Μεγαλοβλαστικη Αναιμια Έλενα Σολωμου Αιματολογος Λέκτορας Παθολογίας Ιατρικη Σχολή Παν. Πατρών

Aναιμία: Μείωση της Hb κάτω από τα όρια που αντιστοιχούν στο φύλο και την ηλικία (<11g/dL γυναίκες, < 13g/dL άνδρες) ή η μείωση του ολικού όγκου των RBC. Τα RBC ζούν 120 μέρες περίπου, ενώ καθημερινά αντικαθίσταται το 1%. Δείκτες RBC: MCV (mean corpuscular volume): Hct/RBC x 10 (80-95fl) MCH (mean corpuscular hemoglobin, μέση περιεκτικότητα): Hgb/RBC x 10 6 (27-37pg) MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration, μέση πυκνότητα) : Hgb/Hct x 0,1 (30-35g/dL)

ΔΕΚ (Δικτυοερυθροκύτταρα): Nεαρά RBC τα οποία δεν έχουν πυρήνα αλλά υπολέιμματα ριβοσωμιακού RNA. Ζούν 1 ή 2 μέρες σε stress. Όταν αυξάνονται τα ΔΕΚ  ο μυελός μπορεί να ανταποκριθεί στην αναιμία Διορθωμένος αριθμός ΔΕΚ: % ΔΕΚ x Hct/45 RDW: Δείχνει την ετερογένεια στο μέγεθος των RBC RBC ΔΕΚ

Aναιμία Αυξημένη καταστροφή RBC  αιμολυτικές αναιμίες Mειωμένη παραγωγή RBC (ερυθροποίηση)  π.χ. Σιδηροπενική, μεγαλοβλαστική, απλαστική αναιμία, αναιμία χρονιας νόσου

Αιτια Μακροκυττάρωσης εκτός από τη μεγαλοβλαστική αναιμία Αλκοόλ Ηπατική νόσος Μυξοίδημα Αυξημένα ΔΕΚ Κυτταροτοξικά φάρμακα Απλαστική αναιμία Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα Κύηση Πολλαπλούν μυέλωμα Νεογνά

Αίτια Μεγαλοβλαστικής Αναιμίας Έλλειψη Β12 ή διαταραχες στο μονοπάτι του μεταβολισμού-απορρόφησης της Έλλειψη φυλλικού ή διαταραχες στο μονοπάτι του μεταβολισμού-απορρόφησης του Θεραπεία με φαρμακα που ανταγωνίζονται το φυλλικο (πχ μεθοτρεξάτη) Αντιεπιληπτικά φάρμακα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, συγγενεις δυσερυθροποιητικές αναιμίες, έλλειψη Βιτ Ε,

Το πιο συχνό αίτιο είναι η έλλειψη Βιτ Β12 ή φυλλικού Συγγενεις ή επίκτητες διαταραχες στη σύνθεση νουκλεινικων οξεων δυνατό να προκαλέσουν μεγαλοβλαστική αναιμία ανεξάρτητα από τα επίπεδα Β12 ή φυλλικού Αίτια Μεγαλοβλαστικής Αναιμία

‘Ελλειψη Βιτ Β12 Μειωμένη πρόσληψη με τις τροφές (φυτοφάγοι) Διαταραχες στη χλωρίδα εντέρου που εμποδίζουν την απορρόφηση της Έλλειψη ενδογενή παράγοντα (κακοήθης αναιμία, γαστρεκτομή, συγγενή διαταραχή) Αδυναμία αποδέσμευσης Β12 από την γλυκοπρωτεινη R λόγω οξινου pH (σ. Zollinger Ellison, παγκρεατική ανεπάρκεια) Δυσαπορρόφηση λόγω διαταραχων στο τελικό ειλεό: πχ ν. Crohn Συγγενεις διαταραχες στη κυτταρική μεταφορά και το μεταβολισμό της Β12

