HIV λοίμωξη Μήνα Ψυχογυιού Λέκτορας Παθολογίας Λοιμώξεων, Α΄Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής

Ερωτήματα... Ποιοί είναι οι τρόποι μετάδοσης; Μπορεί κανείς να προφυλαχθεί; (πρωτογενής- δευτερογενής προφύλαξη) Τι σημαίνει «φορέας»; Πόσο αποτελεσματική είναι η αντιρετροϊκή αγωγή; Πόσο λιγότερο ζει ο ασθενής που λαμβάνει φαρμακευτική αγωγή σε σχέση με αυτόν που δεν έχει HIV λοίμωξη;

Εκτίμηση της αρχής της επιδημίας Korber et al., 2000

Chimpanzee (Pan troglodytes)

Χρονολόγηση της επιδημίας του υπότυπου Β Worobey et al, 2007

Τα πρώτα τεκμηριωμένα περιστατικά HIV-1 λοίμωξης εντοπίστηκαν στo Δ. Κονγκό, τη Ρουάντα και το Μπουρούντι μεταξύ 1959 και 1970 (ομάδα Μ) Η λοίμωξη μεταδόθηκε εκτός Αφρικής μέσω Αϊτινών που επισκέφτηκαν την Kinshasa και το Κονγκό μέσω ενός εκπαιδευτικού προγράμματος της UNESCO μεταξύ 1959 και 1975 και επέστρεψαν στην Αϊτή Η εισαγωγή της επιδημίας στις ΗΠΑ συνέβη με τουρίστες που επισκέφτηκαν την Αϊτή Η επιδημία μεταδόθηκε στον υπόλοιπο Δυτικό κόσμο μέσω σεξουαλικών επαφών, χρήσης ενδοφλέβιων ναρκωτικών και μολυσμένου αίματος, το διάστημα που η λοίμωξη παρέμεινε άγνωστη (< 1981) Μετάδοση της επιδημίας στο Δυτικό κόσμο Nature 1998;391:594

Εκτιμώμενος αριθμός ασθενών που δεν γνωρίζουν ότι πάσχουν από HIV CountryEstimated percentage Czech Republic20–25% Denmark15–20% France30% Germany25–30% Italy25% Latvia50% The Netherlands40% Poland>50% Slovakia20–30% Sweden12–20% UK30% Total EUAbout 30% Hamers F. HIV in Europe 2007.

HIV infections per population reported in Greece presented by year of report (by 31/12/2012)

HIV infections reported in Greece by transmission group and year of report (by 31/12/2012) N (2012) =1180 N (cumulative) =12689

HIV infections by transmission group reported in Greece by 31/12/2012

Κατανομή HIV-οροθετικών ανά ηλικία και φύλο

Κίνδυνος έκθεσης (μέσος όρος ανά επεισόδιο) Διαδερμική (αίμα) 1 0.3% Βλεννογονική (αίμα) % Παθητική πρωκτική επαφή % Ενεργητική πρωκτική επαφή % Παθητική κολπική επαφή – 0.2% Ενεργητική κολπική επαφή – 0.14% Παθητική στοματική (άνδρας) % Γυναίκα με γυναίκα στοματογεννητική 8 4 case reports IDU με κοινή χρήση βελόνας % Κάθετη (χωρίς προφύλαξη) 10 24%

Παρουσίαση περιστατικού Άνδρας 25 ετών, τελειόφοιτος φοιτητής Πολυτεχνείου, προσέρχεται γιατί από εβδομάδος παρουσιάζει πυρετό έως 39 0 C, διάχυτες μυαλγίες, φαρυγγαλγία και κεφαλαλγία. Από το ατομικό αναμνηστικό: γονοκοκκική ουρηθρίτιδα προ έτους Καπνιστής, κοινωνικός πότης Από την κλινική εξέταση πλην του πυρετού εμφανίζει ερυθρότητα στο φάρυγγα, μικρούς τραχηλικούς λεμφαδένες (~2εκ) και κηλιδώδες εξάνθημα στον κορμό Από τον εργαστηριακό έλεγχο παρουσιάζει οριακή λευκοπενία και ήπια αύξηση των τρανσαμινασών

