ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ Αιματολογικό Εργαστήριο, ΓΝΠ Πατρών ‘Ο Άγιος Ανδρέας’ Ιωάννα Φωτοπούλου επιμ.Α’ Σωτηρία Κότσαλη επιμ.Β’

Τα θαλασσαιμικά σύνδρομα είναι κληρονομικά νοσήματα τα οποία οφείλονται σε βλάβη των γονιδίων των πεπτιδικών αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης και εντοπίζονται κυρίως στην περιοχή της Μεσογείου Θάλασσας. Οι βλάβες αυτές έχουν ως αποτέλεσμα την ελαττωμένη σύνθεση μίας ή περισσοτέρων αλυσίδων, με συνέπεια την ελαττωμένη σύνθεση της αιμοσφαιρίνης ή των αιμοσφαιρινών των οποίων η αλυσίδα αυτή αποτελεί μέρος.

Τα μεσογειακά σύνδρομα αποτελούν το πιο κοινό μονογονιδιακό o Τα μεσογειακά σύνδρομα αποτελούν το πιο κοινό μονογονιδιακό νόσημα με 270 εκατομμύρια φορείς παγκοσμίως. νόσημα με 270 εκατομμύρια φορείς παγκοσμίως. o H εξάπλωση των παθολογικών αλληλ ό μ ο ρφων ευνοήθηκε στις τροπικές και υποτροπικές περιοχές, στις τροπικές και υποτροπικές περιοχές, εξ’ αιτίας εξ’ αιτίας o της ανθεκτικότητας των φορέων στην ελονοσία. o Της μετακίνηση των πληθυσμών, καθώς και της o εφαρμογής αποτελεσματικών προγραμμάτων πρόληψης που έχουν αλλάξει τον επιδημιολογικό χάρτη της γης για τα θαλασσαιμικά σύνδρομα. τον επιδημιολογικό χάρτη της γης για τα θαλασσαιμικά σύνδρομα.

Τα θαλασσαιμικά σύνδρομα είναι ιδιαίτερα συνδεδεμένα με τους λαούς Τα θαλασσαιμικά σύνδρομα είναι ιδιαίτερα συνδεδεμένα με τους λαούς της Μεσογείου, τους Άραβες και τους Ασιάτες. της Μεσογείου, τους Άραβες και τους Ασιάτες. Υπολογίζεται ότι πάσχουν : Υπολογίζεται ότι πάσχουν : 16% του πληθυσμού της Κύπρου, 16% του πληθυσμού της Κύπρου, 1% στην Ταϊλάνδη και 1% στην Ταϊλάνδη και 3-8% στους πληθυσμούς από Κίνα, Μαλαισία, Μπαγκλαντές, Ινδία και Πακιστάν. Υπάρχουν και αλλού πάσχοντες όπως στην Νότια Αμερική και σε άλλες περιοχές της Μεσογείου( Ελλάδα, Ιταλία, Πορτογαλία, Ισπανία και άλλες). 3-8% στους πληθυσμούς από Κίνα, Μαλαισία, Μπαγκλαντές, Ινδία και Πακιστάν. Υπάρχουν και αλλού πάσχοντες όπως στην Νότια Αμερική και σε άλλες περιοχές της Μεσογείου( Ελλάδα, Ιταλία, Πορτογαλία, Ισπανία και άλλες). Ένα πολύ μικρό ποσοστό υπάρχει επίσης στη Βόρεια Ευρώπη( 0,1%) και στην Αφρική( 0,9%). Ένα πολύ μικρό ποσοστό υπάρχει επίσης στη Βόρεια Ευρώπη( 0,1%) και στην Αφρική( 0,9%). Στην Ελλάδα ~ 3,500 άτομα πάσχουν από θαλασσαιμικά σύνδρομα Στην Ελλάδα ~ 3,500 άτομα πάσχουν από θαλασσαιμικά σύνδρομα >8% του πληθυσμού είναι φορέας κάποιου θαλασσαιμικού νοσήματος >8% του πληθυσμού είναι φορέας κάποιου θαλασσαιμικού νοσήματος

Γεωγραφική κατανομή θαλασσαιμικών συνδρόμων The world distribution of haemoglobinopathies overlaps the geographic distribution of malaria. The prevalence has increased in previously non-endemic areas as a consequence of historical and recent immigration flows, slave-trade, trading activities and colonization. In all these regions there is a high prevalence of a thalassaemia. It is believed that carriers of α thalassaemia are protected against malaria and that natural selection is responsible for elevating and maintaining their gene frequencies.

Ανάλογα σε πια, αλυσίδα εκδηλώνεται η γενετική διαταραχή, έχουμε α-Μεσογειακή Αναιμία ή β-Μεσογειακή Αναιμία, καθώς και διάφορους άλλους συνδυασμούς. α-θαλασσαιμία β-θαλασσαιμία

Οι α-θαλασσαιμίες είναι κληρονομικά νοσήματα που χαρακτηρίζονται από ανεπαρκή ή πλήρη έλλειψη της παραγωγής της α σφαιρίνης και αυξημένης παραγωγής των β αλύσων. Οι α-θαλασσαιμίες είναι κληρονομικά νοσήματα που χαρακτηρίζονται από ανεπαρκή ή πλήρη έλλειψη της παραγωγής της α σφαιρίνης και αυξημένης παραγωγής των β αλύσων. Είναι περισσότερο συχνές στην Αφρική, τη Μέση Ανατολή, την Ινδία, τη Νοτιοανατολική Ασία, της Νότια Κίνα, και σποραδικά στη Μεσόγειο. Είναι περισσότερο συχνές στην Αφρική, τη Μέση Ανατολή, την Ινδία, τη Νοτιοανατολική Ασία, της Νότια Κίνα, και σποραδικά στη Μεσόγειο.

