Μεταβολισμός ασβεστίου Ιωάννης Χαμπαίος Aν. καθηγητής Πανεπιστημίου Πατρών

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΣΚΕΛΕΤΟΥ ΚΑΙ ΡΥΘΜΙΣΗ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ ΚΑΙ ΑΝΑΔΟΜΗΣΗΣ Σκελετός Δυναμικό όργανο, που υφίσταται συνεχή αναδόμηση Ειδικευμένα κύτταρα (οστεοβλάστες, οστεοκύτταρα, οστεοκλάστες) Θεμέλια ουσία (ασβεστοποιημένη και μη) Χώροι που περιέχουν μυελό των οστών, αγγειακά κανάλια Νερό (25% του υγρού βάρους ντου οστού) Σκελετός –Κεντρικός σκελετός (κρανίο, στέρνο, πλευρές, σπονδυλική στήλη) –Περιφερικός σκελετός (μακρά οστά) –Ενδομεμβρανώδης οστεογένεση (πλατέα οστά πχ κρανίο) –Ενδοχονδρική οστεογένεση (μακρά οστά πχ μηριαίο) –Φλοιώδες οστούν –Σπογγώδες οστούν

Κύτταρα Οστεοβλάστες Προέρχονται από πολυδύναμα μεσεγχυματικά κύτταρα που διαφοροποιούνται σε οστεοβλάστες(Runx2, PPARγ) 60-80% οστεοβλαστών αποπίπτουν, τα υπόλοιπα γίνονται είτε καλύπτουν αδρανείς οστικές επιφάνειες, είτε μετατρέπονται σε οστεοκύτταρα βυθισμένα μέσα στη ασβεστοποιημένη θεμέλια ουσία. Οστεοκύτταρα 50 αποφυάδες Ζούν πολύ 1000 φορές περισσότερα από τους οστεοκλάστες 10 φορές περισσότερα από τους οστεοβλάστες Οστεοκλάστες Τελικά διαφοροποιημένα πολυπύρηνα κύτταρα που πέπτουν ασβεστοποιημένη θεμέλιο ουσία

Κατασκευή του οστού (modeling) (ανάπτυξη και αλλαγές στο σχήμα) –Κατά μήκος αύξηση των οστών στην παιδική και εφηβική ηλικία (αύξηση του χόνδρου-ενδοχονδρική οστεοποίηση-περιοστική εναπόθεση νέου οστού- ενδοστική απορρόφηση οστού με διεύρυνση της κοιλότητας του μυελού). Ανακατασκευή του οστού (remodeling) –Απορρόφηση(resorption): 2 εβδομάδες –Reversal: 4-6 εβδομάδες –Σχηματισμός (formation): 4 μήνες

ΦΛΟΙΩΔΕΣ ΟΣΤΟΥΝ ΣΠΟΓΓΩΔΕΣ ΟΣΤΟΥΝ

ΦΛΟΙΩΔΕΣ ΟΣΤΟΥΝ ΣΠΟΓΓΩΔΕΣ ΟΣΤΟΥΝ

Οστική απορρόφηση Οστεοκλάστες: παράγουν οξύ και υδρολυτικά ένζυμα που απορροφούν το οστούν ελευθερώνοντας άλατα και κλάσματα κολλαγόνου όξινη φωσφατάση ανθεκτική στο τρυγικό οξύ Σχηματισμός νέου οστού Οστεοβλάστες : Συνθέτουν κολλαγόνο τύπου 1, και άλλες πρωτείνες όπως η οστεοκαλσίνη, που συνδυάζουν εξωκυτταρίως για το σχηματισμό του οστεοειδούς Αλκαλική φωσφατάση Δείκτες οστικής ανακατασκευής Απορρόφηση :προιόντα(πεπτίδια) διάσπασης του κολαγόνου που ελευθερώνονται και μετρώνται στο αίμα η στα ούρα Σχηματισμός : οστικό κλάσμα αλκαλική φωσφατάσης, οστεοκαλσίνη Δείκτες οστικής ανακατασκευής