Διαφορική διάγνωση CMV EBV Τοξοπλάσμωση HSV Iλαρά Εντεροϊοί HIV

Kahn JO, Walker BD. N Engl J Med. 1998;339: Έκθεση των βλεννογόνων στον HIV (sex) Ο ιός αναγνωρίζεται από τα δενδριτικά κύτταρα και μεταφέρεται στους επιχώριους λεμφαδένες Ο HIV πολλαπλασιάζεται στα CD4 και απελευθερώνεται στο αίμα Ο ιός διασπείρεται σε διάφορα όργανα Ημέρα 0 Ημέρες 0-2 Ημέρες 4-11 Μετά την ημέρα 11

ΚΙΝΗΤΙΚΗ HIV-1 Παραγωγή ιϊκών 1.0 – 4.4 x σωματίδια σωματιδίων ανά ημέρα Χρόνος ημιζωής ιού 1.3 – 5.8 ώρες στο πλάσμα Χρόνος ημίσειας ζωής1.0 – 2.7 ημέρες μολυσμένων κυττάρων Ρυθμός μεταγγραφικών1 x ανά νουκλεοτίδιο σφαλμάτων της RT ανά κύκλο

Plasma RNA Viral Load CD4 Cell Count 4-8 WeeksUp to 12 Years2-3 Years CD4 Cell Count (cells/mm³) 1, Οξεία πρωτογενής HIV λοίμωξη Symptoms

Πρωτολοίμωξη: Σημεία και συμπτώματα  Πυρετός  Λεμφαδενοπάθεια  Φαρυγγίτιδα  Εξάνθημα  Μυαλγία ή αρθραλγία  Διάρροια  Κεφαλαλγία  Ναυτία και έμετοι  Ηπατοσπληνομεγαλία  Απώλεια βάρους  Ενάνθημα, στοματικά έλκη  Νευρολογικά συμπτώματα

Έλκη στόματος στο οξύ ρετροϊκό σύνδρομο Walker, B. 40 th IDSA, Chicago 2002.

Είναι συμβατή η κλινική εικόνα; Ταιριάζει το επιδημιολογικό ιστορικό; Ενημερώνουμε τον ίδιο για τις σκέψεις μας;

Κλειδιά για τη λήψη επιδημιολογικού ιστορικού Κατάλληλος χώρος και επαρκής χρόνος Διαβεβαίωση για την προστασία των προσωπικών δεδομένων του ασθενούς Μη επικριτική προσέγγιση Διάθεση για συζήτηση των λεπτομερειών της σεξουαλικής συμπεριφοράς ή της χρήσης ναρκωτικών ουσιών

Ιστορικό Ο ασθενής αναφέρει ότι πρόσφατα είχε μια χωρίς προφυλάξεις σεξουαλική επαφή με κάποιον άνδρα άγνωστο, η επαφή ήταν παθητική, ενώ παράλληλα διατηρεί σταθερή σχέση με το κορίτσι του Πώς προχωρούμε;

Διάγνωση

Plasma RNA Viral Load CD4 Cell Count 4-8 WeeksUp to 12 Years2-3 Years CD4 count (cells/mm³) 1, Οξεία Πρωτογενής HIV λοίμωξη Viral set point Anti-HIV T-cell response Sero-conversion Antibody response

Εργαστηριακός έλεγχος p24 Anti-HIV EIA HIV-RNA Western blot (p17, p24, p55 // p31,p51,p66 // gp41,gp120,gp160)

Western Blot

Κριτήρια Αξιολόγησης WB gp41+gp120/160 p24+gp120/160 EIA + WB: ευαισθησία, ειδικότητα >98% Θετική WB

Ενδιάμεση (Indeterminate) WB Περίοδος παραθύρου Προχωρημένη νόσος (AIDS) Τύποι Ν και Ο, HIV-2 HTLV ή άλλοι ρετροϊοί Άτυπη ανοσιακή απάντηση (αυτοάνοσα νοσήματα, κακοήθεια, λέπρα, RF) Νεογνό οροθετικής μητέρας που δεν έχει μολυνθεί Εργαστηριακό λάθος Clinical and Vaccine Immunology 2007;

Ανίχνευση HIV ανάλογα με το διαγνωστικό test Συμπτώματα p24 Αντιγόνο HIV RNA HIV EIA* Western blot Εβδομάδες μετά τη μόλυνση *3 rd generation, IgM-sensitive EIA After Fiebig et al, AIDS 2003; 17(13): *2 nd generation EIA *viral lysate EIA

