Η στόχευση της οδού BTK / PI 3 Kd σαν στρατηγική θεραπείας σε ασθενείς με νεοπλασματικά νοσήματα Β- λεμφοκυτταρικής αρχής Γεωργούντζος Γεώργιος E’ ετής φοιτητής, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών

Παλαιά θεραπευτικά σχήματα ΣτάδιοFitnessdel(17p)Θεραπεία Ασυμπτωματικός-- Καμία Συμπτωματικός Fit ΌχιFCR/BR ΝαιAllo-SCT Unfit Όχι BR or CLB + anti-CD20 αντίσωμα ΝαιNovel agent Κύρια μειονεκτήματα: 1. Εξωμυελική και μυελική τοξικότητα 2. Η αποτελεσματικότητα εξαρτάται από τις μεταλλάξεις 3. Μετά την 10ετία εμφανίζεται plateau και υποτροπή

H τυροσινική κινάση BTK Πρωτεϊνική τυροσινική κινάση Tec οικογένεια Εκφράζεται κυρίως σε κύτταρα του αιμοποιητικού Ανεπάρκεια της σχετίζεται με Φυλοσύνδετη Αγαμμασφαιριναιμία(XLA)

Ο ρόλος της ΒΤΚ στο μονοπάτι του BCR

Η BTK στο μονοπάτι του CXCL12 και του TLR 4

Η PI3Kδ παρεμβαίνει σε πολλά κρίσιμα μονοπάτια

Διαθέσιμες φαρμακευτικές ουσίες Ibrutinib Ibrutinib Acalabrutinib Idelalisib Idelalisib Duvelisib Pilarasilib

Ibrutinib Down-regulation του BCR και NF-kB μονοπατιού Μικρή αύξηση της απόπτωσης Επίδραση στην προσκόλληση, την χημειοταξία και το μικροπεριβάλλον Λεμφοκυττάρωση!!! Λεμφοκυττάρωση!!!

Μελέτη RESONATE-2 PFS Burger JA, et al. N Engl J Med. 2015;[Epub ahead of print] Mos Pts With PFS (%) Median, mos HR: 0.16 (95% CI: ; P <.001) Clb 18.9 Ibrutinib NR Chlorambucil Ibrutinib Mos Pts Who Survived (%) HR: 0.16 (95% CI: ; P <.001 by log-rank test) OS Ibrutinib Chlorambucil

RESONATE: PFS by del(17p) With Ibrutinib vs Ofatumumab in CLL/SLL For ibrutinib, no significant difference in PFS with or without del(17p) Brown JR, et al. ASH Abstract Mos PFS (%) Ibrutinib del(17p) ibrutinib no del(17p) Ofatumumab del(17p) Ofatumumab no del(17p)

Ανεπιθύμητες ενέργειες Αύξηση κρεατινίνης ορού Θρομβοπενία, Ουδετεροπενία Διάρροια Αιμορραγία Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού

Idelalisib Εκλεκτικός ανταγωνιστικός αναστολέας της δ ισομορφής της PI3K Επαγωγή απόπτωσης στα CLL κύτταρα Αναστολή μονοπατιών όπως BCR, CXCR4, CXCR5, integrins(VLA-4, VCAM-1) Μείωση έκκρισης χημειοκινών CCL3, CCL4 Ταχεία μείωση μεγέθους λεμφαδένα Δεν επηρεάζει τα Τ κύτταρα και την ADCC λόγω εκλεκτικότητας

Phase III Study 116/117: Rituximab ± Idelalisib in Relapsed CLL Primary endpoint: PFS, OS by subgroup analysis Rituximab* (n = 110) Placebo BID Double blind Extension Study 117 Idelalisib 150 mg BID PD Rituximab* (n = 110) Blinded, independent review Idelalisib 150 mg BID Idelalisib 300 mg BID Primary Study 116 Open labelBlinded dose Interim analysis; unblinding Independent review Sharman JP, et al. ASH Abstract 330. Pts with relapsed CLL, not appropriate for cytotoxic therapy; ≥ 1 prior anti-CD20 or ≥ 2 prior cytotoxic therapies

Furman RR, et al. N Engl J Med. 2014; 370: Idelalisib and Rituximab in Relapsed CLL: PFS PFS (%) Mos Idelalisib plus rituximab Placebo plus rituximab Group, % ORRP Value Rituximab 13 <.001 Rituximab + idelalisib 81

Idelalisib + R vs Placebo + R ➞ Idelalisib in Relapsed CLL Sharman JP, et al. ASH Abstract 330. OS (%) All Pts Idelalisib + R (n = 110) Placebo + R (n = 110) P = Idelalisib + R (n = 91) Placebo + R (n = 93) P =.0003 IGHV Unmutated Mos OS (%) Idelalisib + R (n = 46) Placebo + R (n = 49) P =.001 OS (%) Mos del(17p)/TP53 Mutation (Either) Mos OS (%) del(11q) Positive Idelalisib + R (n = 25) Placebo + R (n = 23) P =.21

Παρενέργειες Διάρροια Πυρετός Υπερτριγλυκεριδαιμία Υπεργλυκαιμία Ουδετεροπενία Αύξηση ηπατικών ενζύμων Πνευμονίτιδα

Παρούσα θεραπευτική στρατηγική ΠληθυσμόςΑρχική ΘεραπείαΘεραπεία Υποτροπής Νεαροί, υγιείς ασθ.FCR (σε μεταλλάξεις IGHV)Ibrutinib Idelalisib + R Ηλικιωμένοι με συνοσηρότητες Bendamustine/rituximab Chlorambucil/obinutuzumab Chlorambucil/ofatumumabIbrutinibIbrutinib Idelalisib + R Ασθενείς με del(17p) or TP53 μετάλλαξηIbrutinib AlloSCT? VenetoclaxIbrutinib Idelalisib + R AlloSCT?

ΠληθυσμόςΑρχική ΘεραπείαΘεραπεία Υποτροπής Νεοι, υγιείς, χαμηλού κινδύνου FCR (especially mutated IGHV) Ibrutinib Idelalisib + R Ibrutinib + BR* Idelalisib + BR* Venetoclax* Ηλικιωμένοι με συνοσηρότητες Bendamustine/rituximab Chlorambucil/obinutuzumab Chlorambucil/ofatumumab Ibrutinib Idelalisib + R Ασθενείς με del(17p) or TP53 μετάλλαξη Ibrutinib AlloSCT? Venetoclax Ibrutinib Idelalisib + R AlloSCT? Μελλοντικά Θεραπευτικά Σχήματα

Take home messages 1.Οι στοχευμένες θεραπείες δρούν σε μοριακά μονοπάτια σημαντικά για την επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό, την χημειοταξία και την αλληλεπίδραση με το περιβάλλον των κυττάρων της CLL 2.Πολλαπλή στόχευση-Συνεργική Δράση 3.Το ibrutinib και το idelalisib καταφεραν να υπερνικήσουν την αρνητική πρόγνωση των μεταλλάξεων, προσφέροντας καλύτερα αποτελέσματα 4.Το ibrutinib πέτυχε ως μονοθεραπεία ποσοστά πλήρους ύφεσης (CR) 5.Το σχήμα idelalisib/rituximab είχε αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα στην υποτροπιάζουσα CLL 6.Τα σχήματα αυτά επάγουν ιατρογενή ανοσοανεπάρκεια οδηγώντας σε ευκαιριακές λοιμώξεις αλλά έτσι επιτυγχάνουν την αναστολή ανάπτυξης της νεοπλασίας