‘Ελλειψη φυλλικού Μειωμένη πρόσληψη (ηλικιωμένοι, αλκοολισμός) Αυξημένες ανάγκες (κύηση, χρονια αιμόλυση, χρονια φλεγμονώδη νοσήματα) Μειωμένη απορρόφηση (κοιλιοκάκη, επεμβάσεις εντερου) Φάρμακα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό του φυλλικού (αντιεπιληπτικά, αντισυλληπτικά, αλκοόλ) Συγγενείς διαταραχές στην απορρόφηση του

Απορρόφηση Β12

Απορρόφηση Β12 (Ι) Κρέας, συκώτι, αυγά, γάλα κλπ είναι τροφές πλούσιες σε B12 Καθημερινές ανάγκες είναι περίπου 1 μg για τους ενήλικες, και 1.3−1.4 μg για τις εγκυους. 2−5 mg αποθηκεύονται, και είναι αρκετά για περίπου 2−3 χρόνια με δίατα φτωχή σε Β12 Οι χορτοφάγοι έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης έλλειψης Β12 Η Β12 ή Cbl (κοβαλαμίνη) απο τις τροφές αφού ελευθερωθεί συνδέεται αρχικά στο παράγοντα R στο στομάχι. Ο παράγοντας R είναι μια γλυκοπρωτεινη που βρίσκεται στο σάλιο και στο γαστρικό υγρό.

Όταν το σύμπλοκο Cbl-R φτάσει στο δωδεκαδάκτυλο, απελευθερώνεται η Cbl και προσδένεται στον ενδογενή παράγοντα (intrinsic factor, IF). Τα παγκρεατικά ένζυμα και το αλκαλικό περιβάλλον είναι απαραίτητα για την αποδέσμευση της Cbl από τον παράγοντα R. Ο ενδογενής παράγοντας (IF) είναι μια γλυκοπρωτείνη 60 kd η οποία παράγεται από τα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου. Το σύμπλοκο Cbl−IF μεταφέρεται στο τελικό ειλεό όπου συνδέεται με δύο πρωτεινες (cubilin, megalin) Απορρόφηση Β12 (ΙΙ)

Στη συνέχεια γίνεται ενδοκυττάρωση του συμπλόκου Cbl−IF−cubulin−megalin, γίνεται αποδέσμευση της Cbl από τον IF, και η οποία συνδέεται με την τρανσκοβαλαμίνη II (TCII). Το σύμπλοκο TCII−Cbl εκκρίνεται από τα κύτταρα του ειλεού στη κυκλοφορία και απο εκει σε ιστους που χρειάζονται Cbl και εκφράζουν υποδοχέα της TCII (TCII- Receptor, TCII−R), όπως τα ηπατοκύτταρα Μέσα στα ηπατοκύτταρα η Cbl αποθηκεύεται ή εκκρίνεται μέσω της χολής στον αυλό του εντέρου. Εκεί μπορεί να απορροφηθεί ξανά αφού συνδεθεί με τον ελεύθερο ενδογενή παράγοντα ή να αποβληθεί με τα κόπρανα. Απορρόφηση Β12 (ΙΙΙ)

Η τρανσκοβαλαμίνη υπάρχει και σε δυο αλλες ισομορφές: TCI και TCIII οι οποίες δεν είναι τόσο ενεργείς όσο η TCII. Παράγονται από τα ουδετερόφιλα και σε καταστάσεις με αυξημένα λευκά όπως σε μυελουπερπλαστικά σύνδρομα η αυξημένη παραγωγή τους συνεπάγεται αυξημένα επίπεδα Β12 Απορρόφηση Β12 (IV)

Απορρόφηση φυλλικού

Απορρόφηση φυλλικού οξέος Βρίσκεται σε μεγάλα ποσά στα ωμά φρέσκα φρούτα, λαχανικά, συκώτι Καταστρέφεται με το βράσιμο Καθημερινές ανάγκες στους ενήλικες είναι 50−100 μg, αλλά αυξάνονται στην κύηση και σε υπερμεταβολικές καταστάσεις Τα αποθέματα στον οργανισμό (περίπου 10 mg) αρκούν μόνο για περίπου 4 μήνες σε δίαιτα χωρίς φυλλικό Στα τρόφιμα το φυλλικό βρίσκεται συνδεδεμένο με πολυγλουταμινικό οξύ. Έτσι δεν μπορεί να απορροφηθεί, αλλά ένζυμα από το έντερο το απελευθερώνουν Μόλις ελευθερωθεί και φτάσει στο εγγύς τμήμα της νήστιδας μετατρέπεται σε μεθυλτετραυδροφυλλικό (methyl−THFA) και απορροφάται στη κυκλοφορία και απο εκέι στο ήπαρ και τους άλλους ιστούς

