ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ & ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΝΟΣ BSc, CEng, MIET, MD, PhD, DTM&H(Lon), FRCP Αν. Καθηγητής Παθολογίας & Λοιμωδών Νοσημάτων Ιατρική Σχολή Παν/μίου Πατρών ΠΓΝΠ

ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ O όρος ΄΄αντιβίωση΄΄ χρησιμοποιήθηκε κατά το 19ο αιώνα από τους πρώτους ερευνητές (Marshall, Ward) για να περιγράψει το φαινόμενο που παρατηρείται in vitro μεταξύ μικροοργανισμών σε αντίθεση προς τη ΄΄συμβίωση΄΄ Αναφέρεται σε χημειοθεραπευτικές ουσίες που κατορθώνουν να καταστρέψουν τον μικροοργανισμό, αφήνοντας ανέπαφα τα κύτταρα του πάσχοντος-ξενιστή

ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ Alexander Fleming 1928 Βραβείο Nobel 1945

Αντιμικροβιακά Αντιμικροβιακές ουσίες φυσικής ή συνθετικής προέλευσης και ημισυνθετικής παραγωγής που αναστέλλουν τον μεταβολισμό ή/και την ανάπτυξη του μικροοργανισμού (βακτηριοστατικά) εκριζώνουν τον μικροοργανισμό ( βακτηριοκτόνα )

Στόχοι δράσης αντιβιοτικών Κυτταρικό τοίχωμα Ριβόσωμα DNA Κυτταρική μεμβράνη

Μηχανισμοί ανάπτυξης αντοχής Παραγωγή ενζύμων από τα βακτήρια που εξουδετερώνουν τα αντιβιοτικά Τροποποίηση του στόχου δράσης του αντιβιοτικού Μηχανισμός efflux: αντλία ενεργητικής εκροής του αντιβιοτικού έξω από το βακτηριακό κύτταρο Απουσία διαπερατότητας της βακτηριακής κυτταροπλασματικής μεμβράνης

Ομάδες αντιβιοτικών β- λακτάμες Αμινογλυκοσίδες Μακρολίδες Λινκοσαμίδες Κετολίδες Γλυκοπεπτίδια Κινολόνες Σουλφοναμίδες Νιτροϊμιδαζόλες Οξαζολιδίνες Τετρακυκλίνες

Β- λακτάμες

-λακτάμες Μηχανισμός δράσης Αναστέλλουν την σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος μέσω σύνδεσης με penicillin-binding proteins (PBPs) του τοιχώματος Η αναστολή των PBPs αναστέλλει την πεπτιδογλυκάνη Μηχανισμοί αντοχής Παραγωγή beta-lactamase Υδρολύουν τον β-λακταμικό δακτύλιο Τροποποίηση των PBPs

Φυσικές πενικιλλίνες (penicillin G, penicillin V) Gram (+) Gram (-) pen-susc S. aureus Neisseria sp. S. pneumoniae Group streptococci Aναερόβια viridans streptococci Clostridium sp. Αλλα Treponema pallidum (syphilis)

Penicillinase-res Penicillins (oxacillin, methicillin) αναπτύχθηκαν για να ξεπεράσουν το πρόβλημα της παραγωγής πενικιλλινάσης από S. aureus Gram (+) (MSSA) methicillin-susceptible S. aureus β-HS / viridans streptococci

Aminopenicillins (ampicillin, amoxicillin) αναπτύχθηκαν για βελτίωση φάσματος έναντι Gram (-) Gram (+) Gram (-) pen-susc S. aureus Proteus mirabilis Group streptococci Salmonella, Shigella str. viridans some E. coli Enterococcus sp. H. influenzae Listeria monocytogenes

Carboxypenicillins (carbenicillin, ticarcillin) περαιτέρω κάλυψη gram (-) Gram (+) Gram (-) οριακά Proteus mirabilis Salmonella, Shigella E. coli H. influenzae Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa

Ureidopenicillins (piperacillin, azlocillin) κάλυψη ανθεκτικών gram (-) Gram (+) Gram (-) str. viridans Proteus mirabilis Group strep Salmonella, Shigella Enterococcus E. coli H. influenzae Aναερόβια Enterobacter sp. σχετικά δραστικά Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens μερικά στελέχη Klebsiella sp.

