Βασικές αρχές αντιμετώπισης της NAFLD/NASH Φθινοπωρινές Ημέρες Παθολογίας Παθολογική Κλινική Παν. Θεσσαλίας–Ελληνική Ενδοκρινολογική Εταιρεία Αγριά Βόλου, 11–12 Σεπτεμβρίου 2015 Μανόλης Σινάκος Λέκτορας Παθολογίας – Ηπατολογίας, Α.Π.Θ. Δ’ Παθολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο

Σύγκρουση συμφερόντων: Novartis (advisory board) Bayer (συμμετοχή σε κλινική μελέτη)

Αμφιλεγόμενα ζητήματα - ιδιαιτερότητες Η NAFLD θεωρείται «αθώα» διαταραχή χωρίς κίνδυνο εξέλιξης. Ετερογένεια καταληκτικών σημείων στις κλινικές μελέτες. Οι διαιτητικές οδηγίες και η απώλεια βάρους είναι αρκετές για την αντιμετώπιση της NASH. Δεν υπάρχει αποδεδειγμένα δραστικός φαρμακευτικός παράγοντας για την αντιμετώπιση της NASH. Η NAFLD/NASH είναι πολυσυστηματική νόσος.

Πυλώνες αντιμετώπισης NAFLD/NASH Απώλεια βάρους - δίαιτα – άσκηση Φαρμακολογική θεραπεία Γενικές οδηγίες

Πυλώνες αντιμετώπισης NAFLD/NASH Απώλεια βάρους - δίαιτα – άσκηση Φαρμακολογική θεραπεία Γενικές οδηγίες

Απώλεια βάρους Συστηματική ανασκόπηση: απώλεια 5%-7% του σωματικού βάρους οδηγεί σε σημαντικού βαθμού ελάττωση της στεάτωσης του ήπατος. (J Hepatol 2012;56: ) Μόνο 6% του πληθυσμού μελετών, και κατ’ εκτίμηση και του γενικού πληθυσμού, χάνει 5% του βάρους του. (J Hepatol 2005;43: )

Ποια δίαιτα; Haufe et al. Hepatology 2011 Τυχαιοποιημένη μελέτη. Υποθερμιδική δίαιτα. Χαμηλή σε λιπαρά vs. χαμηλή σε υδατάνθρακες.

Ο ρόλος της φρουκτόζης Η καθημερινή κατανάλωση αναψυκτικών από υγιείς για 6 μήνες αυξάνει την περιεκτικότητα του ήπατος σε λίπος κατά 140%. (Maersk et al. Am J Clin Nutr 2012) Η κατανάλωση φρουκτόζης, πιθανώς μόνο βιομηχανικής και όχι φυτικής προέλευσης, αυξάνει την πιθανότητα ανάπτυξης ίνωσης στο ηπατικό παρέγχυμα. (Abdelmalek et al. Hepatology 2010)

Μεσογειακή δίαιτα

Οι ασθενείς με NASH έχουν μικρότερη συμμόρφωση στη μεσογειακή δίαιτα σε σχέση με αυτούς με NAFLD. Η συμμόρφωση σε αυτή συσχετίζεται ανάστροφα με τη στεάτωση και ίνωση του ήπατος. Kontogianni et al. Clin Nutr 2014

Μεσογειακή δίαιτα Τυχαιοποιημένη, cross-over μελέτη (n= 12) 6 εβδομάδων σε ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένη NAFLD. Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η στεάτωση του ήπατος ελαττώνονται μετά από μεσογειακή δίαιτα σε σχέση με δίαιτα χαμηλή σε λιπαρά. Ryan et al. J Hepatol 2013

Άσκηση Μετα-ανάλυση: η άσκηση (ακόμη και σε χαμηλή ένταση και χωρίς συνοδό απώλεια βάρους) προκαλεί ελάττωση της ηπατικής στεάτωσης. (Keating et al. J Hepatol 2012) Οι ασθενείς με NAFLD/NASH συμμορφώνονται σε χαμηλό ποσοστό με τη σωματική άσκηση καθώς εμφανίζουν κόπωση σε υψηλή συχνότητα. (Newton et al. Gut 2008)

Ποια άσκηση; Kistler et al. Am J Gastroenterol 2011 Αναδρομική μελέτη ασθενών ενταγμένων σε εθνικό registry των Η.Π.Α.. Ταξινόμηση της φυσικής δραστηριότητας βάσει κατευθυντηρίων οδηγιών.

