Ν. Τεντολούρης Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία Πανεπιστημίου Αθηνών Γ. Ν. Α. Λαϊκό Κλινική σημασία και αντιμετώπιση της υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 Φθινοπωρινές Ημέρες Παθολογίας, 8 ο έτος, 12 Σεπτεμβρίου 2015

Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων από την παρούσα παρουσίαση

Δομή Ορισμός-συχνότητα Κλινική εικόνα Αίτια Κλινική σημασία Αντιμετώπιση

Ορισμός Η υπογλυκαιμία ορίζεται από την κλινική της εικόνα, η οποία χαρακτηρίζεται από την κλασσική τριάδα του Whipple, δηλαδή, συμπτώματα/σημεία συμβατά με χαμηλά επίπεδα γλυκόζης πλάσματος, χαμηλές τιμές γλυκόζης πλάσματος (συνήθως μεταξύ mg/dl) και αποκατάσταση των συμπτωμάτων μετά την αύξηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα.

Ταξινόμηση των υπογλυκαιμιών Βαριά (σοβαρή) υπογλυκαιμία: – Kάθε υπογλυκαιμικό επεισόδιο, όπου ο ασθενής αδυνατεί να λάβει θεραπεία από μόνος του και απαιτείται η βοήθεια άλλου προσώπου για να αντιμετωπιστεί το πρόβλημα. Τεκμηριωμένη συμπτωματική υπογλυκαιμία: ≤ 70 mg/dl Ασυμπτωματική υπογλυκαιμία: <70 mg/dl Πιθανή συμπτωματική υπογλυκαιμία: 70 mg/dl Σχετική υπογλυκαιμία: >70 mg/dl American Diabetes Association, 2005

Ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία ορίζεται ως η αδυναμία ενός ατόμου να αναγνωρίσει την παρουσία υπογλυκαιμίας και έτσι να αντιδράσει έγκαιρα για να διορθώσει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα

National Trends in US Hospital Admissions for Hyperglycemia and Hypoglycemia Among Medicare Beneficiaries, 1999 to 2011 JAMA Intern Med July ; 174(7): 1116–1124.

National Trends in US Hospital Admissions for Hyperglycemia and Hypoglycemia Among Medicare Beneficiaries, 1999 to 2011 JAMA Intern Med July ; 174(7): 1116–1124.

Συχνότητα υπογλυκαιμίας World J Diabetes 2015 July 10; 6(7):

Control Intervention Absolute Risk Difference (%) ACCORD Study Group N Engl J Med 2008; 358: 2545– ADVANCE Collaborative Group, N Engl J Med 2008; 358: 2560– UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837– Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. N Engl J Med 2009; 360: 129– ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319–328. Η συχνότητα των σοβαρών υπογλυκαιμιών σε μεγάλες μελέτες

Συχνότητα σοβαρής υπογλυκαιμίας ΣΔτ1: 30-40% των ατόμων έχουν 1-3 επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας κάθε χρόνο. ΣΔτ2 που λαμβάνουν ινσουλίνη: 10-13% των ατόμων έχουν 1-3 επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας κάθε χρόνο. Η συχνότητα όλων των υπογλυκαιμικών επεισοδίων είναι περίπου 50% περισσότερα από αυτά των σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων Όσοι λαμβάνουν θεραπεία με σουλφονυλουρίες, γλινίδες ή ινσουλίνη εμφανίζουν πολύ συχνότερα υπογλυκαιμίες Η μεγάλη διάρκεια του διαβήτη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμικών επεισοδίων International Hypoglycaemia Study Group. Diabetes Care 2015;38:1583–1591

Self-reported hypoglycaemia: a global study of 24 countries with 27,585 insulin-treated patients with diabetes: the global Hypoglycaemia Assessment Tool ( HAT) study Study design Non-interventional, multicentre, 6-month retrospective and 1-month prospective study of hypoglycaemic events, conducted in 24 countries using self-assessment questionnaires (SAQs) and patient diaries (for 28 days) Study objectives Primary endpoint: percentage of patients experiencing at least one hypoglycaemic event during the observational period Secondary endpoints included: – Hypoglycaemia incidence rates – Relationship between hypoglycaemia and predictive factors including age, gender, disease duration, duration of insulin use or HbA1c Study population Patients with T1D or T2D treated with insulin for >12 months – Patients ≥18 years of age at the time of survey Presented at the 10th International Diabetes Federation-Western Pacific Region Congress, 21–24 November 2014, Singapore

The HAT study Presented at the 10th International Diabetes Federation-Western Pacific Region Congress, 21–24 November 2014, Singapore