Αλγόριθμος διάγνωσης HIV λοίμωξης HIV-1/HIV-2 EIA Θετική WB- θετική HIV(+) WB-Αρνητική ή απροσδιόριστη Αρνητική Απουσία HIV λοίμωξης Επί κλινικής ενδείξεως επανάληψη σε 3-6 μήνες

Συνέχεια... Ο ασθενής έχει: αντιγόνο p24 θετικό HIV-RNA 1.3x10 6 c/ml και Western blot αρνητική

Πώς ενεργούμε; Αναμονή ή θεραπεία; Συμπληρωματικός έλεγχος Συχνότητα παρακολούθησης Προφύλαξη στη σύντροφο;

Παθογένεια HIV Λοίμωξης Λοίμωξη, Ιαιμία, Διασπορά Εγκατάσταση Χρόνιας Επιμένουσας Λοίμωξης Ανοσοανεπάρκεια

HIV natural history

Στάδια της HIV Λοίμωξης κατά CDC CD4+ T/μlΑσυμτωματικοί Πρωτολοίμωξη ΠΓΛ Συμπτωματικοί (όχι Α ή C) Κατάσταση που προσδιορίζει AIDS >500Α1Β1C Α2Β2C2 <200Α3Β3C3 Προοδευτική Γενικευμένη Λεμφαδενοπάθεια

Περιστατικό Ασθενής ηλικίας 34 ετών σε έλεγχο που πραγματοποιεί γιατί συνάπτει μια νέα ερωτική σχέση, βρίσκεται οροθετικός Αρχική αξιολόγηση CD4:542/μl HIV RNA:3.68X10 6 c/ml

Δύο χρόνια μετά... Προσέρχεται και αναφέρει προοδευτική απώλεια βάρους και επεισόδια πυρετού. Από 20ημέρου σταδιακά επιδεινούμενη δύσπνοια με συνοδό ξηρό βήχα. Κάπνισμα 2.5 p/d, κατάχρηση αλκοόλ

Διαγνωστική προσπέλαση... Θεραπεία CD4: 31/μl, HIV RNA:2.39X10 6 c/ml CT: εικόνα θαμβής υάλου, Βρογχοσκόπηση: ανοσοφθορισμός + για PCP ΤΜP-SMX, corticosteroids PO2<70mmHg ART?

Καταστάσεις που Προσδιορίζουν Κατηγορία Β κατά CDC Βακτηριακή αγγειωμάτωση Καντιντίαση (στοματοφαρυγγική, κολπική) Δυσπλασία τραχήλου ή καρκίνο τραχήλου in situ Πυρετός (38.5) ή διάρροια διάρκειας > 1 μήνα Στοματική τριχωτή λευκοπλακία Έρπητας ζωστήρας (2 επεισόδια ή 2 δερματοτόμια) Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα PID Λιστερίωση Περιφερική νευροπάθεια

Καταστάσεις που Προσδιορίζουν AIDS Καντιντίαση οισοφάγου, τραχείας, βρόγχων, πνευμόνων Απλός έρπης με έλκη > 1 μήνα, βρογχίτιδα, πνευμονίτιδα, οισοφαγίτιδα Διηθητικός καρκίνος τραχήλου της μήτρας Ιστοπλάσμωση διάσπαρτη ή εξωπνευμονική Εξωπνευμονική κοκκιδιοειδομύκωση Εγκεφαλοπάθεια οφειλόμενη στον HIV (άνοια) Εξωπνευμονική κρυπτοκόκκωση Σύνδρομο απίσχνανσης οφειλόμενο σε HIV (απώλεια βάρους >10% του ΣΒ και > 1μήνα με διάρροια ή πυρετό) Κρυπτοσποριδίαση με διάρροια > 1 μήνα Ισοσπορίαση με διάρροια > 1 μήνα Νόσος από CMV, εκτός ήπατος, σπληνός, λεμφαδένων Σάρκωνα Kaposi

Καταστάσεις που Προσδιορίζουν AIDS Πρωτοπαθές λέμφωμα εγκεφάλου ή ανοσοβλαστικό ή Burkitt Πνευμονική λοίμωξη από Pneumocystis jiroveci Λέμφωμα non-HodgkinΥποτροπιάζουσα πνευμονία σε διάστημα 12 μηνών Διάσπαρτη λοίμωξη από μυκοβακτηρίδια Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια Διάσπαρτη λοίμωξη από μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης Υποτροπιάζουσα μικροβιαιμία από σαλμονέλλα Πνευμονική λοίμωξη από μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης Τοξοπλάσμωση εγκεφάλου

