ΠΑΓΚΟΣΜΙΑ ΗΜΕΡΑ ΟΖΩΔΟΥΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΕΩΣ Οι επιπτώσεις της Οζώδους Σκλήρυνσης στη λειτουργία των νεφρών Γλυκερία Τσούκα, Θεοφάνης Αποστόλου Νεφρολογικό τμήμα Γ.Ν.Α. “Ο Ευαγγελισμός”

ΟΖΩΔΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ (TSC) Σχηματισμός πολλαπλών καλόηθων αμαρτωμάτων σε διάφορα όργανα (δέρμα, εγκέφαλος, νεφροί, πνεύμονες) 1/6.000 γεννήσεις Επίπτωση νόσου που καταλήγει σε τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου: 9/ γεννήσεις Η χρόνια νεφρική νόσος αποτελεί τη συχνότερη αιτία θανάτου στους ενήλικες ασθενείς με TSC.

ΟΖΩΔΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ (TSC) ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟ ΝΟΣΗΜΑ: (αυτοσωματικό επικρατούν γονίδιο) – Οικογενής μορφή (30%) – Μη οικογενής μορφή: Αυτόματη μετάλλαξη ΓΕΝΕΤΙΚΗ: – TSC1 (χρωμόσωμα 9) – hamartin – TSC2 (χρωμόσωμα 16p) – tuberin (βαρύτερη εκδήλωση) Γονίδιο PKD1 (polycystic kidney disease 1)

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ TSC Northrup H, Krueger DA; on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49(4): # Περιλαμβάνει φλοιώδεις όζους και γραμμές ακτινωτής μετανάστευσης στην εγκεφαλική λευκή ουσία Στα νέα διαγνωστικά κριτήρια, τα πολλαπλά σημεία εστιακής φλοιώδους δυσπλασίας προσμετρώνται ως ένα μόνο μείζον χαρακτηριστικό. Και οι δύο τύποι φλοιώδους δυσπλασίας στο TSC συσχετίζονται συνήθως με δυσίατη επιληψία και μαθησιακές δυσκολίες Ο συνδυασμός των δύο συγκεκριμένων μείζονων χαρακτηριστικών (λεμφαγγειολειομυομάτωση και αγγειομυολιπώματα) χωρίς την ύπαρξη άλλων χαρακτηριστικών (ενός ακόμη μείζονος ή 2 ελάσσονων) δεν πληροί τα κριτήρια για οριστική διάγνωση. Οριστική διάγνωση: Δύο μείζονα χαρακτηριστικά ή ένα μείζον χαρακτηριστικό με τουλάχιστον δύο ελάσσονα χαρακτηριστικά Πιθανή διάγνωση: Είτε ένα μείζον χαρακτηριστικό ή τουλάχιστον δύο ελάσσονα χαρακτηριστικά Μείζονα Χαρακτηριστικά Υπομελανωματικές κηλίδες (≥3, διαμέτρου τουλάχιστον 5 mm) SEGA - Υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύττωμα Αγγειοϊνώματα (≥3) ή ινώδης πλάκα στο τριχωτό της κεφαλής Φλοιώδεις δυσπλασίες# Ονυχικά ινώματα (≥2)Καρδιακό ραβδομύωμα Πλάκα κολλαγόνουΛεμφαγγειολειομυομάτωση Πολλαπλά αμαρτώματα αμφιβληστροειδούς Αγγειομυολιπώματα (≥2) Υποεπενδυματικά οζίδια Ελάσσονα Χαρακτηριστικά Δερματικές βλάβες δίκην κομφετί Ενδοστοματικά ινώματα (≥2) Πολλαπλές νεφρ. κύστεις Βοθρία στην οδοντική αδαμαντίνη (>3) Αμφιβληστροειδική αχρωμική κηλίδα Μη νεφρικό αμάρτωμα

ΝΕΦΡΙΚH ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΣΤΗΝ TSC Δεύτερη συχνότερη εκδήλωση μετά το ΚΝΣ Αφορά και τα δύο φύλα. Συχνότητα νεφρικής συμμετοχής σε ασθενείς με TSC:80% – Αγγειομυολιπώματα TSC-AML (συχνότερο) – Κυστική Νόσος Νεφρών – Ογκοκυττώματα – Καρκίνος Νεφρού – Λεμφαγγειώματα – Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, χρόνια διάμεση νεφρίτιδα (πολύ σπάνια) Casper KA, et al. Radiology 2002; 225:451 Ewalt DH, et al. J Urol 1998; 160:141