Ποια άσκηση; Η αερόβια άσκηση (βάδισμα, τρέξιμο) είναι προτιμητέα. Η αναερόβια άσκηση φαίνεται να ελαττώνει επίσης την αντίσταση στην ινσουλίνη και την ηπατική στεάτωση. (Hallsworth et al. Gut 2011)

Σύνθετη παρέμβαση Τυχαιοποιημένη μελέτη (n= 32) 48 εβδομάδων Σύνθετη, εντατικοποιημένη παρέμβαση (δίαιτα και άσκηση) vs. βασικής εκπαίδευσης για υγιεινή διατροφή. Υποστροφή των ιστολογικών αλλοιώσεων της NASH σε μεγαλύτερο βαθμό στους ασθενείς που ακολούθησαν την εντατικοποιημένη παρέμβαση (67% vs. 20%, p= 0,02). Promrat et al. Hepatology 2010

Πυλώνες αντιμετώπισης NAFLD/NASH Απώλεια βάρους - δίαιτα – άσκηση Φαρμακολογική θεραπεία Γενικές οδηγίες

Που βρισκόμαστε σήμερα; Τι δεν «δουλεύει» Μετφορμίνη Ουρσοδεοξυχολικό οξύ Ω3-λιπαρά οξέα Ορλιστάτη Πεντοξυφυλλίνη Στατίνες Τι χρησιμοποιούμε Γλιταζόνες (πιογλιταζόνη) Βιταμίνη Ε Τι περιμένουμε GLP-1R αγωνιστές (λιραγλουτίδη) Obeticholic acid PPARα/δ αγωνιστές (GFT505)

Μελέτη PIVENS Μη διαβητικοί ασθενείς με NASH, n=247 Βιταμίνη Ε (800 IU) vs. πιογλιταζόνη (30 mg) vs. placebo Διάρκεια θεραπείας: 96 εβδομάδες Πρωτογενές καταληκτικό σημείο: ιστολογική βελτίωση N Engl J Med 2010;362:

Αποτελέσματα

Η βιταμίνη Ε, αλλά όχι η πιογλιταζόνη, οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση της συνολικής ιστολογικής εικόνας. Δύο διαφορετικές υποαναλύσεις (sensitivity analysis) ανέδειξαν σημαντική ιστολογική βελτίωση μετά από θεραπεία τόσο με βιταμίνη Ε, όσο και με πιογλιταζόνη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. N Engl J Med 2010;362:

Κριτική θεώρηση 43% των ασθενών που έλαβαν βιταμίνη Ε και 34% αυτών που έλαβαν πιογλιταζόνη είχαν ιστολογική βελτίωση. Κανένας παράγοντας δεν οδήγησε σε βελτίωση της ίνωσης. Αποκλείσθηκαν από τη μελέτη διαβητικοί και κιρρωτικοί ασθενείς. N Engl J Med 2010;362:

Ασφάλεια Πιογλιταζόνη: αύξηση σωματικού βάρους κατάγματα επιδείνωση καρδιακής ανεπάρκειας Βιταμίνη Ε: καρκίνος προστάτη αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο θνητότητα

Τι περιμένουμε;

GLP-1R αγωνιστές - Λιραγλουτίδη Ανάλυση των δεδομένων ασθενών που έλαβαν μέρος σε μελέτες φάσης ΙΙΙ. Το όφελος φαίνεται να εξασκείται μέσω της απώλειας βάρους και του καλύτερου γλυκαιμικού ελέγχου, τα οποία προκαλεί η λιραγλουτίδη. Armstrong et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;37:

Obeticholic acid Συνθετικό χολικό οξύ. Αγωνιστής του υποδοχέα farnesoid X (FXR). Πολλαπλές μεταβολικές δράσεις.