Για την παραγωγής των α αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης, σε κάθε χρωμόσωμα 16 υπάρχουν 4 α γονίδια : Ο φυσιολογικός απλότυπος αα/αα Στα περισσότερα περιστατικά ανεπαρκής ή πλήρη έλλειψη παραγωγής των α αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης οφείλονται σε έλλειψη γονιδίων και σπανιότερα σε σημειακές μεταλλάξεις Οι α-Θαλασσαιμίες που οφείλονται στην έλλειψη 2 γονιδίων στο ίδιο χρωμόσωμα (α ο ) ή στην έλλειψη μέρους ή ολόκληρου γονιδίου (α + )

Το έλλειμμα της α-αλυσίδας έχει σαν αποτέλεσμα το πλεόνασμα των β-αλυσίδων: Αθροίζονται μέσα στα κύτταρα Αθροίζονται μέσα στα κύτταρα Διαταράσσουν την πλαστικότητα του ερυθροκυττάρου Διαταράσσουν την πλαστικότητα του ερυθροκυττάρου Κατακράτησή τους στο σπλήνα Κατακράτησή τους στο σπλήνα Φαγοκυττάρωσή τους Φαγοκυττάρωσή τους Εργαστηριακά τα αθροίσματα των β-αλυσίδων γίνονται ορατά με : Εργαστηριακά τα αθροίσματα των β-αλυσίδων γίνονται ορατά με : Επώαση των ερυθρών με NaNO 2 Επώαση των ερυθρών με NaNO 2 Χρώση με ιώδες του μεθυλίου Χρώση με ιώδες του μεθυλίου

Εργαστηριακά ευρήματα Υπόχρωμη μικροκυτταρική αναιμία Υπόχρωμη μικροκυτταρική αναιμία (θαλασσαιμικά ευρήματα) (θαλασσαιμικά ευρήματα) στοχοκυττάρωση στοχοκυττάρωση ↑ερυθροκυττά ρ ων ↑ερυθροκυττά ρ ων ↓MCV, ↓MCH ↓MCV, ↓MCH HbA 2 κφ ή ↓,HbF κφ HbA 2 κφ ή ↓,HbF κφ Ανίχνευση ελεύθερων β-αλυσίδων μετά επώασης και Ανίχνευση ελεύθερων β-αλυσίδων μετά επώασης και χρώση με (ιώδες του μεθυλίου) χρώση με (ιώδες του μεθυλίου)

 α-θαλαίμασσα-1, πιθανολογείται όταν υπάρχουν β θαλασσαιμικά ευρήματα ενώ τα ευρήματα της ηλεκτροφόρησης είναι φυσιολογικά  Διάγνωση γίνετ αι με μοριακές τεχνικές (DNA ανάλυση)

Κλινική εικόνα Κλινική εικόνα Εκδηλώνεται σαν ενδιάμεση β-ΜΑ Εκδηλώνεται σαν ενδιάμεση β-ΜΑ Ήπια, μέτρια ή έντονη αναιμία (Hb7-10g/dl) Ήπια, μέτρια ή έντονη αναιμία (Hb7-10g/dl) Σπληνομεγαλία Σπληνομεγαλία ίκτερο ίκτερο Ή Εκδηλώνεται σαν ομόζυγος β-ΜΑ Ή Εκδηλώνεται σαν ομόζυγος β-ΜΑ Μέση ή βαρι ά υπόχρωμη μικροκυτταρική αναιμία (Hb 4-10 g/dl) Μέση ή βαρι ά υπόχρωμη μικροκυτταρική αναιμία (Hb 4-10 g/dl) Οστικές παραμορφώσεις στο πρόσωπο Οστικές παραμορφώσεις στο πρόσωπο Υπερφόρτωση με σίδηρο Υπερφόρτωση με σίδηρο ΣΔ ΣΔ Καρδιακή Ανεπάρκεια Καρδιακή Ανεπάρκεια Κλινική εικόνα

Εργαστηριακά ευρήματα-επίχρισμα περιφερικού αίματος Υπόχρωμη μικροκυτταρική αναιμία Υπόχρωμη μικροκυτταρική αναιμία Στοχοκύτταρα Στοχοκύτταρα Σχιστοκύτταρα Σχιστοκύτταρα Δακρυοκύτταρα Δακρυοκύτταρα Βασεόφιλη στίξη Βασεόφιλη στίξη Ποικιλοκυττάρωση Ποικιλοκυττάρωση ↑ΔΕΚ, ↑ΔΕΚ, ↑έμμεσης χολερυθρίνης ↑έμμεσης χολερυθρίνης Ευθροκυτταρικά έγκλειστρα (κυανό του κρεζυλίου ) Ευθροκυτταρικά έγκλειστρα (κυανό του κρεζυλίου )

Εργαστηριακά ευρήματα Η Ηλεκροφόρηση Αιμοσφαιρίνης και η Η Ηλεκροφόρηση Αιμοσφαιρίνης και η Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Απόδοσης HPLC (high performance liquid chromatography) Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Απόδοσης HPLC (high performance liquid chromatography) HbH 2-40% (συνήθως 8-15%) σημαντικό διαγνωστικό εύρημα HbH 2-40% (συνήθως 8-15%) σημαντικό διαγνωστικό εύρημα HbA 2 ↓ ↓ HbA 2 ↓ ↓ F↑ (συνήθως 1-3%) F↑ (συνήθως 1-3%) HbA (το υπόλοιπο ποσοστό) HbA (το υπόλοιπο ποσοστό) Hb Bart’s (5%) σε μερικούς ασθενείς Hb Bart’s (5%) σε μερικούς ασθενείς