Αναστολείς -Λακταμάσης (σουλμπακτάμη, κλαβουλανικό, ταζομπακτάμη) Αναστολείς -Λακταμάσης (σουλμπακτάμη, κλαβουλανικό, ταζομπακτάμη) έναντι παθογόνων που παράγουν β-λακταμάση δεν υδρολύονται τα β-λακταμικά αντιβιοτικά Gram (+) Gram (-) S. aureus H. influenzae E. coli Anaerobes Proteus sp. όλα Klebsiella sp. Neisseria gonorrhoeae Moraxella catarrhalis

ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ 4 μείζονες κατηγορίες: “Γενεές” Με βάση Αντιμικροβιακή δράση/ Αντοχή στις β-λακταμάσες

1ης γενεάς κεφαλοσπορίνες (κεφαλεξίνη, κεφαζολίνη) Κυρίως έναντι gram (+) / λιγότερο έναντι gram (-) Gram (+) Gram (-) meth-susc S. aureus E. coli pen-susc S. pneumoniae K. pneumoniae Group streptococci P. mirabilis viridans streptococci

2ης γενεάς κεφαλοσπορίνες (κεφουροξίμη, κεφοξιτίνη) Βελτίωση φάσματος έναντι gram (-) Οι cephamycins (cefoxitin) είναι οι μόνες δραστικές έναντι αναεροβίων (B. fragilis) Gram (+) Gram (-) meth-susc S. aureus E. coli pen-susc S. pneumoniae K. pneumoniae Group streptococci P. mirabilis viridans streptococci H. influenzae M. catarrhalis Neisseria sp.

3ης γενεάς κεφαλοσπορίνες (κεφτριαξόνη, κεφταζιδίμη) 3ης γενεάς κεφαλοσπορίνες (κεφτριαξόνη, κεφταζιδίμη) Βελτίωση φάσματος έναντι gram (-) Διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό Δραστικές έναντι ανθεκτικών στην πενικιλλίνη πνευμονιόκοκκων Gram (-) αερόβια E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, Citrobacter sp., Acinetobacter sp.Morganella morganii, Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa (ceftazidime)

4ης γενεάς κεφαλοσπορίνες Αυξημένο φάσμα Gram (+): ως ceftriaxone gram (-): Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter sp Δεν επάγουν ESBL Cefepime/cefpirome

Καρβαπενέμες (ιμιπενέμη, μεροπενέμη) Καρβαπενέμες (ιμιπενέμη, μεροπενέμη) Ευρύ φάσμα Δραστικές έναντι gram (+) και gram (-) αεροβίων και αναεροβίων ΔΕΝ καλύπτουν : MRSA, MRSE, E.faecium, St.maltophilia Μονοβακτάμες Aztreonam Δραστική έναντι ΜΟΝΟ gram (-)

Χαρακτηριστικά Βακτηριοκτόνα (εκτός από Enterococcus sp.) χρονοεξαρτώμενη δράση Μικρός χρόνος ημίσειας ζωής Περιέχουν Na Ασφαλείς στην κύηση

-λακτάμες Φαρμακολογία -λακτάμες Φαρμακολογία Κατανομή Ευρεία κατανομή σε ιστούς ΚΝΣ: 3ης and 4ης γενιάς κεφαλοσπορίνες, και meropenem, and aztreonam Απομάκρυνση Νεφροί Nafcillin, oxacillin, ceftriaxone  ήπαρ piperacillin  εν μέρει ήπαρ

-λακτάμες ανεπιθύμητες ενέργειες Υπερευαισθησία : 3 με 10 % Διασταυρούμενη μεταξύ ΟΛΩΝ β-λακταμών (- αζτρεονάμης) Nευρολογικές (σπασμοί):penicillins / carbapenems Αιματολογικές : κυτταροπενίες (> 2 weeks) Αύξηση LFTs Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα (C. difficile ) Διάμεση νεφρίτιδα (methicillin / nafcillin)

Κινολόνες

Κινολόνες Νέα ομάδα συνθετικών αντιμικροβιακών προς αντιμετώπιση της αντοχής Παράγωγα nalidixic acid Φθοριοκινολόνες (FQs)  πλεονεκτήματα: Ευρύ φάσμα Βελτιωμένη PK / PD Ασφάλεια μειονεκτήματα: αντοχή, κόστος

Κινολόνες Μηχανισμός δράσης Αναστολή σύνθεσης DNA DNA gyrase Topoisomerase IV Δοσοεξαρτώμενη βακτηριοκτόνος δράση