PCP

Φάσμα Εκδηλώσεων Φυματιώσεως σε HIV Ασθενείς ανάλογα με τα CD 4 + T Λεμφοκύτταρα CD 4 > 500 CD 4 < 200 Πνευμονική Γενικευμένη Ro θώρακοςΤυπικήΆτυπη Mantoux+++± Κοκκιώματα+++± Νέκρωση AFB+++++

Απόστημα εγκεφάλου φυματιώδους αιτιολογίας

Παγκρεατικό απόστημα οφειλόμενο σε MDR μυκοβακτηρίδιο φυματίωσης

Κεγχροειδής Φυματίωση

Απόστημα εγκεφάλου

Νοκάρδια

Απλός έρπητας

Έρπης Ζωστήρας

Νεκρωτική ουλοστοματίτιδα

CMV αμφιβληστροειδίτιδα

CMV πνευμονίτιδα

Ιστοπλάσμωση

Κρυπτοκόκκωση

Σάρκωμα Kaposi

Νοσήματα - δείκτες για την ανίχνευση ασθενών με HIV λοίμωξη, στην Ευρώπη Έλεγχος για HIV σε όλες τις περιπτώσεις νοσημάτων που μπορούν να υποκρύπτουν ανοσοκαταστολή  Καθοριστικά νοσήματα για AIDS (CDC 1993), και η φυματίωση  Άλλες καταστάσεις Βλεννογονική καντιντίαση Αναπνευστικές λοιμώξεις Έρπης Ζωστήρας Νευρολογικές εκδηλώσεις Μυκητιασικές λοιμώξεις δέρματος Γαστρεντερικά ενοχλήματα Στοματικές εκδηλώσεις του HIV Γενικά συμπτώματα STIs, ηπατίτιδα B and C Σύνδρομο λοιμώδους μονοπυρήνωσης Εγκυμοσύνη Εργαστηριακοί δείκτες Όγκοι Gazzard B, et al. HIV Med 2008.

Αρχές Θεραπείας

Πότε να αρχίσω αντιρετροϊκή αγωγή; Schechter, 2004 (JID 2004;190: ) 200 > 500 < CD4 Late clinical stages Early clinical stages High Viral load Any viral load toxicity, non-adherence Non-AIDS HIV effects

Είναι ο ασθενής έτοιμος; Όχι Ναι

Στόχοι και εργαλεία της ART Καλύτερη ποιότητα ζωής Μείωση της HIV-νοσηρότητας και θνητότητας Ανασύσταση ή / και διατήρηση της ανοσιακής λειτουργίας Μεγίστη και συνεχής καταστολή του ιικού πολλαπλασιασμού Πρόληψη της περιγεννητικής μετάδοσης Πρόληψη της μετάδοσης στον σεξουαλικό σύντροφο Επιλογή του θεραπευτικού σχήματος Διαφύλαξη μελλοντικών επιλογών Λογική διαδοχή φαρμάκων Προσπάθεια για μεγίστη συμμόρφωση Χρήση της γονοτυπικής αντοχής για την επιλογή του πιο αποτελεσματικού σχήματος

<45 years at seroconversion Estimated cumulative mortality Time since seroconversion (years) years at seroconversion All-cause mortality pre-1996 and (sexual exposure only) Cascade collaboration. K Porter CROI 2008 Pre-1996 (HIV infected) (HIV infected) (general uninfected)

eature=player_detailpage&v=l- 2ilZA-_aw

Current ARV Medications NRTI Abacavir (ABC) Didanosine (ddI) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4T) Tenofovir (TDF) Zidovudine (AZT, ZDV) NNRTI Delavirdine (DLV) Efavirenz (EFV) Etravirine (EVR) Nevirapine (NVP) Rilpivirine (RPV) PI Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir (LPV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Fusion Inhibitor Enfuvirtide (ENF, T-20) CCR5 Antagonist Maraviroc (MVC) Integrase Inhibitor Raltegravir (RAL)

Πότε και με τι φάρμακα να αρχίσω;