Θεραπεία Θεραπεία Στους περισσότερους ασθενείς Στους περισσότερους ασθενείς δεν είναι απαραίτητη καμία θεραπεία δεν είναι απαραίτητη καμία θεραπεία Σε ορισμένους απαιτείται μετάγγιση αίματος Σε ορισμένους απαιτείται μετάγγιση αίματος

Εργαστηριακή εικόνα Εργαστηριακή εικόνα Βαριά αναιμία (Hb 4-8 g/dl) με εξωμυελική αιμοποίηση, ηπατοσπληνομεγαλία, καρδιακή ανεπάρκεια και ατελή οργανογένεση Βαριά αναιμία (Hb 4-8 g/dl) με εξωμυελική αιμοποίηση, ηπατοσπληνομεγαλία, καρδιακή ανεπάρκεια και ατελή οργανογένεση Μη συμβατή με εξωμήτρια Μη συμβατή με εξωμήτρια Έντονη ανισοποίκιλοκυττάρωση, στοχοκυττάρωση Έντονη ανισοποίκιλοκυττάρωση, στοχοκυττάρωση ↑↑ΔΕΚ ↑↑ΔΕΚ ↑↑ερυθροβλαστών στο περιφερικό αίμα ↑↑ερυθροβλαστών στο περιφερικό αίμα Ηλεκτροφόρηση : Hb Bart’s(γ4) 70-90% δεν μεταφέρει οξυγόνο στους ιστούς Ηλεκτροφόρηση : Hb Bart’s(γ4) 70-90% δεν μεταφέρει οξυγόνο στους ιστούς Hb H 10-15% Hb H 10-15% Hb Portland 5-10% Hb Portland 5-10%

Εργαστηριακά ευρήματα Ηλεκ τ ροφόρηση Αιμοσφαιρίνης και Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Απόδοσης HPLC (high performance liquid chromatography) Hb Bart’s 70-90% Hb Bart’s 70-90% Hb H 10-15% Hb H 10-15% Hb Portland (1,2)5-10% Hb Portland (1,2)5-10% HbA HbA HbA 2 Λείπουν Εντελώς HbA 2 Λείπουν Εντελώς HbF HbF

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑΗΛΕΚΤΡΟΦΟΡΗΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑΓΟΝΟΤΥΠΟΣ Εμβρυϊκός ύδρωπαςHb Bart (γ 4 ) μη HbH (β 4 ) λειτουργικές Hb Portland α0 /α0α0 /α0 Αιμοσφαιρινοπάθεια Η HbH: 1-30% HbA HbA 2 : 1-2% Αιμολυτική αναιμία ποικίλης βαρύτητας α 0 /α + Ετερόζυγη και Ομόζυγη α-ΜΑ HbΑ: κ.φ. MCV, MCH↓ HbA2 : κ.φ.±↓ α 0 /α ή α + /α + Σιωπηλός φορέας α- ΜΑ HbΑ: κ.φ. MCV, MCH.±↓ ή HbA 2 : κ.φ. Οριακά ή κ.φ. α+ /αα+ /α

α-θαλασσαιμία-2 (σιωπηλός φορέας) α-θαλασσαιμία-1 (ελάσσων) Αιμοσφαιρινοπάθεια Η (ενδιάμεση) Ερυθροκυτταρικοί δείκτες MCV MCH Κ.φ./↓ ↓ ↓ Επίχρισμα περιφερικού αίματος Κ.φ.Μικροκυττάρωση υποχρωμία Ανισοποικιλοκυττάρωση, υποχρωμία, μικροκυττάρωση, στοχοκύτταρα και σχιστοκύτταρα Ευρήματα από τη γεν.αίματος Σπανιότατα αναιμία Ήπια αναιμία ↑RBC Αναιμία (Hb7-10gr/dl) ΔΕΚ↑ Ερυθροκυττα- ρικά έγκλειστα (β4) ΟΧΙ ΣΥΧΝΑ ΠΑΝΤΑ Ηλεκτροφό- ρηση Hb Κ.φ. Κ.φ HbH: 2-40% (συνήθως 8-15%) HbA2:↓ (σπανιότατα Hb Bart’s:5%) Λόγος α/β αλυσίδων Κ.φ./↓ ↓ ↓

β-ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΕΣ

Οι β-ΜΑ αποτελούν μία ομάδα κληρονομικών νοσημάτων που οφείλονται σε ελαττωμένη σύνθεση της β αλυσίδας λόγω μεταλλάξεων του β γονιδίου. Το γονίδιο της β αλυσίδας, αιμοσφαιρίνης (Hb β) βρίσκεται στο σύμπλεγμα των β γονιδίων στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος11 (11p15.5, GenBank: NM_000518) Η σοβαρότητα της νόσου εξαρτάται από τη φύση της μετάλλαξης. Οι μεταλλάξεις αυτές έχουν ως συνέπεια τη μειωμένη παραγωγή β-αλυσίδων, με αποτέλεσμα η περίσσεια των α-αλυσίδων να σχηματίζει τετραμερή με σφαιρίνες δ ή γ, σχηματίζοντας αντίστοιχα τις Α 2 ( σπουδαία διαγνωστική αξία) και F.