OMOIOΣΤΑΣΙΑ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

Σχέση ανάμεσα σε ολικό και ιονισμένο ασβέστιο [Ca] = mg/dl η 2,2-2,6 mmmol/L % δεσμευμένο σε ανιόντα όπως θειικό, φωσφορικό, γαλακτικό, και κιτρικό % δεσμευμένο σε αλβουμίνη σε αναλογία 0.8 mg/dl ασβεστίου ανά 1.0 g/dL αλβουμίνης % ιονισμένο ασβέστιο Διορθωμένο [Ca] = Μετρούμενο ολικό [Ca] + (0.8 x (4.5 - [alb]) Καταστάσεις που διαταράσσουν αυτή τη σχέση είναι: 1. Υποαλβοuμιναιμία 2. Πολλαπλούν μυέλωμα 3. Αναπνευστική αλκάλωση 4. PTH

Αλλαγή του αισθητήρα ασβεστίου για την παραγωγή PTH Μεταλλάξεις στον υποδοχέα ασβεστίου Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός Δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός Έκτοπος παραγωγή PTH Λίθιο Ασβεστιο-μιμητικά φάρμακα Ανάλογα βιταμίνης D που δεν προκαλούν υπερασβεστιαιμία

Φυσιολογική έκκριση PTH pre-pro-PTH (110 amino acids ) pro-PTH (90 amino acids) PTH (84 amino acids), ακέραιο μόριο PTH: Τ1/2= 2-4 λεπτά Συγκεντρώσεις στον ορό ακέραιο μόριο PTH — 5 to 30 % καρβοξυτελικό κλάσμα— 70 to 95 % αμινοτελικό κλάσμα — πολύ μικρό ποσοστό

Χρονικό προφίλ της απάντησης της PTH στην υποασβεστιαιμία Δευτερόλεπτα-λεπτά: εξωκυττάρωση από τα εκκριτικά κοκκία Λεπτά-1 ώρα: ελάττωση στην ενδοκυττάριο αποδόμηση της PTH. Ώρες-ημέρες : αύξηση της έκφρασης του γονιδίου της PTH (επίσης διεγείρεται από τα χαμηλά επίπεδα καλσιτριόλης) Hμέρες-εβδομάδες — πολλαπλασιασμός κυττάρων του παραθυρεοδούς (επίσης διεγείρεται από τα χαμηλά επίπεδα καλσιτριόλης)

Αλληλεπιδράσεις καλσιτριόλης-PTH στον παραθυρεοειδή Τα κύτταρα του παραθυρεοειδούς έχουν υποδοχείς βιταμίνης D Η καλσιτριόλη αναστέλλει την έκφραση του γονιδίου της PTH και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων Το μαγνήσιο, δεσμεύεται στον υποδοχέα του ασβεστίου Υπερφωσφαταιμία

Δράσεις PTH Σκελετικές δράσεις (οστεοβλάστες) κινητοποίηση ασβεστίου από αποθήκες σκελετού ενεργοποίηση οστικής αποδόμησης (resorption). Νεφρικές δράσεις PTH αύξηση επαναρρόφησης ασβεστίου μείωση επαναρρόφησης φωσφωρικών αύξηση σύνθεσης καλσιτριόλης Άλλες δράσεις PTH λιπώδη ιστό, ήπαρ, καρδιαγγειακό, νευρομυικό

Μεταβολισμός βιταμίνης D Απορροφάται από το λεπτό έντερο ενσωματούμενη στα χυλομικρά ως λιποδιαλυτή βιταμίνη Η καλσιτριόλη είναι η δραστική ουσία (υποδοχές της βιταμίνης D) Η 1-αλφα-υδροχυλάση καλσιδιόλη έχει 1% της δράσης της καλσιτριόλης στο νεφρό είναι το ένζυμο για την ενεργοποίηση της βιταμίνης D. Παράγοντες που ρυθμίζουν την 1-αλφα-υδροχυλάση 1.PTH 2.[PO4] 3.[καλσιτριόλη]

