Είναι σύγχρονες και εξειδικευμένες θεραπείες και ονομάζονται «βιολογικοί» γιατί είναι προϊόντα βιοτεχνολογίας.

Βιολογικά φάρμακα πολύ πιο πολύπλοκα από συμβατικά φάρμακα Συμβατικό φάρμακο Βιολογικά φάρμακα Χημική σύνθεση Παραγωγή από ζώντες οργανισμούς

Συμβατικό φάρμακο (“μικρομοριακό”) Ανθρώπινη αυξητική ορμόνη Διαφορές Συμβατικό φάρμακο (“μικρομοριακό”) Βιολογικά φάρμακα Ασπιρίνη Ανθρώπινη αυξητική ορμόνη Μονοκλωνικό αντίσωμα 180 Daltons Μηδέν αμινοξέα 22.125 Daltons 191 αμινοξέα 148.000 Daltons 1.330 αμινοξέα Διαφορές: * μέγεθος * πολυπλοκότητα διαδικασίας παραγωγής, * τρόπος αλληλεπίδρασης με τον οργανισμό

Σύνοψη: Βιολογικά φάρμακα Βιολογικά φάρμακα = πιο πολύπλοκα από τα συμβατικά (χημικά) φάρμακα Μέθοδοι παραγωγής πολυπλοκότερες Υψηλό επίπεδο ευαισθησίας στις συνθήκες παρασκευής

Τι είναι τα βιο-ομοειδή Τα βιο-ομοειδή είναι βιολογικοί παράγοντες που παρασκευάζονται με παρόμοιο τρόπο με τους υπάρχοντες βιολογικούς παράγοντες (πρωτότυπα) Τα βιο-ομοειδή αποτελούν, όπως και οι υπάρχοντες βιολογικοί παράγοντες, προϊόντα βιοτεχνολογίας Η διαδικασία παρασκευής τους είναι περίπλοκη και χρησιμοποιούνται ειδικές σειρές κυττάρων και τεχνολογία που είναι μοναδική για τον κάθε κατασκευαστή Αυτός είναι και ο λόγος που δεν είναι απόλυτα όμοια με τα βιολογικά φάρμακα αναφοράς (πρωτότυπα)

Τι είναι ένα βιο-ομοειδές προϊόν; Βιο-ομοειδή είναι εκείνα τα προϊόντα που είναι «εξαιρετικά παρόμοια» με το βιολογικό προϊόν αναφοράς βάσει της υποβολής δεδομένων ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας 1. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products (October 2005 2.FDA Draft Guidances – Quality and Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Feb 2012) – US Guidance )3. http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf 7

Για ποιο λόγο κατασκευάστηκαν τα βιο-ομοειδή Για ποιο λόγο κατασκευάστηκαν τα βιο-ομοειδή • Καθώς το δικαίωμα ευρεσιτεχνίας πολλών από τους βιολογικούς παράγοντες πλησιάζει στη λήξη του - η έχει ήδη λήξει, υπάρχει ενδιαφέρον για την κατασκευή των βιο-ομοειδών. • Η χρήση των βιο-ομοειδών είναι μια σημαντική εξέλιξη στην κατεύθυνση της βελτίωσης της σχέσης κόστους - αποτελεσματικότητας και της μείωσης του κόστους - προσβασιμότητας των θεραπειών αυτών • Αυτό προσφέρει περισσότερες θεραπευτικές επιλογές στον ασθενή και αυξάνει την προσβασιμότητα.

Τα βιοομοειδή δεν είναι γενόσημα Γενόσημα φάρμακα Βιοομοειδή Παράγονται με χημική σύνθεση Λιγότερο ευαίσθητα σε αλλαγές διαδικασίας παραγωγής Παράγονται με βιολογική διαδικασία (κυτταρικές σειρές, εξειδικευμένες εγκαταστάσεις παραγωγής) Ευαίσθητα σε αλλαγές διαδικασίας παραγωγής . ≠ = 9