Πρόκειται για ασθενείς (β 0 β 0 ) με πλήρη έλλειψη παραγωγής β- αιμοσφαιρίνης ή Μερική (β 0 β + ), (β + β + ) σύνθεση β αιμοσφαιρίνης

Η έλλειψη ή η μειωμένη παραγωγή β αλυσίδων συνοδεύεται από υπερπαραγωγή Η έλλειψη ή η μειωμένη παραγωγή β αλυσίδων συνοδεύεται από υπερπαραγωγή  γ-αλυσίδων και δ-αλυσίδων  Οι α-αλυσίδες που περισσεύουν σχηματίζουν τετραμερή ( α 4 ) που κατακρημνίζονται και προκαλούν: πρόωρο θάνατο των ερυθροβλαστών εντός του μυελού (ενδομυελική καταστροφή) πρόωρο θάνατο των ερυθροβλαστών εντός του μυελού (ενδομυελική καταστροφή) πρόωρη φαγοκυττάρωση των ερυθροκυττάρων στο σπλήνα (εξαγγειακή αιμόλυση). πρόωρη φαγοκυττάρωση των ερυθροκυττάρων στο σπλήνα (εξαγγειακή αιμόλυση).

 Η μη αποτελεσματική ερυθροποίηση και η ελαττωμένη επιβίωση των ερυθροκυττάρων οδηγούν σε: η ελαττωμένη επιβίωση των ερυθροκυττάρων οδηγούν σε: Χρόνια Αιμολυτική Αναιμία Χρόνια Αιμολυτική Αναιμία Ίκτερο Ίκτερο Συνεχή εμφάνιση Χολολιθίασης Συνεχή εμφάνιση Χολολιθίασης Η Αναιμία → Χρόνια Ιστική Υποξία → Υπολειπόμενη Σωματική Ανάπτυξη του μικρού ασθενούς Η Αναιμία → Χρόνια Ιστική Υποξία → Υπολειπόμενη Σωματική Ανάπτυξη του μικρού ασθενούς ↑ σημαντικά τα επίπεδα σιδήρου και κίνδυνος εναπόθεσή του σε καρδιά και ήπαρ (διόγκωση ήπατος) ↑ σημαντικά τα επίπεδα σιδήρου και κίνδυνος εναπόθεσή του σε καρδιά και ήπαρ (διόγκωση ήπατος)

 Η αυξημένη ενδομυελική ερυθροποίηση οδηγεί σε: Παραμόρφωση των οστών, ιδιαίτερα Παραμόρφωση των οστών, ιδιαίτερα Οστών Κρανίου-Προσώπου. Οστών Κρανίου-Προσώπου. Χαρακτηριστική η Προβολή του Μετώπου Χαρακτηριστική η Προβολή του Μετώπου Διαταραχές της Θέσης Έκφυσης των δοντιών Διαταραχές της Θέσης Έκφυσης των δοντιών Αύξηση του εύρους της Αύξηση του εύρους της διπλόης του κραν ίο υ διπλόης του κραν ίο υ (χαρακτηριστική είναι η ακτινολογική εικόνα που μοιάζει με βούρτσα)

 Η εξωμυελική ερυθροποίηση συνεπάγεται Ηπατομεγαλία Ηπατομεγαλία Υπερσπληνισμό → Αναιμία(επιδείνωση της αναιμίας) Υπερσπληνισμό → Αναιμία(επιδείνωση της αναιμίας) → θρομβοπενία → θρομβοπενία → λευκοπενία (ευαισθησία σε λοιμώξεις) → λευκοπενία (ευαισθησία σε λοιμώξεις) Οι ασθενείς αυτοί χρειάζονται πολλές μεταγγίσεις- αποσιδήρωση μεταγγίσεις- αποσιδήρωση

Η αναιμία είναι Υπόχρωμη Μικροκυτταρική Η αναιμία είναι Υπόχρωμη Μικροκυτταρική Έ ντονη Υποχρωμία, Πολυχρωμασία, Μικροκυττάρωση, Ανισοκυττάρωση, Ποικιλοκυττάρωση (συχνά Δακρυιοκύτταρα, Στοχοκύτταρα, Σχιστοκύτταρα)Έ ντονη Υποχρωμία, Πολυχρωμασία, Μικροκυττάρωση, Ανισοκυττάρωση, Ποικιλοκυττάρωση (συχνά Δακρυιοκύτταρα, Στοχοκύτταρα, Σχιστοκύτταρα) Βασεόφιλη Στίξη Βασεόφιλη Στίξη Βαριά Αναιμία Hb 2-7 g/dl (χωρίς μετάγγιση) Βαριά Αναιμία Hb 2-7 g/dl (χωρίς μετάγγιση) ↓↓(MCV,MCH, MCHC) ↓↓(MCV,MCH, MCHC) ↑RDW ↑RDW Παρουσία Ερυθροβλαστών στο Περιφερικό Αίμα Παρουσία Ερυθροβλαστών στο Περιφερικό Αίμα

Ανεύρεση ερυθροκυτταρικών εγκλείστων (περίσσεια Ανεύρεση ερυθροκυτταρικών εγκλείστων (περίσσεια α-αλυσίδων) α-αλυσίδων) με χρώση κυανού του μεθυλενίου με χρώση κυανού του μεθυλενίου ↑WBC λευκυττάρωση, ↑ PLT θρομβοκυττάρωση ↑WBC λευκυττάρωση, ↑ PLT θρομβοκυττάρωση ενώ στον υπερπληνισμό ενώ στον υπερπληνισμό ↓WBC λευκοπενία, ↓ PLT θρομβοπενία ↓WBC λευκοπενία, ↓ PLT θρομβοπενία εμφανίζονται σωμάτια Howell-Jolly εμφανίζονται σωμάτια Howell-Jolly ↑ΔΕΚ ↑ΔΕΚ