Κινολόνες Μηχανισμοί αντοχής Τροποποίηση στόχου (χρωμοσωμικές ανωμαλίες των γονιδίων που κωδικοποιούν την DNA gyrase και την Topoisomerase IV) Τροποποίηση της διαπερατότητας της κυτταρικής μεμβράνης Αντλίες εκροής Διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ των FQs

Κινολόνες παλαιές FQs Norfloxacin (Norocin®) - PO Ciprofloxacin (Ciproxin®) – PO, IV Νεότερες FQs Levofloxacin (Tavanic®) – PO, IV Moxifloxacin (Avelox®) – PO, IV

Αντιμικροβιακό φάσμα κινολονών 1ης γενιάς FQs (cipro-,norfloxacin) Gram(-) και κάποια gram (+) (ΜSSA) 2ης γενιάς FQs (levofloxacin) Βελτιωμένη δράση έναντι gram (+) 3ης γενιάς FQs (moxi-, gati-, gemifloxacin) gram (+) κυρίως S.pneumoniae, άτυπα, αναερόβια, μυκοβακτηρίδια P.aeruginosa, proteus spp, serratia spp.:cipro>levo

Κινολόνες φαρμακολογία Κινολόνες φαρμακολογία Καλή βιοδιαθεσιμότητα με p.os χορήγηση Cmax σε 1-2 ώρες Κατανομή :προστάτης, ήπαρ, πνεύμονες, οστά, ουροποιητικό Όχι καλή διείσδυση στο ΚΝΣ Απομάκρυνση: νεφρική, ηπατική (moxifloxacin)

Κινολόνες Ανεπιθύμητες ενέργειες ΓΕΣ: 5 % ΚΝΣ: σπασμοί (ηλικιωμένοι, συνχορήγηση Theophylline και ΜΣΑΦ) Ηπατοτοξικότητα: LFT αύξηση (απόσυρση trovafloxacin) Οστά: Βλάβες αρθρικού χόνδρου, Ρήξη τένοντος (ηλικιωμένοι, ΧΝΑ) Καρδιοτοξικότητα: Επιμήκυνση QTc (Απόσυρση grepafloxacin, sparfloxacin, ηλικιωμένοι, ιστορικό αρρυθμιών, ηλεκτρολυτικές διαταραχές) Όχι σε παιδιά, κύηση, γαλουχία

Μακρολίδες

Μακρολίδες (κλαριθρομυκίνη, ερυθρομικίνη) Μηχανισμός δράσης Αναστολή πρωτεινοσύνθεσης μέσω σύνδεσης με την υπομονάδα 50s του ριβοσωματικού RNA Βακτηριοστατική, χρονοεξαρτώμενη δράση Μηχανισμοί αντοχής Τροποποίηση στόχου Αντλίες εκροής Διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ τους

Μακρολίδες Gram (+) αερόβια Clarithro>Erythro>Azithro Gram (-) αερόβια Azithro>Clarithro>Erythro H. influenzae (οχι η erythro), M. catarrhalis, Neisseria sp.ΟΧΙ έναντι Enterobacteriaceae αναερόβια εκτός B.fragilis, Fusobacterium spp Ατυπα: εξαίρετη δράση Αλλα : MAC ,Treponema pallidum, Campylobacter, Borrelia, Bordetella, Brucella,Pasteurella, H.pylori, παράσιτα

Μακρολίδες φαρμακολογία Καλή κατανομή στους ιστούς (όχι ΚΝΣ) Πολύ καλή απορρόφηση από το στόμα Ηπατική απέκκριση (κλαριθρομυκίνη και νεφρική) ΚΑΜΙΑ δεν απομακρύνεται με την αιμοκάθαρση

Μακρολίδες ανεπιθύμητες ενέργειες ΓΕΣ:33 % (ερυθρομυκίνη) Χολοστατική ηπατίτιδα θρομβοφλεβίτιδα : IV Erythro / Azithro ωτοτοξικότητα, QTc επιμήκυνση, αλλεργία Αλληλεπιδράσεις Eryth / Clarith αναστολείς cytochrome p450  αύξηση συγκέντρωσης: Theophylline Digoxin Carbamazepine Valproic acid Cyclosporine Warfarin Phenytoin

Λινκοσαμίδες (Κλινδαμυκίνη) Δράση: Αναστολή πρωτεινοσύνθεσης Βακτηριοστατικό Αντοχή: Υδρολυτικά ένζυμα, αντλίες εκροής Φάσμα: gram(+) (όχι enterococcus), αναερόβια (όχι C.Difficile), P.carinii, toxoplasma Καλές συγκεντρώσεις PO/IV Ηπατική απέκκριση C.Difficile κολίτιδα, ΓΕΣ διαταραχές, ηπατοτοξικότητα