TSC - Αγγειομυολιπώματα  Καλοήθης όγκοι  Εξαιρετικά συχνά, συνήθως πολλαπλά και αμφοτερόπλευρα στην TSC.  Αναπτύσσονται μετά τον πρώτο χρόνο της ζωής.  Στην τρίτη δεκαετία, το 60-80% των ασθενών με TSC έχουν αγγειομυολίπωμα.  “προτίμηση” στο γυναικείο φύλο (διαθέτουν υποδοχείς οιστρογόνων)

TSC - Αγγειομυολίπωμα  Αποτελείται από αιματικά αγγεία, λείες μυϊκές ίνες και λιπώδη κύτταρα.  Προέρχεται από περιαγγειακά επιθηλιοειδή κύτταρα (PEComas).  Χαρακτηριστική η ανεύρεση λίπους μέσα στον όγκο.  Ξεκινά από το νεφρικό φλοιό, αλλά καθώς επεκτείνεται, μπορεί να διεισδύσει βαθύτερα στο νεφρικό παρέγχυμα ή να επεκταθεί εξωφυτικά προς το περινεφρικό λίπος.

TSC - Αγγειομυολίπωμα Κλινικές εκδηλώσεις  Απουσία συμπτωμάτων (87%)  Οσφυϊκό ή κοιλιακό άλγος  Αιματουρία (εντός του όγκου ή οπισθοπεριτοναϊκά)  Ανευρυσματική διάταση αγγείου – ρήξη – αιμορραγία  Πιεστικά φαινόμενα επί του υγιούς νεφρικού ιστού – Υπέρταση (ρενινοεξαρτώμενη) – Καταστροφή του νεφρικού παρεγχύματος – Χρόνια Νεφρική Νόσος (σπάνια) Rakowski SK, et al. Kidney Int 2006; 70:1777.

Σποραδικό αγγειομυολίπωμα (AML) Τυχαίο εύρημα σε U/S Συχνότητα: 0.1% 90% των AML’s είναι σποραδικά και δεν σχετίζονται με TSC. Γυναίκες 50 – 60 ετών Οσφυϊκό άλγος, ψηλαφητή μάζα, αιματουρία Συνήθως μονήρης εντόπιση (97%) Επί πολλαπλής εντόπισης: 90% πιθανότητα για TSC Ewalt DH, et al. J Urol 1998; 160:141

Ποιες είναι οι κύριες διαφορές μεταξύ του νεφρικού αγγειομυολιπώματος που συσχετίζεται με το TSC και του σποραδικού νεφρικού αγγειομυολιπώματος; Το νεφρικό αγγειομυολίπωμα εμφανίζεται σε έως και 80% των ασθενών με TSC και τείνει να είναι πιο επιθετικό σε σχέση με το σποραδικό νεφρικό αγγειομυολίπωμα. 1. Northrup H, Krueger DA; on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49(4): Nelson CP, Sanda MG. Contemporary diagnosis and management of renal angiomyolipoma. J Urol. 2002;168(4, pt 1): Κύριες διαφορές μεταξύ του νεφρικού αγγειομυολιπώματος που σχετίζεται με TSC και του σποραδικού νεφρικού αγγειομυολιπώματος 2 ΧαρακτηριστικόΝεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC Σποραδικό νεφρικό αγγειομυολίπωμα Αριθμός αλλοιώσεωνΚυρίως πολλαπλέςΚυρίως μεμονωμένες Θέση αλλοίωσηςΑμφοτερόπλευρηΕτερόπλευρη Κίνδυνος οξείας αιμορραγίαςΥψηλός κίνδυνος (44 %)Χαμηλός κίνδυνος (14 %) Μέγεθος αλλοιώσεωνΤείνουν να είναι μεγαλύτερες (8,9 εκ) Τείνουν να είναι μικρότερες (5,4 εκ) Ρυθμός ανάπτυξηςΜεγαλύτερος ρυθμός ανάπτυξης σε μέγεθος Πιο πιθανό να εξελιχθεί αργά

Νεφρικές κύστεις στην TSC Μπορεί να εμφανιστούν από τον πρώτο χρόνο της ζωής TSC πιθανή σε παιδιά με νεφρικές κύστεις χωρίς κληρονομικό ιστορικό πολυκυστικής νόσου (PKD1). TSC2 και PKD1 μπορεί να συνυπάρχουν (εδράζονται στο χρωμόσωμα 16)→ ταχύτερη η εξέλιξη σε τελικό στάδιο ΧΝΝ. Ο συνδυασμός κυστικής νόσου των νεφρών και αγγειομυολιπωμάτων είναι ουσιαστικά παθογνωμονικός για TSC.