Βιο-ομοειδή: Παρόμοια, όχι όμως ίδια Βιο-ομοειδή είναι εκείνα τα προϊόντα που είναι «παρόμοια» με το βιολογικό προϊόν αναφοράς αλλά όχι ταυτόσημα Το βιο-ομοειδή δεν είναι γενόσημα βιολογικά φάρμακα Τα βιο-ομοειδή δημιουργούνται με χρήση διαφορετικής κυτταρικής σειράς ξενιστή και διαφορετικής διαδικασίας παραγωγής Τα βιο-ομοειδή που παράγονται από διαφορετικούς παραγωγούς δεν είναι ταυτόσημα ούτε με το καινοτόμο προϊόν ούτε το ένα με το άλλο

Πότε εμφανίστηκαν τα βιο-ομοειδή Χρησιμοποιούνται αρκετό καιρό και από διάφορες ειδικότητες και για την θεραπεία πολλών νοσημάτων Στην Ρευματολογία εμφανίστηκαν πρόσφατα (κυκλοφορία πρώτου βιο-ομοειδούς στην Ελλάδα 16/2/2015), καθώς τα βιολογικά φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν αρχικά (αναστολείς του TNF-a) έχασαν την πατέντα τους και έτσι μπορούν κι άλλες φαρμακοβιομηχανίες να παρασκευάσουν παρόμοια.

Προβληματισμοί Είναι τα βιο-ομοειδή το ίδιο ασφαλή όπως τα πρωτότυπα; Οι μελέτες που έχουν γίνει μέχρι σήμερα δείχνουν να είναι το ίδιο ασφαλή με τα πρωτότυπα βιολογικά φάρμακα. Πως ελέγχεται η ασφάλεια των βιο-ομοειδών; Η ασφάλεια των βιο-ομοειδών ελέγχεται με τον ίδιο τρόπο που ελέγχονται και τα πρωτότυπα. Θα πρέπει να δημιουργηθούν βάσεις καταγραφής και παρακολούθησης των ασθενών που θα αρχίσουν θεραπεία με βιο-ομοειδή και στη συνταγογράφηση θα πρέπει να καταγράφεται η εμπορική ονομασία.

Πώς συγκρίνεται η συνοπτική οδός έγκρισης των βιο-ομοειδών με την ανάπτυξη των νέων βιολογικών φαρμάκων; 1,2,3,4 Νέο βιολογικό φάρμακο Κλινική έρευνα Ποιότητα Ρυθμιστική έγκριση Επαγρύπνηση Μη κλινική έρευνα Ποιότητα Μη κλινική έρευνα Κλινική έρευνα Βιο-ομοειδές Ρυθμιστική έγκριση Επαγρύπνηση Εκτεταμένη σύγκριση της ποιότητας με αυτή του προϊόντος αναφοράς Πλέον ευαίσθητος πληθυσμός ασθενών Επιτρέπεται συνοπτική μη κλινική και κλινική έρευνα 1.FDA Draft Guidances – Quality and Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Feb 2012) – US Guidance 2. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products (October 2005) 3. Health Canada: Guideline for Sponsors: Information and Submission Requirements for Subsequent Entry Biologics (SEBs) (March 2010) 4. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products. http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf 13

Κόστος βιο-ομοειδών vs πρωτοτύπων Τα βιο-ομοειδή είναι φθηνότερα Το κόστος ανάπτυξης νέων φαρμάκων είναι υψηλό. Αυτό ισχύει για τα πρωτότυπα Στα βιο-ομοειδή αυτό δεν ισχύει γιατί υπάρχει η πατέντα και η εμπειρία του πρωτότυπου βιολογικού παράγοντα αναφοράς

Ποια είναι η θέση των ρευματοπαθών Η Επιλογή της θεραπείας ανήκει στον θεράποντα ιατρό με την σύμφωνη γνώμη του ασθενούς Ο ασθενής θα πρέπει να γνωρίζει τα υπέρ και τα κατά της όποιας επιλογής Αν ο ασθενής λαμβάνει ήδη αγωγή με πρωτότυπο και η ανταπόκριση είναι θετική, δεν θα πρέπει να γίνεται αλλαγή σε βιο-ομοειδές. Η επιλογή της θεραπείας δεν θα πρέπει να βασίζεται στο κόστος αλλά σε αυστηρά επιστημονικά κριτήρια.