Βιοχημικά ευρήματα αιμολυτικών αναιμιών (εξαγγειακή αιμόλυση) Βιοχημικά ευρήματα αιμολυτικών αναιμιών (εξαγγειακή αιμόλυση) ↑ έμμεση Χολερυθρίνη ↑ έμμεση Χολερυθρίνη ↑ουροχολινογόνου ούρων ↑ουροχολινογόνου ούρων ↑LDH ↑LDH ↑K + ↑K + ↑ Σιδήρου ↑ Σιδήρου ↑ φερριτίνης ↑ φερριτίνης

Στο μυελό Στο μυελό έντονη ερυθροβλαστική αντίδραση έντονη ερυθροβλαστική αντίδραση (δυσερυθροποίηση και έντονη εναπόθεση αιμοσυδερίνης μέσα στις ερυθροβλάστες και έξω από αυτές.) (δυσερυθροποίηση και έντονη εναπόθεση αιμοσυδερίνης μέσα στις ερυθροβλάστες και έξω από αυτές.) σιδηροβλάστες σιδηροβλάστες

Η Ηλεκροφόρηση Αιμοσφαιρίνης και η HPLC Πλήρη έλλειψη ή ελάττωση της HbA Πλήρη έλλειψη ή ελάττωση της HbA β 0 /β 0 HbF 100% β 0 /β 0 HbF 100% β 0 /β + ή β + /β + HbF 70-80% β 0 /β + ή β + /β + HbF 70-80% ΗbA 2 ↑/κ.φ./↓ ΗbA 2 ↑/κ.φ./↓ Hb Bart΄s (μικρή ποσότητα συχνά) Hb Bart΄s (μικρή ποσότητα συχνά)

 Επιπλοκές οφείλονται στις συνεχείς μεταγγίσεις που έχουν ως αποτέλεσμα την υπερφόρτιση των ιστών με που έχουν ως αποτέλεσμα την υπερφόρτιση των ιστών με σίδηρο σίδηρο Υπολειπόμενη σωματική ανάπτυξη Υπολειπόμενη σωματική ανάπτυξη Ορμονικές επιπλοκές Ορμονικές επιπλοκές Διαταραχές μεταβολισμού γλυκόζης Διαταραχές μεταβολισμού γλυκόζης Μυοκαρδιοπάθεια Μυοκαρδιοπάθεια Ηπατική ίνωση Ηπατική ίνωση

 Τη Χρόνια Αιμόλυση  Χολολιθίαση  Λοιμώξεις  Θρομβωτικά Επεισόδια  Οστεοπενία  Νεφρική δυσλειτουργία (στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο) (στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο)

1.Μεταγγίσεις αίματος 2.Αποσιδήρωση 3.Συμπτωματική Αγωγή 4.Σπληνεκτομή (ενδεχομένως) 5.Μεταμόσχευση του μυελού των οστών 6.Γονιδιακή θεραπεία (διαφαίνεται πραγματοποιήσιμη στο μέλλον)

Ετεροζυγωτία (β/β 0 ή β/β +/++ ) Φορείς της νόσου : Ελλάδα 7,5% Κύπρος Σαρδηνία 15-17% Μαύρη φυλή 0,5-1%

Ασυμπτωματικά άτομα Ασυμπτωματικά άτομα Εύκολα αναπτύσσου αναιμία μετά από Εύκολα αναπτύσσου αναιμία μετά από σιδηροπενία (κύηση) ή λοίμωξη σιδηροπενία (κύηση) ή λοίμωξη I. Ασθενείς με γονίδιο ελαφράς ετερόζυγης (β + ) ΜΑ ασυμπτ ω ματικοί με ελαφρά μικροκυττάρωση ασυμπτ ω ματικοί με ελαφρά μικροκυττάρωση II. Ασθενείς με γονίδιο ετερόζυγης (β 0 ) ΜΑ μπορεί να έχουν : μπορεί να έχουν : ήπια αναιμία ήπια αναιμία δικτυοερυθροκυττάρωση δικτυοερυθροκυττάρωση σπληνομεγαλία σπληνομεγαλία

Επίχρισμα περιφερικού αίματος Επίχρισμα περιφερικού αίματος Υποχρωμία Υποχρωμία Ποικιλοκυττάρωση Ποικιλοκυττάρωση Μικροκυττάρωση Μικροκυττάρωση Στοχοκυττάρωση Στοχοκυττάρωση Πολυχρωμασία Πολυχρωμασία Βασεόφιλη στίξη Βασεόφιλη στίξη

Γενική Αίματος Γενική Αίματος Επίπεδα Hb> 10 g/dl RBC ελαφρά ↑ WBC ελαφρά ↑ (μερικές φορές) MCV ↓ MCH ↓, με cut-off < 27pg χρησιμοποιείται ως screening MCHC εξαρτάται από τον αιματολογικό αναλυτή RDW ΚΦ Μυελός των οστών Μυελός των οστών Ήπια ερυθροβλαστική αντίδραση Ήπια ερυθροβλαστική αντίδραση

Μελέτη Αιμοσφαιρινών Μελέτη Αιμοσφαιρινών Hb A 2 ↑ (3.5%-5.5%) Hb F ΚΦ ή ελαφρά ↑ Hb F 7% (εάν υπάρχει β/β o )