Καρκίνος νεφρού στην TSC Συχνότερος στις γυναίκες. Εμφάνιση σε μικρότερη ηλικία σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Συχνά αμφοτερόπλευρος. Όγκοι με ταχεία εξάπλωση, με παρουσία επασβεστώσεων, χωρίς λίπος στο εσωτερικό τους. Εξαιρετικά σημαντική η έγκαιρη διάγνωση.

Τακτική παρακολούθηση (“watch-and- wait”) Ασθενείς ασυμπτωματικοί, χαμηλού κινδύνου για εμφάνιση επιπλοκών Οδηγίες – Συστάσεις: – Αποφυγή έντονης σωματικής καταπόνησης – Επεισόδια αιματουρίας: ενυδάτωση, ανάπαυση – Συχνή ακτινολογική παρακολούθηση Nelson CP et al. J Urol. 2002;168:

Πόσο συχνά θα πρέπει να παρακολουθούνται οι ασθενείς με TSC για την ανάπτυξη νεφρικού αγγειομυολιπώματος/κυστών και για τη λειτουργία των νεφρών; Krueger DA, Pediatr Neurol. 2013;49(4): Η σύσταση Κατηγορίας 1 βασίζεται σε ενδείξεις υψηλού επιπέδου & υπάρχει ομόφωνη συναίνεση ότι η παρέμβαση είναι ενδεδειγμένη. Τα υποστηρικτικά στοιχεία περιλαμβάνουν τουλάχιστον μία πειστική μελέτη κλάσης Ι, τουλάχιστον δύο πειστικές και συνεκτικές μελέτης κλάσης ΙΙ ή τουλάχιστον τρεις πειστικές και συνεκτικές μελέτες κλάσης ΙΙΙ. Πεδία παρακολούθησηςΣυχνότητα παρακολούθησης Νεφρικό αγγειομυολίπωμα και νεφρική κυστική νόσος Κάθε 1-3 έτη καθ’ όλη τη διάρκεια ζωής του ασθενούς Κάθε 6 μήνες υπό οιστρογονοθεραπεία Στενή παρακολούθηση στην κύηση Νεφρική λειτουργίαΤουλάχιστον μία φορά ετησίως (Κατηγορία 1) Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται μέσω αιματολογικών εξετάσεων που καθορίζουν τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) με τη χρήση εξισώσεων της κρεατινίνης για ενήλικες και παιδιά.

Με ποιον τρόπο θα πρέπει να παρακολουθούνται οι ασθενείς για την ανάπτυξη νεφρικού αγγειομυολιπώματος; 1. Krueger DA, Neurol. 2013;49(4): Nelson CP, J Urol. 2002;168(4, pt 1): Η Μαγνητική Τoμογραφία ή MRI είναι ο προτιμώμενος τρόπος για την αξιολόγηση του νεφρικού αγγειομυολιπώματος και της νεφρικής κυστικής νόσου. Κάποια αγγειομυολιπώματα μπορεί να είναι χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπος και άρα να μην εντοπίζονται όταν διενεργείται CT κοιλίας ή υπέρηχος. Η MRI κοιλίας μπορεί επίσης να αποκαλύψει ανευρύσματα αορτής ή εξωνεφρικά αμαρτώματα του ήπατος, του παγκρέατος και άλλων κοιλιακών οργάνων, κάτι το οποίο μπορεί να συμβεί επίσης σε άτομα με TSC. Εάν απαιτείται αναισθησία για να είναι επιτυχής η MRI, η MRI κοιλίας μπορεί να συνδυαστεί κατά την ίδια αναισθησία με μία MRI εγκεφάλου, περιορίζοντας έτσι την ανάγκη για πολλαπλές αναισθησίες.