Έναρξη Θεραπείας ΣυμπτώματαCD4Θεραπεία ΝαιΑνεξάρτητα αριθμού Ναι (AI) Όχι< 350Ναι (AI) Όχι Ναι σε ορισμένες περιπτώσεις (A/BII) Όχι>500CIII

Ενδείξεις για έναρξη ART Ασυμπτωματική λοίμωξη και CD4 > 350 cells/µL Σύσταση Εγκυμοσύνη HIV- Νεφροπάθεια Καρδιαγγειακή νόσο ή 10 ετής καρδιαγγειακός κίνδυνος κατά Framingham>20% Συλλοίμωξη με ιό ηπατίτιδας B, όταν η θεραπεία για τον HBV απαιτείται Συλλοίμωξη με ιό ηπατίτιδας C, σε ορισμένες περιπτώσεις HIV-RNA >10 5 c/ml και /ή ρυθμός μείωσης των CD4>50-100/έτος ART

Αρχική θεραπεία: Επιλέγοντας φάρμακα.. 3 κατηγορίες: —1 NNRTI + 2 NRTIs —1 PI + 2 NRTIs —1 ΙNSTI + 2 NRTIs —Fusion inhibitor, CCR5 antagonist Πλεονεκτήματα και δυσκολίες στην επιλογή κάθε ομάδας Εξατομίκευση της θεραπείας

Παρουσίαση περιστατικού Γυναίκα 38 ετών, προσέρχεται γιατί βρέθηκε anti- HIV(+). Υποβλήθηκε στον έλεγχο αυτό γιατί στο παιδί της (8 μηνών), στα πλαίσια διερεύνησης πνευμονίας και απώλειας βάρους, διαπιστώθηκε HIV λοίμωξη. Ο σύζυγος της είναι οροαρνητικός και η ίδια αναφέρει ότι προ 10ετίας είχε μια ερωτική σχέση με άνδρα αρκετά μεγαλύτερο της. Δεν αναφέρει άλλη ερωτική σχέση αυτά τα χρόνια. Δεν είχε κάνει προγεννητικό έλεγχο γιατί ο γυναικολόγος της (φίλος της οικογένειας) δεν το θεώρησε απαραίτητο.

Ατομικό αναμνηστικό Σύνδρομο λοιμώδους μονοπυρήνωσης προ 8 ετών και υποτροπιάζουσες μυκητιασικές κολπίτιδες από έτους. Αναφέρει από έτους αίσθημα κόπωσης.

Σκέψεις; Σύνδρομο λοιμώδους μονοπυρήνωσης Υποτροπιάζουσες κολπίτιδες Προγεννητικός έλεγχος Τρεις ευκαιρίες για έλεγχο!!!

Αρχική εκτίμηση Ιστορικό, κλινική εξέταση, ψυχολογική εκτίμηση Εργαστηριακός έλεγχος: —HIV antibody —CD4 —Plasma HIV RNA —Γονότυπος αντοχής (genotype) —CBC, chemistry profile, BUN, Cr, transaminase —Fasting glucose and lipids —RPR ή VDRL —Hepatitis A, B, C serology —Toxoplasma, CMV

Συμπληρωματικά… Mantoux Ακτινογραφία θώρακος Γυναικολογική εξέταση, PAP test Οφθαλμολογική εξέταση (CD4 <100 cells/µL)

Εργαστηριακός έλεγχος Η ασθενής παρουσιάζει λευκοπενία και αναιμία (WBC:3,08 Κ/μl πολυ:32.5%, λεμφο:58.8%, Ηt:36.4% Ηb:11.8g/dl), τρανσαμινασαιμία (SGOT:53, SGPT:46 U/L) Ορολογικός έλεγχος: HBsAg(+), HBeAg(+) CD4 132cells/μl, HIV-RNA 2.08x10 4 c/ml και HBV-DNA 3.42x10 8 IU/ml

Στάδια της HIV Λοίμωξης κατά CDC CD4+ T/μlΑσυμτωματικοί Πρωτολοίμωξη ΠΓΛ Συμπτωματικοί (όχι Α ή C) Κατάσταση που προσδιορίζει AIDS >500Α1Β1C Α2Β2C2 <200Α3Β3C3 Προοδευτική Γενικευμένη Λεμφαδενοπάθεια

Πώς ενεργούμε; Αναμονή ή θεραπεία; Προφύλαξη;