Ερυθροκυτταρικοί δείκτες MCV,MCH,MCHC ↓ (RDW: κ.φ.) Επίχρισμα περιφερικού αίματος Διαφόρου βαθμού υποχρωμία, ανισοκυττάρωση, ποικιλοκυττάρωση,μικροκυττάρωση, στοχοκυττάρωση, βασεόφιλη στίξη και πολυχρωματοφιλία Επίπεδα HbΣυνήθως φυσιολογικά Hb >10gr/d RBC↑ ΜυελόςΉπια ερυθροβλαστική αντίδραση Ηλεκτροφόρηση HbHbA 2 ↑ (3,5%-5,5%) HbF κ.φ./↑( α ν υπάρχει β/β o 7%) Λόγος α/β αλυσίδων↑ ΩΑΕ↑

Διάγνωση Οικογενειακός προγραμματισμός Όχι άσκοπη χορήγηση σιδήρου Συνιστάται δια βίου χορήγηση 0,5mg /die

Γονότυπος (β + /β + ή β 0 /β ++ ) Ενδιάμεση κλινική κατάσταση μεταξύ ετερόζυγης –μείζονος ΜΑ Μέτρια Αναιμία Δεν απαιτείται μετάγγιση αίματος Μακρά επιβίωση

Εργαστηριακάευρήματα Ερυθροκυτταρικοί δείκτες (MCV, MCH, MCHC) ↓ Επίχρισμα περιφερικού αίματος Ευρήματα ετερόζυγης β.ΜΑ σε εντονότερο βαθμό με συχνή εμ- φάνιση και εμπύρηνων ερυθρών Επίπεδα Hb7-10 g/dl ΜυελόςΈντονη ερυθροβλαστική αντίδραση Ηλεκτροφόρηση HbΤα ευρήματα εξαρτώνται από το είδος της γενετικής διαταραχής HbF: 30-50% HbA 2 >4% Λόγος α/β αλυσίδων ↑

Μείζων β θαλασσαιμίαΕνδιάμεση β θαλασσαιμία Κλινική Εικόνα Ηλικία εμφάνισης <2 ετών >2ετών Επίπεδα Hb 2-7 g/dl7-10 g/dl Διόγκωση σπληνός/ήπατος έντονηΜέτρια έως έντονη Εργαστηριακή εικόνα Hb F >50%10-50% Hb A 2 <4%>4%

Αντιμετώπιση Αντιμετώπιση  Σοβαρές καταστάσεις o Βαριά αναιμία o Οστικές παραμορφώσεις συνεχή ή περιστασιακή o Υπολειπόμενη ανάπτυξη μετάγγιση αίματος  Ηπιότερες καταστάσεις o Παρακολούθηση o Συμπτ ω ματική αγωγή

Οφείλεται σε έλλειψη μεγάλων τμημάτων τόσο του δ όσο και του β γονιδίου (δβ) 0 Κλινική εικόνα  Η ετερόζυγη μορφή μοιάζει με τη ετερόζυγη β θαλασσαιμία Ασυμπτωματική σπληνομεγαλία συχνότερα σε Ιταλούς και Έλληνες  Η ομόζυγη μορφή είναι σπάνια μοιάζει με την ενδιάμεση β θαλασσαιμία συχνότερα σε Ινδιάνους και Κινέζους

(δβ) 0 ΕτερόζυγηΟμόζυγη Ερυθροκυτταρικοί δείκτες (MCV, MCH, MCHC) κ.φ./↓↓ Επίχρισμα περιφερικού αίματος Ευρήματα ετε- ρόζυγης β.ΜΑ Ευρήματα ετε- ρόζυγης β.ΜΑ εντονότερου βαθμού Ηλεκτροφόρηση HbHbΑ 2 <3%, Hb F 5% -20% HbΑ≈ 100% Hb F= ίχνη HbΑ 2 =0 Διαφοροδιάγνωση ετερόζυγης δβ ΜΑΕτερόζυγης β ΜΑ Hb F 5% -20%Hb F < 5%

ΕτερόζυγηΟμόζυγη Επιδημιολογία Ιταλία (Νάπολη) Ελλάδα (Μακεδονία) Κούβα Καραїβική Κλινική εικόναασυμπτ ω ματικήΕικόνα ομόζυγης β ΜΑ Ερυθροκυτταρι- κοί δείκτες (MCV, MCH, MCHC) ↓↓ Hb Lepore: 10-15% HbF: 1,5-18% HbA2↓ Hb Lepore: 20% HbF: 80% HbA: 0%, HbA2: 0% Επίχρισμα περι- φερικού αίματος Διαταραχές ετερόζυγης β.ΜΑ ΔΙΠΛΕΣ ΕΤΕΡΟΖΥΓΩΤΙΕΣ Hb Lepore / HbS Hb Lepore / β.ΜΑ

Η κληρονομική παραμονή της Hb F Η κληρονομική παραμονή της Hb F (HPFH-hereditary persistence of fetal haemoglobin) (HPFH-hereditary persistence of fetal haemoglobin) Αναφέρεται συχνότητα 0,25% Αναφέρεται συχνότητα 0,25% HPFH χωρίς απώλεια γονιδίων HPFH χωρίς απώλεια γονιδίων Παγκυτταρική μορφή F:15-20% Παγκυτταρική μορφή F:15-20% (ελληνικού τύπου) (ελληνικού τύπου) Ετεροκυτταρική μορφή F:4-10% Ετεροκυτταρική μορφή F:4-10% (βρετανικού τύπου) (βρετανικού τύπου) HPFH με απώλεια γονιδίων HPFH με απώλεια γονιδίων ομοζυγώτες F:100% ομοζυγώτες F:100% Παγκυτταρική μορφή Παγκυτταρική μορφή (νεγρικού τύπου) (νεγρικού τύπου) ετεροζυγώτες F:20%-35% ετεροζυγώτες F:20%-35%

