Μ. ΣΤΕΦΑΝΙΔΟΥ – ΛΟΥΤΣΙΔΟΥ Καθηγήτρια Τοξικολογίας

 Τραγική ιστορία θαλιδομίδης 1961 με τη γέννηση προβληματικών νεογνών  Η εμφάνιση τερατογόνου δράσης σ’ ένα έμβρυο μπορεί να οφείλεται σε εξωγενείς παράγοντες, σε γενετικούς παράγοντες και σε περιβαλλοντικές επιδράσεις

νεογνά σε 28 χώρες γεννήθηκαν με σοβαρές ανατομικές ανωμαλίες των άκρων και δυσπλασία άλλων οργάνων

Θήλεα τέκνα μητέρων που εκτέθηκαν στην ουσία, παρουσίασαν, κατά την ενηλικίωση τους πλέον, αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αδενοκαρκινώματος του κόλπου και του τραχήλου της μήτρας, ενώ τα άρρενα ορισμένες αναπαραγωγικές ανωμαλίες.

Αποδείχθηκε ότι ακόμα και αν ληφθεί εκτός της κύησης, πριν την σύλληψη, έχει τερατογόνες επιδράσεις. Για να χορηγηθεί σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να εξασφαλισθεί η αντισύλληψη.

 Η προσβολή 78 εγκύων γυναικών από ερυθρά το 1941 συσχετίστηκε με τη γέννηση προβληματικών νεογνών  Θαλιδομίδη 1961 ( νεογνά με φωκομέλεια)  Ερυθρά 1964 ( νεογνά με τύφλωση, κώφωση ή θάνατο)

 Γενετικοί παράγοντες  Περιβαλλοντικοί παράγοντες  Λήψη φαρμάκων κατά την κύηση (1-5%)  Έκθεση σε τοξικούς παράγοντες που βρίσκονται στο περιβάλλον εργασίας  Ακτινοβολίες  Μικρόβια και ιοί

Αφορά τις παραμέτρους που επηρεάζουν το έμβρυο κατά τη διάρκεια της κύησης και είναι αποτέλεσμα της τοξικής δράσης ενός φαρμάκου ή άλλης χημικής ουσίας Εκδηλώνονται με:  Επιβράδυνση της ανάπτυξης  Μειωμένη λειτουργικότητα  Συγγενείς διαμαρτίες περί τη διάπλαση  Θάνατο του εμβρύου

Αφορά  τις σωματικές διαμαρτίες περί τη διάπλαση, που είναι εμφανείς κατά τη γέννηση Οι πλέον επικίνδυνες για τερατογένεση είναι  οι πρώτες 12 εβδομάδες της κυήσεως  Και κυρίως από την 3 η έως 8 η εβδομάδα.

 Είναι το χαρακτηριστικότερο εύρημα εμβρυοτοξικότητας  Η αύξηση συχνότητας εμβρυϊκών θανάτων σχετίζεται με τερατογόνα που προκαλούν συγγενείς διαμαρτίες ασύμβατες με τη ζωή

 Διαταραχές από παρέκκλιση της ανατομικής δομής από το κανονικό παρατηρούνται ΑΜΕΣΩΣ μετά τη γέννηση 

 Γονιδιακή μετάλλαξη  Χρωμοσωμική διάσπαση  Ενζυμική αναστολή κλπ

 Γενετικοί παράγοντες (πιθανότητα κώφωσης από ιό ερυθράς σε παιδιά με γενετική προδιάθεση για μείωση της ακοής)  Παθήσεις της μητέρας (επιληψία, διαβήτης ευθύνονται για συγγενείς ανωμαλίες στα παιδιά)  Λήψη φαρμάκων  Έκθεση σε τοξικές ουσίες  Διαιτητικοί παράγοντες της μητέρας  Κοινωνικοοικονομική κατάσταση της μητέρας.

 Mutations are heritable changes in the genome of a cell or an organism.  There are three different levels at which mutation takes place, namely at the DNA sequence level (gene mutations), at the chromatin structure level (structural chromosome aberrations) and at the chromosome number level (numerical chromosome aberrations).  Induced somatic cell mutations  the development of secondary tumours.  Induced germ cell mutations  abnormal reproductive outcomes.

Teratology education: Anencephalic newborn Cleft lip and palate Microtia Congenital abnormalities (birth defects > 1/5 of all fatalities among newborns/infants.Of these, the largest portion consists of cardiac abnormalities followed by lung abnormalities and chromosomal aberrations. Congenital abnormalities (birth defects > 1/5 of all fatalities among newborns/infants.Of these, the largest portion consists of cardiac abnormalities followed by lung abnormalities and chromosomal aberrations. Congenital abnormalities (birth defects) comprise > 1/5 of all fatalities among newborns/infants.  Of these, the largest portion consists of cardiac abnormalities followed by lung abnormalities and chromosomal aberrations.