Pathways of vitamin D synthesis

Διαγνωστική προσέγγιση υπερασβεστιαιμίας

Αιτίες υπερασβεστιαιμίας 1.Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (αυξημένη οστική απορρόφηση) 2.Καρκίνος μεταστατική νόσος στα οστά (TNFα,IL-1 ) PTH related peptide βιταμίνη D (Ηοdgkin, non-Hodgkin) 3.Αυξημένη πρόσληψη ασβεστίου σε συνδυασμό με μειωμένη αποβολή από τα ούρα 4.Υπερβιταμίνωση D (κοκκιωματώδεις νόσοι) 5.Λίθιο 6.Θειαζιδικά διουρητικά (μειωμένη αποβολή με τα ούρα) 7.Φαιοχρωμοκύττωμα (ΜΕΝ ΙΙ, PTH related peptide) 8.Eπινεφριδιακή ανεπάρκεια (πολλαπλοί παράγοντες συνεισφέρουν: αύξηση της οστικής απορρόφησης-μέσω T3-, μείωση του ενδαγγειακού όγκου) 9.Οικογενής υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία (FHH) (μετάλλαξη του αισθητήρα ασβεστίου)

Κλινικές εκδηλώσεις υπερασβεστιαιμίας Νεφρικές Πολυουρία Πολυδιψία Νεφρολιθίαση Νεφρασβέστωση Νεφρική σωληναριακή οξέωση(άπω) Νεφρογενής άποιος διαβήτης Οξεία και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Γαστρεντερικές Ανορεξία, ναυτία, έμετοι Δυσκοιλιότητα Παγκρεατίτιδα Πεπτικό έλκος Μυοσκελετικές Μυική αδυναμία Οστικά άλγη Οστεοπενία -οστεοπώρωση Νευρολογικές Μειωμένη συγκέντρωση Σύγχυση Κακουχία Λήθαργος-κώμα Καρδιαγκειακές Βράχυνση QT Βραδυκαρδία υπέρταση

Διαγνωστική προσέγγιση υπερασβεστιαιμίας 1.Υπερπαραθυρεοειδισμός και κακοήθεια : 90% των περιπτώσεων. Το milk-alkali σύνδρομο εμφανίζεται όλο και πιο συχνά. 2.[Ca] (Διάρκεια και βαθμόςυπερασβεστιαιμίας) [P] (normal or  σε κοκκιωματώδεις νόσους, τοξικότητα βιταμίνης D,ακινητοποίηση, θυρεοτοξίκωση, milk-alkali σύνδρομο, μεταστατική νόσος οστών). Ca ούρων (↓ σε milk-alkali s., θειαζιδικά διουρητικά, FHH) 3.CXR, Bone X-Rays, σπινθηρογράφημα παραθυρεοειδών 4.PTH, ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών,ΤSH,κορτιζόλη,ΑCE 5.PTH r.P OH- vit.D και 1,25-ΟΗ-vit.D

Θεραπευτική προσέγγιση υπερασβεστιαιμίας (με βάση την παθολογική φυσιολογία) Αύξηση της αποβολής ασβεστίου στα ούρα Ισότονο διάλυμα Nacl με η χωρίς τη χορήγηση φουροσεμίδης Ελάττωση οστικής αποδόμησης Καλσιτονίνη Διφωσφονικά Γάλλιο πλικαμυκίνη Μείωση εντερικής απορρόφησης ασβεστίου Κορτικοειδή σε υπερβιταμίνωση D και χρόνια κοκκιωματώδη νοσήματα Από το στόμα φωσφωρικά Δέσμευση ιονισμένου ασβεστίου EDTA η ΙV Φωσφωρικά Αιμοκάθαρση

Περιστατικό 1 Άντρας ηλικίας 53 ετών με καρκίνο του παχέως εντέρου προσέρχεται στο Τ.Ε.Π. λόγω σύγχυσης και συχνών πτώσεων εξ’ ιδίου ύψους. Είναι αφυδατωμένος, έχει ορθοστατική υπόταση, σύγχυση αλλά χωρίς εστιακά νευρολογικά σημεία. Ολικό Ca =15 mg/dl Φωσφόρος = 5 mg/dl Ουρία= 200 mg/dl Κρεατινίνη=2,4 mg/dl Αλβουμίνη= 3 mg/dl PTH = 10 pg/ml