HbS/Hb Lepore HbS/Hb Lepore Στην ηλεκτροφόρηση Hb (ΟΞΙΝΟ PH) Στην ηλεκτροφόρηση Hb (ΟΞΙΝΟ PH) HbS: 60-90% HbF: 5-25% HbS: 60-90% HbF: 5-25% Hb Lepore: 10-15% Hb Lepore: 10-15% HbS/δβ 0 HbS/δβ 0 Στην ηλεκτροφόρηση Hb Στην ηλεκτροφόρηση Hb HbS: 65-85% HbF:15-35% HbS: 65-85% HbF:15-35%

Κορίτσι Ετών 3.5 Γενική Αίματος MCV= 66.7 fL (81.0 – 99.0) Hb4.2 g/dL(12 – 16.5) MCH= 21.2 pg (27.5 – 32.0) Ht12.2 %(38 – 52.0) MCHC= 31 g/dL (32.0 – 36.0) WBC 2.3 K/μl(4.0 – 10.0) RDW= 33.3 % (10.9 – 15.7) Λευκοκυτταρικός Τύπος: Ουδετ. 46 % Λεμφ. 41 % ΔΕΚ. 0.2 % PLT 43 K/μl Κορίτσι 3.5 ετών εισήχθη σε παιδιατρική κλινική λόγω αναιμίας. Η παρούσα νόσος ξεκίνησε 4 ημέρες πριν την εισαγωγή εμπύρετο, ναυτία, εμετό, κόπωση και αυχεναλγία. Αντικειμενική εξέταση: έντονη ωχρότητα, μετωπιαία προβολή, καθίζηση βάσης μύτης, ταχυκαρδία, συστολικό φύσημα, ηπατομεγαλία και σπληνομεγαλία. Κληρονομικό ιστορικό θείος από την πλευρά του πατέρα με ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία, ενώ το ατομικό αναμνηστικό ήταν ελεύθερο.

Μορφολογία Ερυθρών: Ανισοκυττάρωση (++) Υποχρωμία (++) Ποικιλοκυττάρωση (+++) Βασεόφιλη Στίξη (+) Άμεση - Έμμεση Coobs (-) Φεριτίνη Ορού 87.7 ng/dL LDH 388U/L Χολερυθρίνη Ολική 0.7/ άμεση 0.2 Ιολογικός Έλεγχος ΙgM (+++) Parvo B19 Μελέτη Αιμοσφαιρίνης σε HPLC HbA2 0.9 % HbF 96 % HbΑ 1.8 % Έλεγχος Γονέων Μητέρα: HbA2 5.6 % HbF 1.5 %Ετεροζυγωτία β - ΜΑ Πατέρας: HbA2 2.9 % HbF 9.8 %Ετεροζυγωτία βδ - ΜΑ

Γυναίκα Ετών 32 Γενική Αίματος RBC5.07 M/μl(4.5 – 6.3) MCV=78.7 fL (81.0 – 99.0) Hb13.5 g/dL(12 – 16.5) MCH= 26.6 pg (27.5 – 32.0) Ht39.9 %(38 – 52.0) MCHC= 33.8 g/dL (32.0 – 36.0) WBC K/μl(4.0 – 10.0) RDW= 14.6 % (10.9 – 15.7) PLT 263 K/μl Σίδηρος Ορού100 μg/dLΦ.Τ.= Φερριτίνη Ορού32 ng/dLΦ.Τ.= 20 – 200 Έγκλειστα Ερυθρών(+) Μελέτη Αιμοσφαιρίνης Ηλεκτροφόρηση ΑιμοσφαιρίνηςΑ2Α Μέτρηση HbA2 σε HPLC 2.6 % Φ.Τ.= 2.3 – 3.1% Μέτρηση HbF0.2 % Φ.Τ. < 2%

Άνδρας Ετών 36 Γενική Αίματος RBC6.34 M/μl(4.5 – 6.3) MCV=62.1 fL (81.0 – 99.0) Hb12.3 g/dL(12 – 16.5) MCH= 19.4 pg (27.5 – 32.0) Ht39.4 %(38 – 52.0) MCHC= 31.2 g/dL (32.0 – 36.0) WBC 6.76 K/μl(4.0 – 10.0) RDW= 16.5 % (10.9 – 15.7) PLT 166 K/μl Σίδηρος Ορού66 μg/dL Φ.Τ.= Φερριτίνη Ορού52 ng/dL Φ.Τ.= 20 – 200 Μελέτη Αιμοσφαιρίνης Μέτρηση HbA2 σε HPLC 5.4 % Φ.Τ.= 2.3 – 3.1% Μέτρηση HbF0.7 % Φ.Τ. < 2%

Γυναίκα 11 η Εβδομάδα Κύησης Ετών 33 Γενική Αίματος RBC4.47 M/μl(4.5 – 6.3) MCV=82.6 fL (81.0 – 99.0) Hb12.5 g/dL(12 – 16.5) MCH= 28 pg (27.5 – 32.0) Ht36.9 %(38 – 52.0) MCHC= 33.9 g/dL (32.0 – 36.0) WBC 9.54 K/μl(4.0 – 10.0) RDW= 16.9 % (10.9 – 15.7) PLT 157 K/μl Σίδηρος Ορού90 μg/dL Φ.Τ.= Φερριτίνη Ορού16 ng/dL Φ.Τ.= 20 – 200 Μελέτη Αιμοσφαιρίνης Μέτρηση HbA2 σε HPLC 2.7 % Φ.Τ.= 2.3 – 3.1% Μέτρηση HbF0.2 % Φ.Τ. < 2%

Άνδρας Ετών 35 Γενική Αίματος RBC5.08 M/μl(4.5 – 6.3) MCV= 87.9 fL (81.0 – 99.0) Hb14.4 g/dL(12 – 16.5) MCH= 28.3 pg (27.5 – 32.0) Ht44 %(38 – 52.0) MCHC= 32.2 g/dL (32.0 – 36.0) WBC 7.32 K/μl(4.0 – 10.0) RDW= 13.1 % (10.9 – 15.7) PLT 220 K/μl Σίδηρος Ορού65 μg/dL Φ.Τ.= Φερριτίνη Ορού64 ng/dL Φ.Τ.= 20 – 200 Μελέτη Αιμοσφαιρίνης Μέτρηση HbA2 σε HPLC 2.8 % Φ.Τ.= 2.3 – 3.1% Μέτρηση HbF0.3 % Φ.Τ. < 2%

Άνδρας Ετών 39 Γενική Αίματος RBC6.92 M/μl(4.5 – 6.3) MCV=66.2 fL (81.0 – 99.0) Hb14.7 g/dL(12 – 16.5) MCH= 21.2 pg (27.5 – 32.0) Ht45.8 %(38 – 52.0) MCHC= 32.1 g/dL (32.0 – 36.0) WBC 8.28 K/μl(4.0 – 10.0) RDW= 15.8 % (10.9 – 15.7) PLT 194 K/μl Σίδηρος Ορού80 μg/dL Φ.Τ.= Φερριτίνη Ορού88 ng/dL Φ.Τ.= Μελέτη Αιμοσφαιρίνης Μέτρηση HbA2 σε HPLC 3.8 % Φ.Τ.= 2.3 – 3.1% Μέτρηση HbF0.3 % Φ.Τ. < 2%

Γυναίκα Ετών 35 Γενική Αίματος RBC4.64 M/μl(4.5 – 6.3) MCV= 64.1 fL (81.0 – 99.0) Hb8.5 g/dL(12 – 16.5) MCH= 18.3 pg (27.5 – 32.0) Ht29.7 %(38 – 52.0) MCHC= 28.6 g/dL (32.0 – 36.0) WBC 8.32 K/μl(4.0 – 10.0) RDW= 18.4 % (10.9 – 15.7) PLT 230 K/μl Σίδηρος Ορού26 μg/dL Φ.Τ.= Φερριτίνη Ορού1 ng/dL Φ.Τ.= 20 – 200 Μελέτη Αιμοσφαιρίνης Μέτρηση HbA2 σε HPLC 2.1 % Φ.Τ.= 2.3 – 3.1% Μέτρηση HbF0.7 % Φ.Τ. < 2%

Γυναίκα Ετών 31 Γενική Αίματος RBC4.24 M/μl(4.5 – 6.3) MCV= 91.5 fL (81.0 – 99.0) Hb13.2 g/dL(12 – 16.5) MCH= 31.1 pg (27.5 – 32.0) Ht38.8 %(38 – 52.0) MCHC= 34 g/dL (32.0 – 36.0) WBC 5.50 K/μl(4.0 – 10.0) RDW= 13.9 % (10.9 – 15.7) PLT 170 K/μl Σίδηρος Ορού117 μg/dL Φ.Τ.= Φερριτίνη Ορού24 ng/dL Φ.Τ.= Μελέτη Αιμοσφαιρίνης Ηλεκτροφόρηση Αιμοσφαιρίνης S Μέτρηση HbA2 σε HPLC 2.1 % Φ.Τ.= 2.3 – 3.1% Μέτρηση HbF0.4 % Φ.Τ. < 2% Μέτρηση HbS35.2 %

Γυναίκα Ετών 34 Γενική Αίματος RBC5.18 M/μl(4.5 – 6.3) MCV= 62.7 fL (81.0 – 99.0) Hb10.7 g/dL(12 – 16.5) MCH= 20.6 pg (27.5 – 32.0) Ht32.5 %(38 – 52.0) MCHC= 32.6 g/dL (32.0 – 36.0) WBC 5.50 K/μl(4.0 – 10.0) RDW= 14 % (10.9 – 15.7) Σίδηρος Ορού59 μg/dL Φ.Τ.= Φερριτίνη Ορού32 ng/dL Φ.Τ.= Μελέτη Αιμοσφαιρίνης Ηλεκτροφόρηση Αιμοσφαιρίνης S Μέτρηση HbA2 σε HPLC 2.5 % Φ.Τ.= 2.3 – 3.1% Μέτρηση HbF1.7 % Φ.Τ. < 2% Μέτρηση HbS22.4 %

Άνδρας Ετών 39 Γενική Αίματος RBC6.58 M/μl(4.5 – 6.3) MCV= 66.5 fL (81.0 – 99.0) Hb14.4 g/dL(12 – 16.5) MCH= 21.9 pg (27.5 – 32.0) Ht43.7 %(38 – 52.0) MCHC= 32.9 g/dL (32.0 – 36.0) WBC 8.32 K/μl(4.0 – 10.0) RDW= 20.9 % (10.9 – 15.7) Σίδηρος Ορού62 μg/dL Φ.Τ.= Φερριτίνη Ορού185 ng/dL Φ.Τ.= 20 – 200 Μελέτη Αιμοσφαιρίνης Μέτρηση HbA2 σε HPLC 2.9 % Φ.Τ.= 2.3 – 3.1% Μέτρηση HbF7.2 % Φ.Τ. < 2%

Ευχαριστούμε για την προσοχή σας