Κλινικές Εκδηλώσεις Μεγαλοβλαστικής αναιμίας Αναιμία (προοδευτική εγκατάσταση) Αιμόλυση (αύξηση έμμεσης χολερυθρίνης) Νευρολογικές διαταραχές (διαταραχή της εν τω βάθη αισθητικότητας, ψύχωση, άνοια) μόνο στην έλλειψη Β12 Ωχρότητα, λεμονοειδής χροιά δέρματος Γαστρεντερολογικές διαταραχες (δυσαπορρόφηση, διάρροια) γλωσσίτιδα (beefy-red painful tongue) Χαμηλή πυρετική κίνηση Σπληνομεγαλία

Μεγαλοβλαστική αναιμία γλωσσίτιδα Πολυκατάτμητα (υπερκατάτμητα) πολυμορφοπύρηνα λεμονοειδής χροιά δέρματος

Εργαστηριακά ευρήματα Μεγαλοβλαστικής αναιμίας (Ι) ↑ Χολερυθρίνη ↑LDH ↓ΔΕΚ ↓Χρόνος ζωής RBC ↓επίπεδα Βιτ Β12 μακροκυττάρωση (↑ MCV)

Λευκοπενία Θρομβοπενία ↓ γαστρινη Αντισώματα εναντι των τοιχωματικών κυττάρων του στομάχου Σιδηρος: φυσιολογικός ή και αυξημενος, μειωμένος αν πρόκειται για συνδιασμό έλλειψης σιδηρου+Β12 (μεικτή στερητική αναιμία Εργαστηριακά ευρήματα Μεγαλοβλαστικής αναιμίας (ΙΙ)

Μακροκυττάρωση Ανισοκυττάρωση Πολυκατάτμητα (υπερκατάτμητα) πολυμορφοπύρηνα Λευκοπενία Θρομβοπενία Σωμάτια Howell-Jolly ( υπολείματα πυρηνικού DNA ) Ευρήματα στο περιφερικό αίμα

Μεγαλοβλαστική Αναιμία υπερκατάτμητα πολυμορφοπύρηνα

Υπερκυτταρικός μυελός με μεγαλοβλαστοειδής αλλοιώσεις Μη συγχρονισμός ωρίμανσης πυρήνα- κυτταροπλάσματος, πυρήνας με λεπτή χρωματίνη- άωρη Γιγάντια μεταμυελοκύτταρα και ραβδοπύρηνα Ευρήματα στο μυελό

Διαφορική διάγνωση έλλειψης Β12-φυλλικού Στην έλλειψη Βιτ Β12: ↑ Μεθυλμαλονικό Οξύ, ↑ Ομοκυστείνη Στην έλλειψη φυλλικού: φυσιολογ. Μεθυλμαλονικό Οξύ, ↑ Ομοκυστείνη

Θεραπεία Μεγαλοβλαστικής αναιμίας Υδροξυκοβαλαμίνη 1mg ενδομυικά, αρχικά μία ένεση κάθε ημέρα για 7 ημέρες, μετά μία κάθε εβδομάδα για 4 εβδομάδες, και τέλος μία κάθε μήνα εφ’όρου ζωής Φυλλικό οξύ per os (5mg ημερησίως)

Αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος με έλεγχο της δικτυοερυθροκυτταρικής κρίσης που πρέπει να ακολουθεί τη θεραπεία Ιστορικό (ατομικό αναμνηστικό, συνηθειες) Φυσική εξέταση- κλινικά ευρήματα Πριν από κάθε χορήγηση θεραπείας είναι απαραίτητη η αιτιολογική διερεύνηση της μεγαλοβλαστικής αναιμίας Θεραπεία Μεγαλοβλαστικής αναιμίας