Examples of teratogenic agents  Thalidomide (X). Limb defects and other congenital anomalies  Warfarin (D). Skeletal abnormalities (curvature of the spine) and Limb abnormalities.  Aminoglycosides (C) at high dose. VIII cranial nerve damage.  ACE inhibitors (D). Renal tubular dysplasia, skull and pulmonary hypoplasia.  Antineoplastics (D). Growth retardation, cleft palate, eyes, kidney, cardiac, limbs, skull defects.  Retinoids (X). H eart defect, spontaneous abortion, microtia or cognitive defects.  Other teratogenic agents as Ionizing radiation, infections (virus, syphilis, toxoplasmosis), metabolic imbalance (alcoholism, diabetes, folic acid deficiency, iodine deficiency, hyperthermia, rheumatic and congenital heart diseases.

 Κατηγορία Α: Ακίνδυνα  Κατηγορία Β: -Β1: Πειραματικώς μη τεκμηριωμένα (ολοκληρωμένες μελέτες) -Β2: Πειραματικώς μη τεκμηριωμένα (μη ολοκληρωμένες μελέτες) -Β3: Υπαρξη τοξικότητας  Κατηγορία C: Πιθανή, δυσμενή, αναστρέψιμη φαρμακολογική επίδραση  Κατηγορία D: Αυξημένη πιθανότητα εμβρυοτοξικότητας  Κατηγορία Χ: Εμβρυοτοξικά φάρμακα (Όλες οι κατηγορίες προέρχονται από παρατηρήσεις στον άνθρωπο, εκτός από την κατηγορία Β, που αφορά παρατηρήσεις από πειράματα με ζώα).

 Ακίνδυνα Φάρμακα

 Β 1 Ορισμένες κεφαλοσπορίνες αμοξυκιλλίνη μόνο με κλαβουλανικό οξύ  Β 2 τικαριλλίνη ακυκλοβίρη  Β 3 Καρβαμαζεπίνη

 οπιούχα  ασπιρίνη  φαινοθειαζίνες  τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά  βενζοδιαζεπίνες  β αναστολείς  διουρητικά  στρεπτοκινάση

 φαινυτοϊνη  βαλπροϊκό οξύ  πριμιδόνη, φαινοβαρβιτάλη  κλοναζεπάμη  αμινογλυκοσίδες  τετρακυκλίνες  καπτοπρίλη, εναλαπρίλη  ηπαρίνη  βαρφαρίνη  ανδρογόνα  αναβολικά στεροειδή

 θαλιδομίδη  ισοτρετινοϊνη  διαιθυλοστιλβοιστόλη  αντινεοπλασματικά

ΕΜΒΡΥΟΤΟΞΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ΣΤΟ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΟ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ

 Η πλέον συχνά χρησιμοποιούμενη ομάδα τοξικών χημικών ουσιών  Περιλαμβάνει περίπου 600 διαφορετικές δραστικές ουσίες.  Περιλαμβάνει περίπου σκευάσματα.  Συχνή η ταυτόχρονη έκθεση των εργαζομένων σε διαφορετικές χημικές ουσίες.  Τα σκευάσματα των παρασιτοκτόνων συχνά περιέχουν οργανικούς διαλύτες.

 Η έκθεση κυρίως είναι μέσω του δέρματος.  Μερικά παρασιτοκτόνα διασπώνται στα φύλλα των φυτών προς πλέον τοξικές ενώσεις, με μεγαλύτερη ικανότητα διαπερατότητας  Κατά τη διάρκεια των ψεκασμών, η έκθεση κυρίως μέσω του αναπνευστικού.  Η έκθεση είναι δυνατή κατά την ανάμειξη, ψεκασμό, περιποίηση των ψεκασμένων φυτών, πλύση των συσκευών και των ενδυμάτων και κατά τη φύλαξη των παρασιτοκτόνων.

Η ΕΚΘΕΣΗ ΤΩΝ ΑΝΔΡΩΝ ΣΕ ΠΑΡΑΣΙΤΟΚΤΟΝΑ ΟΔΗΓΕΙ ΣΕ ΑΥΘΟΡΜΗΤΗ ΑΠΟΒΟΛΗ ΤΩΝ ΚΥΟΦΟΡΟΥΜΕΝΩΝ ΕΜΒΡΥΩΝ ΤΩΝ ΣΥΖΥΓΩΝ

Αποδείχτηκε μείωση της γονιμότητας σε γυναίκες επαγγελματικά εκτεθειμένες σε παρασιτοκτόνα.