Αμινογλυκοσίδες

Αμινογλυκοσίδες (αμικασίνη, γενταμυκίνη) μηχανισμός δράσης Δεσμεύουν 30S υπομονάδα ριβοσώματος, αναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης μηχανισμοί αντοχής Μειωμένη διαπερατότητα κυτταρικής μεμβράνης Αλλαγή στόχου δράσης (ριβόσωμα) Σύνθεση ενζύμων που τις αδρανοποιούν Ταχέως βακτηριοκτόνες

Αμινογλυκοσίδες Gram (+) S. aureus και coagulase (-) staph, str. viridans, Enterococcus sp. Gram (-) E.coli, K.pneumoniae, Proteus sp.Acinetobacter, Enterobacter sp., Serratia, Salmonella, Shigella Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent) Mycobacteria tbc - streptomycin άτυπα - streptomycin / amikacin

Αμινογλυκοσίδες Φαρμακολογία Πτωχή απορρόφηση από ΓΕΣ, υψηλές συγκεντρώσεις σε σωματικά υγρά , νεφρούς, όχι ΚΝΣ Νεφρική απέκκριση Δοσοεξαρτώμενη δράση, συνέργεια με β-λακτάμες (εντερόκοκκοι) ανεπιθύμητες ενέργειες Νεφροτοξικότητα (αναστρέψιμη) Μη ολιγουρική αζωθαιμία (βλάβη ΕΕΣ) risk factors: υψηλές δόσεις, μακρά θεραπεία (> 1-2 weeks), υποκείμενη ΧΝΑ, ηλικία, νεφροτοξικά φάρμακα Ωτοτοξικότητα (μη αναστρέψιμη) Βλάβη αιθουσαίου και κοχλιακού νεύρου Νευρομυικός αποκλεισμός (αναστρέψιμη)

Γλυκοπεπτίδια (Βανκομυκίνη, τεικοπλανίνη)

Βανκομυκίνη μηχανισμός δράσης Αναστολή σύνθεσης φωσφολιπιδίων κυττ.τοιχώματος Αναστολή σύνθεσης πεπτιδογλυκανών σε πρωιμότερο στάδιο από τις β-λακτάμες Βακτηριοκτόνο (βακτηριοστατικό σε Enterococcus) μηχανισμός αντοχής Τροποποίηση του στόχου δράσης Μειωμένη διαπερατότητα της μεμβράνης αντιμικροβιακό φάσμα Gram (+) (MRSA, εντερόκοκκοι), κλωστηρίδια όχι δραστική έναντι gram (-)

Βανκομυκίνη Ενδείξεις Λοιμώξεις από MRSA πχ. Βακτηριαιμία, εμπύημα, ενδοκαρδίτιδα, περιτονίτιδα, πνευμονία, SSTIs, οστεομυελίτιδα Σε αλλεργία στις β-λακτάμες Πολυανθεκτικότητα Per os σε ανθεκτική C. difficile κολίτιδα ανεπιθύμητες ενέργειες Red-Man Syndrome,εξάνθημα νεφροτοξικότητα / ωτοτοξικότητα λευκοπενία / θρομβοπενία

Τετρακυκλίνες (δοξυκυκλίνη, μινοκυκλίνη)

Τετρακυκλίνες Αντιμικροβιακό φάσμα Μηχανισμός δράσης Gram (+), Gram (-) Chlamydia Mycoplasma pneumoniae Rickettsia Brucella Μηχανισμός δράσης Αναστολή πρωτεινοσύνθεσης Βακτηριοστατικά Μηχανισμοί αντοχής Αυξημένη ενεργητική έξοδος Αλλαγή στόχου δράσης

Τετρακυκλίνες ανεπιθύμητες ενέργειες Δε χορηγούνται σε εγκύους, παιδιά (ενώνονται με το ασβέστιο και εναποτίθενται σε οστά, δόντια) ↓απορρόφησης από γαλακτοκομικά,αντιόξινα Φωτοτοξική δερματίτιδα Διαταραχές ΓΕΣ Προσοχή σε νεφρική ανεπάρκεια Μυκητιάσεις (γεννητικά όργανα)