Περιστατικό 2 Παιδί ηλικίας 7 ετών προσήλθε στο ΤΕΠ με ανορεξία, ναυτία, έμετο, πολυουρία, πολυδιψία και δυσκοιλιότητα. Τις προηγούμενες 15 μέρες έπαιρνε καθημερινά μονάδες βιταμίνη D από το στόμα (cholecalciferol). Από τη φυσική εξέταση παρουσίασε μειωμένη σπαργή δέρματος. Ca: (mg/dl) P : 3.4 (mg/dl) ALP: 112 (U/L) PTH: 3.1 (pg/ml) Vitamin D (ng/mL): >400

Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός Αδένωμα(90%)-Διπλό αδένωμα(5%) Υπερπλασία(6%) Καρκίνωμα(2%)

Nεφρικές εκδηλώσεις πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού Μείωση ρυθμού σπειραματικής διήθησης Υπερασβεστιουρία Νεφρολιθίαση Νεφρασβέστωση Διαταραχή ικανότητος νεφρού να συμπυκνώνει τα ούρα Ελάττωση επαναφοράς φωσφόρου- Υποφωσφαταιμία Αύξηση αποβολής μαγνησίου στα ούρα

Συμπτώματα και σημεία περίσσειας PTH Υπερασβεστιαιμίας Νεφρολιθίαση Οστική νόσος Υποφωσφαταιμία Αυξημένη παραγωγή καλσιτριόλης Νεφρική σωληναριακή οξέωση (εγγύς) Υπομαγνησιαιμία Υπερουριχαιμία Αναιμία

Θεραπεία Συντηρητική (Αποφυγή φαρμάκων που επιδεινώνουν την υπερασβεστιαιμία, μέτρια φυσική δραστηριότητα, επαρκής ενυδάτωση, 1000 mg ασβεστίου την ημέρα) Χειρουργική Φαρμακευτική διφωσφωνικά ασβέστιο-μιμητικά οιστρογόνο-προγεσταγόνο ραλοξιφένη

Αιτίες δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού Νεφρική ανεπάρκεια Μειωμέμη πρόσληψη ασβεστίου Δυσαπορρόφηση ασβεστίου (ανεπάρκεια βιταμ D, βαριατρικές επεμβάσεις, κοιλιοκάκη, χρονία παγκρεατίτιδα) Νεφρικές απώλειες ασβεστίου (διουρητικά της αγκύλης, ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία) Αναστολή οστικής απορρόφησης (διφωσφωνικά, σύνδρομο πεινασμένου οστού)

Κύριες αιτίες υποασβεστιαιμίας Απώλεια ασβεστίου από την κυκλοφορία –Υπερφωσφαταιμία, οξεία παγκρεατίτιδα, οστεοβλαστικές μεταστάσεις, οξεία αναπνευστική αλκάλωση Υποπαραθυρεοειδισμός –Χειρουργικές επεμβάσεις για θυρεοειδή, παραθυρεοειδείς, ριζικές επεμβάσεις τραχήλου –Ιδιοπαθής –Διήθηση παραθυρεοειδών (αιμοχρωμάτωση) –HIV –Ψευδουποπαραθυρεοειδισμός Διαταραχές μεταβολισμού μαγνησίου Ανεπάρκεια βιταμήνης D Άλλα αίτια –Σήψη, αυτοσωματική επικρατούσα υποασβεστιαιμία, δηλητηρίαση με φθόριο

Αιτίες ανεπάρκειας βιταμίνης D η μειωμένης δράσης βιταμίνης D Μειωμένη πρόσληψη η απορρόφηση –Δίαιτα, –μειωμένη έκθεση στον ήλιο –Δυσαπορρόφηση, γαστρεκτομή, παγκρεατική ανεπάρκεια Μειωμένη υδροξυλίωση στη θέση 25 –Κίρρωση ήπατος(αλκοολική, χολική) –Αντιεπιληπτικά φάρμακα Απώλεια της δεσμευτικής της βιταμίνης D πρωτείνης –Νεφρωσικό σύνδρομο Μειωμένη υδροξυλίωση στη θέση 1 της 25 OH D –Υποπαραθυρεοειδισμός –Νεφρική ανεπάρκεια –Ραχίτιδα τύπου 1 Μειωμένη απόκριση των οργάνων στόχων στη δράση της καλσιτριόλης –Ραχίτιδα τύπου 2