ð ΕΚΘΕΣΗ ΤΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΣΕ ð Μόλυβδο ð Υδράργυρο ð Κάδμιο ΕΧΕΙ ΣΥΝΔΕΘΕΙ ΜΕ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ KAI ΑΥΘΟΡΜΗΤΕΣ ΑΠΟΒΟΛΕΣ

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΣΠΕΡΜΑΤΟΣ

 Η επαγγελματική έκθεση σε οργανικούς διαλύτες ευθύνεται για σοβαρέςβλάβες της αναπαραγωγικής λειτουεργίας :  Ευρεία χρήση σε πολλές βιομηχανικές εφαρμογές  Οι περισσότεροι οργανικοί διαλύτες είναι πτητικά υγρά  Απορρόφηση μέσω του αναπνευστικού και του δέρματος  Οι περισσότεροι οργανικοί διαλύτες διαπερνούν τον πλακούντα  Πρόκειται για μία ομάδα ενώσεων με διαφορετική δομή και δράση

 Μελέτες με ανθρώπους απέδειξαν  Μείωση γονιμότητας  Αυθόρμητες αποβολές  Συγγενείς ανωμαλίες  Λιποβαρή νεογνά  Άλλες μελέτες με ανθρώπους απέδειξαν  Ορμονικές διαταραχές και διαταραχές εμμήνου ρύσεως  Υπέρταση στις εγκύους  Διαταραχές συμπεριφοράς  Μειωμένη ποιότητα σπέρματος  Παιδικός καρκίνος

 Στεγνοκαθαριστήρια: τετραχλωραιθυλένιο  Βιομηχανία: αιθέρες αιθυλενογλυκόλης  Βιομηχανίες υποδημάτων και δέρματος: αλειφατικοί υδρογονάνθρακες, τολουόλιο, βενζόλιο, εξάνιο  Εργαστήρια πάσης φύσεως: τολουόλιο, ξυλόλιο, χλωροφόρμιο

 Η υψηλή έκθεση σε οργανικούς διαλύτες αυξάνει τον κίνδυνο αυθόρμητης αποβολής και μειώνει τη γονιμότητα  Μελέτες συσχετίζουν τους οργανικούς διαλύτες με ελαττωματικές γεννήσεις  Διαλύτες που η χρήση τους συνδέεται με ανεπιθύμητες ενέργειες : αιθέρες της αιθυλενογλυκόλης, τετραχλωραιθυλένιο, τολουόλιο

 Αξιολόγηση της έκθεσης με μετρήσεις βιομηχανικής υγιεινής ή με παρακολούθηση των βιολογικών δεικτών  Σε μερικές χώρες έχουν θεσπισθεί οδηγίες που συνιστούν η έκθεση στους οργανικούς διαλύτες να μην υπερβαίνει το 10% των τιμών TLV κατά τη διάρκεια της κυήσεως  Η επίδραση των διαφόρων τοξικών ουσιών στην αναπαραγωγή έχει αποτελέσει τη βάση για τον καθορισμό ορισμένων TLVs.

 Οργανικοί διαλύτες : μειωμένη ποιότητα σπέρματος  Αιθέρες της αιθυλενογλυκόλης και 2-βρωμοπροπάνιο: μείωση του αριθμού των σπερματοζωαρίων  Στυρένιο και ακετόνη: ανωμαλίες σπέρματος  Τολουόλιο και οργανικοί διαλύτες: μείωση του επιπέδου των ορμονών

 Παρατηρήθηκε σε αγρότες in the Red River Valley of Minnesota (Garry et al, 2002)  Μυκητοκτόνα: –φορές αύξηση του κινδύνου για διακοπή κυήσεως  Ζιζανιοκτόνα: αυξημένος κίνδυνος στο πρώτο τρίμηνο κυήσεως  Έκθεση των εγκύων ενέχει σοβαρούς κινδύνους

(Kristensen et al 1997; a study among Norwegian farmers) δισχιδής ράχη υδροκεφαλία συγγενείς ανωμαλίες άκρων του σώματος κρυψορχία υποσπαδίας

 ethoxyethanol: τερατογόνος και σπερματοκτόνος δράση  methyl alcohol: τερατογόνος δράση  methyl ethyl ketone: μείωση βάρους εμβρύου  n-hexane: βλάβες όρχεων  xylene and white spirit : η έκθεση του εμβρύου στις ουσίες αυτές προκαλεί μείωση της μνήμης και της ικανότητας μάθησης

 Χρήση στα στεγνοκαθαριστήρια  Διέρχεται τον πλακούντα  Μελέτες με πειραματόζωα:  Μη σαφής τερατογόνος δράση  Σημεία εμβρυοτοξικότητας  Πιθανό καρκονογόνο

 Λιποβαρές νεογνό  Μικροκεφαλία και συγγενείς ανωμαλίες σχετικές με τη διαμόρφωση του προσώπου, σε περιπτώσεις κατάχρησης τολουολίου μέσω εισπνοής κατά την κύηση

 Η έκθεση της εγκύου στο βενζόλιο προκαλεί μείωση της μέσης διάρκειας της κυήσεως