Μελέτη FLINT Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, n=283 (μη κιρρωτικοί) Obeticholic acid 25 mg Διάρκεια θεραπείας: 72 εβδομάδες Πρωτογενές καταληκτικό σημείο: ιστολογική βελτίωση χωρίς επιδείνωση στην ίνωση Lancet 2015;385:

Αποτελέσματα 45% των ασθενών που έλαβαν obeticholic acid πέτυχαν το πρωτογενές καταληκτικό σημείο έναντι 21% όσων έλαβαν placebo (p= 0,0002). Ανεπιθύμητες ενέργειες: κνησμός, αύξηση LDL χοληστερόλης Lancet 2015;385:

GFT-505 Αγωνιστής PPARα/δ. Αυξάνει την περιφερική ευαισθησία στην ινσουλίνη και τα ηπατικά ένζυμα. Καλό προφίλ ασφάλειας. Δοκιμάζεται σε μελέτες φάσης 2b. Diabetes Care 2013;36:

Πυλώνες αντιμετώπισης NAFLD/NASH Απώλεια βάρους - δίαιτα – άσκηση Φαρμακολογική θεραπεία Γενικές οδηγίες

Καρδιαγγειακός κίνδυνος Ο θάνατος των ασθενών με NAFLD/NASH προκαλείται κατά κύριο λόγο από καρδιαγγειακά αίτια. Η αποτελεσματική αντιμετώπιση των υπολοίπων στοιχείων του μεταβολικού συνδρόμου είναι εκ των ων ουκ άνευ στην αντιμετώπιση αυτών των ασθενών.

Κάπνισμα Ανάλυση των δεδομένων ασθενών ενταγμένων σε εθνικό registry των Η.Π.Α.. Το ιστορικό καπνίσματος (≥10 pack-years) συσχετίσθηκε με την παρουσία προχωρημένης ίνωσης. Η διακοπή του καπνίσματος στους ασθενείς με NAFLD/NASH ενδέχεται να τους βοηθά άσχετα από την επίδρασή της στα καρδιαγγειακά συμβάματα. J Hepatol 2011;54:

Κατανάλωση καφέ Η κατανάλωση καφέ συσχετίσθηκε ανάστροφα με την ανάπτυξη ηπατικής ίνωσης. Το ευεργετικό αποτέλεσμα παρατηρήθηκε μόνο σε ασθενείς με ελαττωμένη αντίσταση στην ινσουλίνη. Liver Int 2014;34:

Επίπεδα βιταμίνης D Τα επίπεδα βιταμίνης D σε ασθενείς με NAFLD/NASH ήταν χαμηλότερα σε σχέση με υγιείς. Χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D αποτελούν ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα βαρύτητας της NAFLD. Liver Int 2014;34:

Συμπεράσματα Η απώλεια σωματικού βάρους και η άσκηση αποτελούν σήμερα τη βάση της θεραπευτικής αντιμετώπισης της NAFLD/NASH. Η μεσογειακή δίαιτα αποτελεί μια «ενδιαφέρουσα» επιλογή. Η προσθήκη της πιογλιταζόνης θα πρέπει να εξετάζεται στους διαβητικούς ασθενείς που μπορούν να την ανεχθούν. Οι μη διαβητικοί, μη κιρρωτικοί ασθενείς μπορούν να λάβουν βιταμίνη Ε για βραχύ διάστημα. Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ολιστικά. Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες για διακοπή καπνίσματος, κατανάλωση καφέ και έλεγχο των επιπέδων βιταμίνης D.