Επιλογή φαρμάκων σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς Επιλογή φαρμάκων σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς Σε πρωτοθεραπευόμενους (naive) ασθενείς, η θεραπευτική επιλογή μεταξύ των βιολογικών φαρμάκων - πρωτότυπων και βιο-ομοειδών - δεν μπορεί να στηρίζεται αποκλειστικά σε οικονομικές παραμέτρους αλλά πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση του θεράποντα ιατρού, σε επιστημονικά δεδομένα, σε διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες και να εξατομικεύεται για κάθε ασθενή με εκτίμηση της βέλτιστης σχέσης κινδύνου-οφέλους. Συστάσεις ΕΡΕ-ΕΠΕΡΕ για το βιο-ομοειδή

Συστάσεις ΕΡΕ-ΕΠΕΡΕ (α) Η υποκατάσταση πρωτότυπου βιολογικού από βιο-ομοειδές από φαρμακοποιό χωρίς τη σύμφωνη γνώμη του θεράποντος ιατρού αλλά ενίοτε και του ίδιου του ασθενούς, δεν είναι αποδεκτή. Η άποψη αυτή ενισχύεται από την ίδια τη φύση του βιο-ομοειδούς, το οποίο είναι εξ΄ορισμού παρόμοιο και όχι ταυτόσημο με τον πρωτότυπο βιολογικό παράγοντα.

Ανταλλαξιμότητα & Υποκατάσταση Medical Switching - Απόφαση θεράποντος ιατρού Συνήθως για λόγους αποτελεσματικότητας ή/και ασφάλειας Drug A Drug B Υποκατάσταση – Ενέργεια φαρμακοποιού Drug A Drug B Απουσία κλινικής αιτίας και ιατρικής παρέμβασης Drug A Drug B Απουσία κλινικής αιτίας και ιατρικής παρέμβασης 1. BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010; H.R. 3590-686-702; 2. EMA Questions and answers on biosimilar medicines, 27 Sept 2012. EMA/837805/2011

Μελέτες switching από το RP* στο βιο-ομοειδές Θα πρέπει να έχουν επαρκή στατιστική ισχύ και διάρκεια Θα πρέπει πάντα να αξιολογείται η ανοσογονικότητα Οι μελέτες που αξιολογούν μονόπλευρα την αλλαγή θεραπείας από το προϊόν αναφοράς στο βιοομοειδές δεν μπορούν να θεωρηθούν αποδεικτικές της ανταλλαξιμότητας 7 1.Declerck P. J. GaBi Journal, Vol.1, Issue 1, 2012, 13-16; 2. Lu Y; Chow SC et al. : Drug Designing 2013, Vol. 2; Issue 3; page 2 to 6; 3. Endrenyi L et al. Statist. Med. 2013,32, 434-441; 4. Chow S-C et al. Statist. Med. 2013,32, 442-448.; 5 den Broeder AA et al, Ann Rheum Dis 2013; 72:e14; 6. Mould DR and Greens B- Concepts and Lessons for drug development Biodrugs 2010; 24(1): 23-39. 7.FDA Biosimilar Guidance Webinar, February 15, 2012 8.World Medical Association Declaration of Helsinki, JAMA Oct. 2013 7.FDA Biosimilar Guidance Webinar, February 15, 2012 *RP= Προϊόν Αναφοράς

Συστάσεις της ΕΡΕ-ΕΠΕΡΕ (β) Δεν θα πρέπει να γίνεται επέκταση χρήσης του βιο-ομοειδούς (extrapolation) σε όλες τις αποδεκτές ενδείξεις του πρωτότυπου ή σε άλλα νοσήματα και ηλικιακές ομάδες, εάν δεν υπάρχουν επαρκή προκλινικά και κλινικά δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του βιο-ομοειδούς (φάσεις Ι, ΙΙ και ΙΙΙ). Η πολυπλοκότητα των βιολογικών συστημάτων και αλληλοεπικαλυπτόμενοι μηχανισμοί παθογένειας των αυτοάνοσων νοσημάτων, μπορούν να καταστήσουν μικρές διαφορές στη βιολογική συμπεριφορά των μορίων αυτών πολύ σημαντικές για τη δράση τους σε κλινικό επίπεδο.