Νιτροιμιδαζόλες (Μετρονιδαζόλη) Αναστολή σύνθεσης DNA Βακτηριοκτόνο Φάσμα: αναερόβια βακτήρια(Clostridium sp), αναερόβια πρωτόζωα (Entamoeba histolytica) Καλές συγκεντρώσεις PO/IV Ηπατική απέκκριση ΓΕΣ διαταραχές(στοματίτιδα, μεταλλική γεύση), ΚΝΣ (περιφ.νευροπάθεια, σπασμοί) Τερατογόνος δράση Αλληλεπιδράσεις: warfarin ( δράσης), αλκοόλ (αντίδραση τύπου δισουλφιράμης)

ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ (κοτριμοξαζόλη) Βακτηριοστατικά Παρεμβαίνουν στο μεταβολισμό φυλλικού οξέος από τα βακτήρια Ευρύ αντιμικροβιακό φάσμα (1ης γραμμής θεραπεία PCP) Καλή κατανομή στους ιστούς, καλή βιοδιαθεσιμότητα p.os Περιορισμένη χρήση λόγω υψηλής αντοχής και ανεπιθύμητων ενεργειών Πανκυτταροπενία, αιμολυτική αναιμία (έλλειψη G6PD), αναφυλαξία, πολύμορφο ερύθημα (σ.Stevens-Johnson)

Πολυμιξίνες (κολιστίνη) Συνδέεται στους λιποπολυσακχαρίτες και στα φωσφολιπίδια της κυττ.μεμβράνης με αποτέλεσμα τη ρήξη της / εμποδίζει τη δράση ενδοτοξινών στην κυκλοφορία Βακτηριοκτόνο Gram(-):Pseudomonas, acinetobacter Όχι δραστική σε Gram (+) Πτωχή κατανομή στους ιστούς Νευροτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, ΓΕΣ διαταραχές

Οξαζολιδινόνες Linezolid (Zyvoxid®) Αναστολή πρωτεινοσύνθεσης Βακτηριοστατικό ανθεκτικά GRAM (+) (MRSA, GISA, VRE) Όχι δραστικό στα Gram(-) Βιοδιαθεσιμότητα 100% p.os ΓΕΣ διαταραχές (6 με 8 %) Κεφαλαλγία 6.5% Θρομβοπενία 2 με 4% Σε διάρκεια θεραπείας > 2 weeks/αναστρέψιμη

Νεότερα Αντιβιοτικά

Daptomycin (Cubicin) Κυκλικό λιποπεπτίδιο Αναστολή σύνθεσης πρωτεινών Ταχέως βακτηριοκτόνο Ανθεκτικά gram (+) (MRSA, S.pyogenes, VRSA, VRE) Επιπλεγμένες SSTIs, διαβητικό πόδι Βακτηριαιμία, ενδοκαρδίτιδα Όχι αναπνευστικό Συνέργεια με ριφαμπικίνη, τομπραμυκίνη, αμπικιλλίνη Νεφρική απέκκριση Αναστρέψιμη βλάβη σκελετικών μυών (αύξηση CPK)

Tygecycline (Tygacil) Παράγωγο της μινοκυκλίνης Βακτηριοστατικό Αναστέλλει την πρωτεινοσύνθεση Φάσμα: Gram(+) (MRSA, MSSA, Enterococcus, S.pyogenes), Gram(-) (E.Coli, K.pneumoniae, acinetobacter, S.maltophilia), αναερόβια, άτυπα Επιπλεγμένες SSTIs Επιπεπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις Οχι ψευδομονάδα ΓΕΣ διαταραχές

Doripenem (Doribax) ομάδα καρβαπενεμών Αναστολή σύνθεσης κυττ.τοιχώματος Βακτηριοκτόνο Παρόμοιο φάσμα δράσης με ιμιπενέμη/μεροπενέμη Μη δραστική σε E.faecium, MRSA, S.maltophilia Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές και λοιμώξεις ουροποιητικού ΓΕΣ διαταραχές, εξάνθημα, αναιμία, αύξηση ηπατικών ενζύμων

Παρά τα νέα αντιβιοτικά που αναμένονται…… Εκπαίδευση των ιατρών Τεκμηριωμένη συνταγογραφία Γνώση της επιδημιολογίας αντοχής Αξιοποίηση των ‘’παλαιών’’ αντιβιοτικών Προφύλαξη νέων αντιβιοτικών ↓ ΟΥΣΙΑΣΤΙΚΟΣ έλεγχος λοιμώξεων