Κλινικές εκδηλώσεις υποασβεστιαιμίας ΟΞΕΙΑ ΦΑΣΗ Νευρομυιική ευερεθιστότητα(Τετανία) Παραισθησίες Αυτόματες μυικές συσπάσεις Χείρα μαιευτήρα Σ.Trousseau Σ. Chvostek Σπασμοί Λαρυγγόσπασμος Βρογχόσπασμος Καρδιαγγειακό Παράταση QT Υπόταση Αρρυθμία Οίδημα οπτικής θηλής ΧΡΟΝΙΑ ΦΑΣΗ Έκτοπος ασβεστοποίηση Εξωπυραμιδικά σημεία Σημεία παρκινσονισμού Άνοια Υποκαψικός καταράκτης Ανωμαλίες στα δόντια Ξηρότητα δέρματος

Διερεύνηση υπασβεστιαιμίας 1. Cr 2. PTH 3. Aντισώματα κατα παραθυρεοειδών OH-VITD 5. Ακτινογραφίες μετακαρπίων

Υποπαραθυρεοειδισμός-αίτια Χειρουργική αφαίρεση Αυτοάνοσος –1. Μόνιμος αυτοάνοσος καταστροφή του αδένα –2. αντισώματα εναντίον του υποδοχέα του ασβεστίου –3. Στα πλαίσια πολυαδενικού αυτοάνοσου συνδρόμου τύπου 1(χρόνια βλενοδερματική καντιντίαση και επινεφριδιακή ανεπάρκεια) Ακτινοβολία, αιμοχρωμάτωση, νόσο Wilson, κοκκιωματώδη νοσήματα, μεταστατικό καρκίνωμα Συγγενή σύνδρομα (πχ σύνδρομο DiGeorge) Ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του υποδοχέα ασβεστίου

Θεραπεία υποασβεστιαιμίας Γενικά 1. Ενδοφλέβια χορήγηση ασβεστίου 2. Ασβέστιο από το στόμα 3. Βιταμίνη D και των μεταβολιτών της 4. Διόρθωση υπομαγνησιαιμίας με μαγνήσιο Ειδικά στον υποπαραθυρεοειδισμό 1. Ασβέστιο και βιταμίνη D, προσοχή στην υπερασβεστιουρία) 2. PTH

Ν Paget των οστών Πρόκειται για μια εστιακή διαταραχή του σκελετού που χαρακτηρίζεται από μεγάλο ρυθμό ανώμαλης οστικής ανακατασκευής (bone turnover). Προκαλεί εξεσημασμένη απορρόφηση και σχηματισμό οστού με αποτέλεσμα ένα ΄΄μωσαϊκό΄΄ πρότυπο με αύξηση της αιματικής ροής τοπικά και ινώδη ιστό στον παρακείμενο μυελό.

Ν Paget των οστών Αιτιολογία Γενετικοί παράγοντες Ιογενείς λοιμώξεις Γεωγραφική κατανομή Κλινικές εκδηλώσεις Πόνος Οστικές δυσμορφίες Κατάγματα Νευρολογικές συνδρομές Οστεοσάρκωμα Καρδιακή ανεπάρκεια [Ca], [P] : κατά φύση Δείκτες οστικής απορρόφησης και αναγέννησης αυξημένοι

Ν Paget των οστών

Θεραπεία ν. Paget οστών Ενδείξεις θεραπείας: H τυχόν θεραπεία θα εξαρτηθεί από Συμπτώματα Τοπογραφία των βλαβών Μεταβολική δραστηριότητα των βλαβών Θεραπεία Διφωσφωνικά Καλσιτονίνη Χειρουργική