Επέκταση σε άλλες ενδείξεις1, 2, 3,4 Το προϊόν αναφοράς έχει εγκριθεί για τις ενδείξεις A, B, Γ και Δ Έγκριση για την ένδειξη A 2 1 3 Συγκριτικές μελέτες ασφάλειας και αποτελεσματικότητας ενός βιοομοειδούς σε μια μόνο νόσο ή σε συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών (Ένδειξη A) Επέκταση σε άλλες νόσους ή πληθυσμούς ασθενών; Ένδειξη B Ένδειξη Γ Ένδειξη Δ Adapted from: 1.FDA Draft Guidances – Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Feb 2012) – US Guidance 2. EMA: CHMP Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins As Active Substance: Non-clinical And Clinical Issues (22 February 2006) 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products. http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf 4.EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclonal Antibodies – Non-Clinical and Clinical Issues (30 May 2012) 21

Συστάσεις ΕΡΕ-ΕΠΕΡΕ (γ) Οι ρυθμιστικές αρχές, ο κάτοχος της εμπορικής εξουσιοδότησης και οι επαγγελματίες υγείας με τη συνδρομή των ενώσεων ασθενών, πρέπει να διασφαλίζουν αυστηρούς μηχανισμούς φαρμακοεπαγρύπνησης. Το εμπορικό όνομα, ο αριθμός παρτίδας και η ημερομηνία χορήγησης πρέπει να καταχωρούνται στην τράπεζα δεδομένων σε κάθε προσθήκη βιο-ομοειδούς φαρμάκου Οι σχετιζόμενες με το βιο-ομοειδές ανεπιθύμητες ενέργειες που καταχωρούνται στη βάση δεδομένων πρέπει σε τακτά χρονικά διαστήματα να εκτιμώνται από τις ρυθμιστικές αρχές και την επιστημονική κοινότητα.

Προβληματισμοί της επιστημονικής κοινότητας Προβληματισμοί της επιστημονικής κοινότητας Παρά την ενδελεχή αξιολόγηση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων και τα θετικά αποτελέσματα που προκύπτουν από τις πρώτες κλινικές δοκιμές βιο-ομοειδών, υπάρχουν ορισμένα ζητήματα για την ασφαλή χορήγηση των ανωτέρω σκευασμάτων στην κλινική πράξη. Τα ανωτέρω ζητήματα τίθενται από μεγάλη μερίδα του ερευνητικού κόσμου και από ιατρικούς οργανισμούς παγκοσμίως, παρά το γεγονός ότι τοποθετούνται κατ’ αρχήν υπέρ της χορήγησης βιο-ομοειδών, όπως αναδεικνύει μια μεγάλη μετά-ανάλυση που δημοσιεύτηκε το 2014.

Προβληματισμοί της επιστημονικής κοινότητας Προβληματισμοί της επιστημονικής κοινότητας Η επέκταση της έγκρισης ενός βιο-ομοειδούς σε όλες τις ενδείξεις του πρωτότυπου, χωρίς να έχει προηγηθεί μελέτη για όλες τις αντίστοιχες νόσους και πληθυσμιακές ομάδες, είναι ιδιαίτερα αμφιλεγόμενη. Το ζήτημα αυτό έχει αφεθεί από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων στην κρίση των χωρών – μελών, ωστόσο μεγάλο μέρος του ερευνητικού κόσμου είναι της άποψης ότι κάτι τέτοιο δεν θα πρέπει να πραγματοποιείται χωρίς να έχει προηγηθεί τουλάχιστον μια κλινική δοκιμή φάσης Ι και ΙΙΙ.

Προβληματισμοί της επιστημονικής κοινότητας Προβληματισμοί της επιστημονικής κοινότητας Η επικρατούσα άποψη είναι ότι η επιλογή θα πρέπει να πραγματοποιείται εξατομικευμένα για κάθε ασθενή προκειμένου, να επιτευχθεί η καλύτερη δυνατή σχέση οφέλους-κινδύνου. Η δυνατότητα επιλογής θα πρέπει να βασίζεται στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του κάθε σκευάσματος βάσει των νοσημάτων και των πληθυσμιακών ομάδων που έχουν μελετηθεί, όπως αυτές προκύπτουν από τις υπάρχουσες μελέτες.