Ποιοι είναι οι ενδεδειγμένοι τρόποι θεραπείας για το σχετιζόμενο με TSC νεφρικό αγγειομυολίπωμα; Northrup H, Krueger DA; on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49(4): Η σύσταση Κατηγορίας 1 βασίζεται σε ενδείξεις υψηλού επιπέδου, & υπάρχει ομόφωνη συναίνεση ότι η θεραπεία είναι ενδεδειγμένη. Τα υποστηρικτικά στοιχεία περιλαμβάνουν τουλάχιστον μία πειστική μελέτη κλάσης Ι, τουλάχιστον δύο πειστικές και συνεκτικές μελέτης κλάσης ΙΙ ή τουλάχιστον τρεις πειστικές και συνεκτικές μελέτες κλάσης ΙΙΙ. Χαρακτηριστικά αγγειομυολιπώματος Προτιμώμενη θεραπεία Συμπτωματικό - εμφάνιση οξείας αιμορραγίας Εκλεκτικός εμβολισμός και, στη συνέχεια, κορτικοστεροειδή Αναπτυσσόμενο αλλά ασυμπτωματικό, με διάμετρο μεγαλύτερη των 3 cm ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ: Θεραπεία με αναστολέα mTOR (everolimus) (Κατηγορία 1) ΔΕΥΤΕΡΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ: Εκλεκτική νεφρεκτομή ή εκλεκτικός εμβολισμός Η αποδεδειγμένη ανεκτικότητα σε έναν αναστολέα mTOR έως σήμερα είναι μακράν προτιμότερη από τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από την εξέλιξη του αγγειομυολιπώματος ή από τη χειρουργική επέμβαση και τον εμβολισμό/την εκτομή, αν και εξακολουθούν να απαιτούνται μελέτες για την επιβεβαίωση των μακροχρόνιων οφελών και της ασφάλειας (Κατηγορία 1). H νεφρεκτομή πρέπει να αποφεύγεται λόγω της υψηλής επίπτωσης επιπλοκών και του αυξημένου κινδύνου μελλοντικής νεφρικής ανεπάρκειας, νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου και κακής πρόγνωσης που προκύπτει από χρόνια νεφρική νόσο

Everolimus ως φαρμακευτική θεραπεία στην TSC EXIST-II (διπλή-τυφλή πολυκεντρική μελέτη-2012) Everolimus 10mg/ημέρα για 38 εβδ. vs placebo (118 ασθενείς με AML >3 εκ. και TSC ή σποραδικό AML, που δεν χρειάζονταν άμεση αντιμετώπιση) Στατιστικώς σημαντική υπεροχή του everolimus στη 50% μείωση του όγκου και στη επέκτασή του Συχνότερες ΑΑ: στοματίτιδα, ακμή, ρινοφαρρυγγίτιδα FDA: ένδειξη του everolimus για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με TSC και AML που δεν χρειάζονται άμεση αντιμετώπιση. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται. Bissler JJBissler JJ, Lancet Mar 9;381:817-24Lancet.

ΠΑΡΕΜΒΑΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ TSC – AML Εμβολισμός Τοπική εξαίρεση (προτιμότερη ακόμη και για μεγάλους όγκους) Μερική / ολική νεφρεκτομή – Επιπλοκές: Αιμορραγία Λοίμωξη Διαφυγή ούρων (μερική) Απώλεια νεφρικής μάζας «Προληπτική» παρέμβαση: δ εν συνιστάται, ~ 10% των ασθενών θα χρειαστούν θεραπεία Harabayashi T, et al. Management of renal angiomyolipomas associated with tuberous sclerosis complex. J Urol. 2004;171(1):102

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗΣ TSC - AML Άλγος ανθεκτικό σε αναλγητική αγωγή Αιμορραγία Υποψία κακοήθειας Μεγάλοι όγκοι > 4εκ. Κίνδυνος ρήξης αγγείου (ανευρύσματα >5mm, μεγάλη αγγειοβρίθεια) Μη ελεγχόμενη υπέρταση με παρουσία ρικνού νεφρού Harabayashi T, et al. Management of renal angiomyolipomas associated with tuberous sclerosis complex. J Urol. 2004;171(1):102

Συμπερασματικά Αναζήτηση ιστορικού Τακτική παρακολούθηση (“watch-and-wait”) Σε ασυμπτωματικούς ασθενείς παρακολούθηση ανά 1-3 έτη (U/S, CT, MRI) Σε TSC με όγκους νεφρών σκέψη για φαρμακευτική θεραπεία Παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας Αποφυγή έντονης σωματικής καταπόνησης, ενυδάτωση

Ευχαριστώ