Prevalence and incidence of hypos, global data

Presented at the 10th International Diabetes Federation-Western Pacific Region Congress, 21–24 November 2014, Singapore

Prevalence and incidence of hypos, global data Presented at the 10th International Diabetes Federation-Western Pacific Region Congress, 21–24 November 2014, Singapore

Conclusion-the HAT study This large retrospective and prospective study using patient diaries determined the extent of hypoglycaemia experienced by patients in a global patient population Estimated rates of hypoglycaemia were higher than previously reported Duration of insulin therapy appeared to be a predictor of hypoglycaemia incidence There was no correlation between HbA 1c and hypoglycaemia It is anticipated that these findings will assist clinicians in better tailoring insulin treatment for individual patients with diabetes

Συχνότητα υπογλυκαιμιών στην Ελλάδα n= 6.631, πολυκεντρική μελέτη στην Ελλάδα Ελληνικό έκδοση του ερωτηματολογίου ADDQoL-19 (Audit of Diabetes Dependant Quality of Life Questionnaire) Συχνότητα υπογλυκαιμιών: 20,4% Συχνότητα σοβαρών υπογλυκαιμιών: 11,6% Γρηγόριος Ρομπόπουλος και συν., 26ο Ετήσιο Συνέδριο ΔΕΒΕ, 2012 Θεσσαλονίκη

Συχνότητα υπογλυκαιμιών στην Ελλάδα με βάση τη θεραπεία Ινσουλίνη: 70,6% Σουλφονυλουρίες: 34,5% Μετφορμίνη: 4,3% Αναστολείς DPP-4: 10.8% Γρηγόριος Ρομπόπουλος και συν., 26ο Ετήσιο Συνέδριο ΔΕΒΕ, 2012 Θεσσαλονίκη

Κατηγορίες αντιδιαβητικών φαρμάκων ΜετφορμίνηΒελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη κύρια στο ήπαρ ΠιογλιταζόνηΒελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη κύρια στο λιπώδη και το μυϊκό ιστό Σουλφονυλουρίες/γλινίδεςΑύξηση της έκκρισης ινσουλίνης με μη γλυκοζο-εξαρτώμενο τρόπο Αναστολείς DPP-4Αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης με γλυκοζο-εξαρτώμενο τρόπο Ανάλογα GLP-1Αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης με γλυκοζο-εξαρτώμενο τρόπο Αναστολείς SGLT2Αυξάνουν τη νεφρική αποβολή της γλυκόζης ΑκαρβόζηΚαθυστερεί την απορρόφηση των CHO ΙνσουλίνηΣυχνά σε συνδυασμό με αντιδιαβητικούς παράγοντες

Κριτήρια επιλογής αντιδιαβητικής αγωγής Ενδείξεις και αντενδείξεις Αποτελεσματικότητα Υπογλυκαιμίες Επίδραση στο σωματικό βάρος Ασφάλεια-ανεπιθύμητες ενέργειες Συνοσηρότητα Κόστος

Αλγόριθμός αντιμετώπισης του ΣΔτ2: Συστάσεις των ADA/EASD 2015

Παράγοντες που σχετίζονται με την εκδήλωση σοβαρής υπογλυκαιμίας σε ινσουλινοθεραπευόμενους ασθενείς (1) Σχήμα ινσουλίνης – Υπερβολική δόση ινσουλίνης – Λανθασμένη εκτίμηση (από τον ασθενή ή τον γιατρό) – Λάθος κατά την προετοιμασία – Σκοπίμως – Λάθη που σχετίζονται με το χρόνο χορήγησης της ινσουλίνης – Λανθασμένος τύπος χορηγούμενης ινσουλίνης Παράλειψη ή καθυστέρηση γεύματος/δεκατιανού Αυξημένη σωματική δραστηριότητα Νυκτερινή υπογλυκαιμία Μη αντίληψη της υπογλυκαιμίας (ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία) Υπερβολική κατανάλωση οινοπνεύματος Ακραίες ηλικίες

Παράγοντες που σχετίζονται με την εκδήλωση σοβαρής υπογλυκαιμίας σε ινσουλινοθεραπευόμενους ασθενείς (2) Διακοπή της χρήσης ή μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών Δίαιτα απώλειας σωματικού βάρους Ταυτόχρονη χρήση αντιδιαβητικών δισκίων Παρουσία συνοσηρότητας – Οξεία νόσος που προκαλεί μείωση της πρόσληψης τροφής (π.χ. γαστρεντερίτιδα) – Νεφρική ανεπάρκεια – Ηπατική ανεπάρκεια – Γαστροπάρεση – Επινεφριδιακή ανεπάρκεια – Άνοια – Ψυχιατρική νόσος

Hypoglycaemia requiring medical assistance in patients with diabetes: A prospective multicentre survey in tertiary hospitals in Hellas Total in-hospital mortality: 3.4% (all patients with T2D. OR for severe hypoglycemia: – use of sulphonylureas: 4.0 – use of insulin: 2.35 – comorbidities: 1.74 (number of) – advanced age: 1.3 (for 5-year increase) – Lower eGFR: 1.15 (for 10 mL/min decline) Liatis et al. Diabetes and Metabolism, 2014

Poor Cognitive Function and Risk of Severe Hypoglycemia in Type2Diabetes Post hoc epidemiologic analysis of the ACCORD trial Diabetes Care 35:787–793, 2012 Scores of 0 (worst) to 133 (best) are possible.

Poor Cognitive Function and Risk of Severe Hypoglycemia in Type2Diabetes Post hoc epidemiologic analysis of the ACCORD trial Diabetes Care 35:787–793, 2012

Δομή Ορισμός-συχνότητα Κλινική εικόνα Αίτια Κλινική σημασία Αντιμετώπιση

Η αντίδραση στην υπογλυκαιμία

Οι ασθενείς με ΣΔτ2 αντιδρούν νωρίτερα στην υπογλυκαιμία

Η σημασία της ηλικίας στην αντίδραση στην υπογλυκαιμία 65 mg/dl 54 mg/dl 49 mg/dl

Κλινική εικόνα υπογλυκαιμίας

Η αντίδραση του οργανισμού στην υπογλυκαιμία World J Diabetes 2015 July 10; 6(7):

Συμπτώματα και ευρήματα ανάλογα με την τιμή της γλυκόζης

Δομή Ορισμός-συχνότητα Κλινική εικόνα Αίτια Κλινική σημασία Αντιμετώπιση

Υπογλυκαιμία-εμπόδιο στην καλή γλυκαιμική ρύθμιση Η υπογλυκαιμία αποτελεί εμπόδιο στην επίτευξη νορμογλυκαιμίας με την αντιδιαβητική αγωγή και επομένως παρεμποδίζει τον ασθενή να αντιληφθεί τα οφέλη της καλής γλυκαιμικής ρύθμισης. Αμβλύνει την δυνατότητα προσαρμογής του οργανισμού σε επόμενο υπογλυκαιμικό επεισόδιο – Ανεπίγνωστες υπογλυκαιμίες – Υποτροπιάζουσες υπογλυκαιμίες International Hypoglycaemia Study Group. Diabetes Care 2015;38:1583–1591

Κλινικές συνέπειες-ποιότητα ζωής Η υπογλυκαιμία και ο μεγάλος φόβος για επανάληψη ενός υπογλυκαιμικού επεισοδίου μειώνει της ποιότητα ζωής των ασθενών και των ατόμων του συγγενικού περιβάλλοντος. Ο φόβος της υπογλυκαιμίας κάνει τα άτομα να έχουν εσκεμμένα αυξημένες τιμές γλυκόζης και να είναι αρρύθμιστα για μεγάλα χρονικά διαστήματα. International Hypoglycaemia Study Group. Diabetes Care 2015;38:1583–1591

Κλινικές συνέπειες της υπογλυκαιμίας από το καρδιαγγειακό Αυξημένος κίνδυνος για αρρυθμίες – Αιφνίδιος θάνατος Υπερπηκτικότητα – Οξέα στεφανιαία σύνδρομα – Αιφνίδιος θάνατος Φλεγμονή Αθηροσκλήρωση

Υπογλυκαιμίες και CVD θνησιμότητα ACCORD: Mortality was three times higher in patients in either the conventional or intensive treatment groups who had severe hypoglycemia than in those who did not have severe hypoglycemia. Veterans Affairs: 7 vs 1 episode of severe hypoglycemia was associated with an 88% rise in RR for sudden death. ORIGIN trial: hypoglycemia increased the risk of arrhythmic death by 77% in the Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) trial.

Risk of Cardiac Arrhythmias During Hypoglycemia in Patients With Type 2 Diabetes and Cardiovascular Risk Aim: to examine the frequency of arrhythmias during spontaneous hypoglycemia and hyperglycemia versus euglycemia in patients with type 2 diabetes and cardiovascular risk. Participants: 25 individuals with type 2 diabetes on insulin treatment for at least 4 years All had a history of cardiovascular disease (CVD) (ischemic heart disease or peripheral vascular or cerebrovascular disease) and/or two additional cardiovascular risk factors: hypertension, dyslipidemia (both defined as requiring medication), current smoking, and obesity. 5 days of simultaneous 12-lead Holter and continuous interstitial glucose (IG) monitoring (CGM). Diabetes.Diabetes May;63(5):

Risk of Cardiac Arrhythmias During Hypoglycemia in Patients With Type 2 Diabetes and Cardiovascular Risk Mean IG profiles 20 daytime episodes from 11 participants and 14 nocturnal episodes from 10 participants. The mean duration of daytime hypoglycemia was 62 ± 42 min with mean IG at the nadir 2.8 ± 0.5 mmol/L. The mean duration of nocturnal hypoglycemia was 170 ± 112 min with mean IG at the nadir 1.9 ± 0.7 mmol/L. The hypoglycemic nadir is shown as episode time 0, with negative time values indicating change from the beginning of the hypoglycemic episode and positive values from the nadir to recovery from hypoglycemia Diabetes.Diabetes May;63(5):

Διαφορές στις αρρυθμίες την ημέρα και το βράδυ Diabetes.Diabetes May;63(5): Βραδυκαρδία: 8Χ Έκτοπες κολπικές: 4Χ

Risk of Cardiac Arrhythmias During Hypoglycemia in Patients With Type 2 Diabetes and Cardiovascular Risk Sleep blunts the sympatho-adrenal response to hypoglycemia – longer duration and greater severity of nocturnal hypoglycemia. During the night and following a blunted sympathetic response to hypoglycemia – there is a disproportionate parasympathetic phase leading to bradyarrhythmias and ectopic pacemakers. Diabetes.Diabetes May;63(5):

Severe Hypoglycemia and Cognitive Decline in Older People With Type 2 Diabetes: The Edinburgh Type 2 Diabetes Study In the Edinburgh Type 2 Diabetes Study, cognitive function was assessed in 831 adults with type 2 diabetes (aged 60–75 years) at baseline and after 4 years. Lower cognitive ability at baseline was associated with a two-fold higher incidence of severe hypoglycemia over 4 years. In addition, severe hypoglycemia was associated with a steeper decline in cognitive function. Diabetes Care 2014;37:507–515

Επίδραση στην ποιότητα της ζωής Ανάλογα με την ύπαρξη ή όχι υπογλυκαιμίας: Με υπογλυκαιμία: -3,26 Χωρίς υπογλυκαιμία: -3,05 Ανάλογα με τη θεραπεία: Μετφορμίνη: -1,9 Με αναστολείς DPP-4: -2,01 Με σουλφονυλουρία: -3,0 Γρηγόριος Ρομπόπουλος και συν., 26ο Ετήσιο Συνέδριο ΔΕΒΕ, 2012 Θεσσαλονίκη

Αντιμετώπιση της σοβαρής υπογλυκαιμίας από ινσουλίνη εκτός νοσοκομείου

Αντιμετώπιση της σοβαρής υπογλυκαιμίας από ινσουλίνη στο νοσοκομείο

Αντιμετώπιση της υπογλυκαιμίας που προκαλείται από ινσουλινοεκκριτικά

Relationship between Autonomic Nervous System Function and Continuous Interstitial Glucose Measurement in Patients with Type 2 Diabetes Makrilakis K et al. J Diabetes Res. 2014;2014:835392

Relationship between Autonomic Nervous System Function and Continuous Interstitial Glucose Measurement in Patients with Type 2 Diabetes Makrilakis K et al. J Diabetes Res. 2014;2014:835392

Συμπεράσματα (1) Οι υπογλυκαιμίες είναι συχνές στα άτομα με ΣΔτ2 Οι θεραπείες για την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 που προκαλούν υπογλυκαιμίες σχετίζονται με αύξηση της CVD θνητότητας. Προτίμηση φαρμάκων με μικρό κίνδυνο υπογλυκαιμίας σε άτομα με καρδιαγγειακή νόσο, ηλικιωμένα άτομα και σε άτομα με μειωμένη γνωστική λειτουργία. Εξατομίκευση θεραπείας και θεραπευτικών στόχων.

Συμπεράσματα (2) Οι υπογλυκαιμίες σχετίζονται με:  της ποιότητας ζωής  γνωστικής λειτουργίας Κακή συμμόρφωση στην αντιδιαβητική αγωγή – Κακή γλυκαιμική ρύθμιση –  κίνδυνος επιπλοκών της νόσου –  κίνδυνος ανεπίγνωστης και υποτροπιάζουσας υπογλυκαιμίας

Ευχαριστώ για την προσοχή σας