Εγκύκλιος του Υπουργείο Υγείας για τα Βιοομοειδή Φαρμακευτικά προϊόντα 1 : Τα βιο-ομοειδή προϊόντα δεν είναι γενόσημα φαρμακευτικά προϊόντα και δεν ενδείκνυται η αυτόματη υποκατάσταση πρωτοτύπων από βιο-ομοειδή, είτε βιο-ομοειδών είτε από άλλα βιο-ομοειδή. Τα βιο-ομοειδή προϊόντα δεν είναι πανομοιότυπα ή ταυτόσημα με τα βιολογικά προϊόντα αναφοράς, καθώς δεν ακολουθείται η ίδια ακριβώς διαδικασία παραγωγής. Συστήνεται η συνταγογράφηση τόσο των βιολογικών προϊόντων αναφοράς όσο και των βιο-ομοειδών φαρμακευτικών προϊόντων να γίνεται με την εμπορική τους ονομασία, προκειμένου να είναι εφικτή η ιχνηλασιμότητα και ο έλεγχος της ασφάλειας του ασθενή που λαμβάνει τα εν λόγω προϊόντα. Δεν συστήνεται η ανταλλαξιμότητα των βιολογικών προϊόντων μεταξύ τους είτε πρόκειται για πρωτότυπα είτε για βιο-ομοειδή. 1Εγκύκλιος για τα Βιοομοειδή Φαρμακευτικά προϊόντα (biosimilars). Α.Π.ΔΥΓ3δ/ ΓΠ οικ.27826 31 / 03/ 2014

Συμπεράσματα Η χρήση των βιο-ομοειδών είναι μια σημαντική εξέλιξη στην κατεύθυνση της βελτίωσης σχέσης κόστους–αποτελεσματικότητας και της προσβασιμότητας των θεραπειών αυτών, υπό την προϋπόθεση ότι η χορήγησή τους πραγματοποιείται με τρόπο που διασφαλίζει την ασφάλεια και την αποτελεσματική θεραπεία από τον θεράποντα ιατρό, μετά από ενημέρωση και συναίνεση του ασθενούς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και η ανοσογονικότητα δεν πρέπει να θεωρούνται εκ προοιμίου ταυτόσημες με αυτές των πρωτοτύπων και πρέπει να καταγράφονται λεπτομερώς, ενώ μένει να αποδειχθεί και η επέκταση ή μη της αποτελεσματικότητας των βιο-ομοειδών σε νοσήματα για τα οποία δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές δοκιμές. Η συνταγογράφηση των βιο-ομοειδών βιολογικών παραγόντων στις αναγνωρισμένες ενδείξεις τους στις ρευματικές παθήσεις πρέπει να γίνεται μόνο μέσω της θεσμικής διαδικασίας των Ρευματολογικών Θεραπευτικών Πρωτοκόλλων συνταγογράφησης.

Συμπεράσματα (β) Η πρόσβαση σε ασφαλή και αποτελεσματικά φάρμακα είναι πολύ σημαντική για τους ασθενείς και για τα άτομα που τους φροντίζουν Τόσο οι ιατροί όσο και οι ασθενείς πρέπει να έχουν όλες τις απαραίτητες πληροφορίες προκειμένου να μπορούν να επιλέξουν την κατάλληλη θεραπεία με έναν πρωτότυπο βιολογικό παράγοντα ή ένα βιοομοειδές. Γιατί όλοι έχουμε το δικαίωμα στην επιλογή!!!!

NOR SWITCH* Οι ασθενείς που πάνε καλά με το βιολογικό τους φάρμακο θα πρέπει να παραμείνουν σ’ αυτό και να μην αλλάξουν θεραπεία για μη ιατρικούς λόγους. Τα βιο-ομοειδή δεν είναι ταυτόσημα με το πρωτότυπα βιολογικά φάρμακα και, μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα κλινικά δεδομένα που να αποδεικνύουν ότι η αλλαγή θεραπείας από το πρωτότυπο στο βιοομοειδές σε σταθεροποιημένους ασθενείς είναι ασφαλής και αποτελεσματική. Όλες οι θεραπευτικές αποφάσεις πρέπει να λαμβάνονται από τον θεράποντα ιατρό και τον ασθενή. * Η μελέτη πραγματοποιήθηκε από το South-Eastern Norway Regional Health Authority από τον Μάιο του 2014 και ολοκληρώθηκε τον Αύγουστο του 2016.

www.srcrete.gr Σύλλογος Ρευματοπαθών Κρήτης The Arthritis Foundation of Crete

Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας