Λευχαιμίες HSCT και AML Υπεύθυνοι καθηγητές:Φοιτητές: Ευάγγελος ΜπριασούληςΣτέφανος Φερούς Ελευθερία ΧατζημιχαήλΠαναγιώτης Χριστοφόρου Χρίστος Κόρτας

Αλλογενής Μεταμόσχευση stem cells (HSCT) Είναι η μεταμόσχευση βλαστικών αιμοποιητικών κυττάρων (stem cells) από άλλο άνθρωπο για: Είναι η μεταμόσχευση βλαστικών αιμοποιητικών κυττάρων (stem cells) από άλλο άνθρωπο για: Την υποστήριξη της αιμοποιήσης μετά από εξάλειψη του αιμοποιητικού και ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς Την υποστήριξη της αιμοποιήσης μετά από εξάλειψη του αιμοποιητικού και ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς Την δημιουργία GVL Την δημιουργία GVL Στην επιδιόρθωση ιστών με αιματολογική και ανοσολογική προέλευση. Στην επιδιόρθωση ιστών με αιματολογική και ανοσολογική προέλευση.

Ενδείξεις ΟΛΛ ΟΛΛ ΟΜΛ ΟΜΛ ΧΜΛ ΧΜΛ Μυελοδυσπλασία Μυελοδυσπλασία Πολλαπλό Μυέλομα Πολλαπλό Μυέλομα Λέμφωμα Λέμφωμα Απλαστική αναιμία Απλαστική αναιμία Αναιμία Fanconi Αναιμία Fanconi

Ενδείξεις Μείζον θαλασσαιμία Μείζον θαλασσαιμία Δρεπανοκυτταρική Δρεπανοκυτταρική Ανοσοεπάρκιες Ανοσοεπάρκιες Παροξυσμική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία Παροξυσμική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία Ερυθροκυταρική απλασία Ερυθροκυταρική απλασία Μυελοϊνωση Μυελοϊνωση

Κατηγορίες Αλλογενούς Μεταμόσχευσης Από περιφερικό αίμα Από περιφερικό αίμα Από μυελό των οστών Από μυελό των οστών Από ομφάλιο λώρο Από ομφάλιο λώρο

Περιφερικό αίμα Υπό φυσιολογικές συνθήκες δεν υπάρχουν αρκετά βλαστικά κύτταρα. Υπό φυσιολογικές συνθήκες δεν υπάρχουν αρκετά βλαστικά κύτταρα. Χορηγούνται αυξητικοί παράγοντες (G-CSF) Χορηγούνται αυξητικοί παράγοντες (G-CSF) Ελάχιστες παρενέργειες: Ελάχιστες παρενέργειες: Αδυναμία Αδυναμία Μυϊκούς πόνους Μυϊκούς πόνους Κόπωση Κόπωση Δυσκολία στον ύπνο Δυσκολία στον ύπνο Αναγκαία η ιστοσυμβατότητα. Αναγκαία η ιστοσυμβατότητα.

Μυελός τον οστών Ιστοσυμβατότητα Ιστοσυμβατότητα Σε περίπτωση που δεν μπορούν να ληφθούν αρκετά κύτταρα από το περιφερικό αίμα Σε περίπτωση που δεν μπορούν να ληφθούν αρκετά κύτταρα από το περιφερικό αίμα Αναισθησία Αναισθησία επιπλοκες επιπλοκες

Μόσχευμα από ομφάλιο λώρο Μικρότερη πιθανότητα για GVHD. Μικρότερη πιθανότητα για GVHD. Μικρότερος Κίνδυνος για λοιμώξεις. Μικρότερος Κίνδυνος για λοιμώξεις. Δεν γνωρίζουμε αν υπάρχουν γενετικές παθήσεις στο μόσχευμα. Δεν γνωρίζουμε αν υπάρχουν γενετικές παθήσεις στο μόσχευμα. Μικρή ποσότητα κυττάρων μπορεί να συλλεχθεί. Μικρή ποσότητα κυττάρων μπορεί να συλλεχθεί.

Μόσχευμα από ομφάλιο λώρο Η αυτόλογη μεταμόσχευση πρέπει να αποφεύγεται. Η αυτόλογη μεταμόσχευση πρέπει να αποφεύγεται. Μπορεί να πάσχει και το ίδιο Μπορεί να πάσχει και το ίδιο Στερείτε αντιλευχαιμικής δράσης. Στερείτε αντιλευχαιμικής δράσης. Μέχρι το 2008 διενεργείθηκαν αλλογενείς μεταμοσχεύσεις. Μόνο 32 στην Ελλάδα. Μέχρι το 2008 διενεργείθηκαν αλλογενείς μεταμοσχεύσεις. Μόνο 32 στην Ελλάδα. 30% των ασθενών δεν εντοπίζουν συμβατό δότη. 30% των ασθενών δεν εντοπίζουν συμβατό δότη.

Δότες στην Ελλάδα στην Ελλάδα ετών χωρίς ιστορικό μεταδοτικών και κληρονομικών νοσημάτων ετών χωρίς ιστορικό μεταδοτικών και κληρονομικών νοσημάτων. Κέντρα Κέντρα Αθήνα Αθήνα Θεσσαλονίκη Θεσσαλονίκη Λάρισα Λάρισα Πάτρα Πάτρα ΚΕΔΜΟΠ ΚΕΔΜΟΠ

ΟΜΛ Ψηλού κινδύνου ΟΜΛ Ψηλού κινδύνου ΟΜΛ Δεν υπάρχει ένδειξη πλήρης θεραπείας της Νόσου Δεν υπάρχει ένδειξη πλήρης θεραπείας της Νόσου Υπάρχει υποτροπή της νόσου μετά τη θεραπεία Υπάρχει υποτροπή της νόσου μετά τη θεραπεία Υπάρχει συμβατός δότης Υπάρχει συμβατός δότης

ΟΜΛ Με χημειοθεραπεία περισσότερες από 50% περιπτώσεων υποτροπιάζουν Με χημειοθεραπεία περισσότερες από 50% περιπτώσεων υποτροπιάζουν ανά έτος στις ΗΠΑ ανά έτος στις ΗΠΑ Κυρίως σε ασθενείς υψηλού κινδύνου κάτω των 60 ετών Κυρίως σε ασθενείς υψηλού κινδύνου κάτω των 60 ετών 70% δεν βρίσκουν συμβατό δότη 70% δεν βρίσκουν συμβατό δότη Μετά από μεταμόσχευση επιτυγχάνεται 50% πλήρης ίαση. Μετά από μεταμόσχευση επιτυγχάνεται 50% πλήρης ίαση.

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑML Ηλικία Ηλικία De novo ή υποτροπή; De novo ή υποτροπή; Τύπος ΟΜΛ Τύπος ΟΜΛ Προσβολή KΝΣ κατά εισαγωγή; Προσβολή KΝΣ κατά εισαγωγή; Αριθμός WBC Αριθμός WBC Ιστορικό αιματολογικής νόσου (π.χ. ΜDS) Ιστορικό αιματολογικής νόσου (π.χ. ΜDS) Kαρυότυπος Kαρυότυπος Ανταπόκριση στην θεραπεία Ανταπόκριση στην θεραπεία

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΜL

Καρυότυπος και Ανταπόκριση στην Θεραπεία Οι 2 σημαντικότεροι παράγοντες που καθορίζουν την θεραπευτική πορεία που ακολουθούμε Οι 2 σημαντικότεροι παράγοντες που καθορίζουν την θεραπευτική πορεία που ακολουθούμε Η μεταμόσχευση προτείνεται ΜΟΝΟ όταν ο ασθενής έχει πετύχει ΠΛΗΡΗ ΥΦΕΣΗ και εμφανίζει ΥΠΟΤΡΟΠΗ. Η μεταμόσχευση προτείνεται ΜΟΝΟ όταν ο ασθενής έχει πετύχει ΠΛΗΡΗ ΥΦΕΣΗ και εμφανίζει ΥΠΟΤΡΟΠΗ.

ΔΙΑΣΤΡΩΜΑΤΩΣΗ ΑΜL

POOR-RISK Mονοσωμικοί καρυότυποι με 2 ή περισσότερες μονοσωμίες ή 1 μονοσωμία + δομικές ανωμαλίες Mονοσωμικοί καρυότυποι με 2 ή περισσότερες μονοσωμίες ή 1 μονοσωμία + δομικές ανωμαλίες Ανωμαλίες άκρου 17p Ανωμαλίες άκρου 17p Απουσία 5q τμήματος ή ολόκληρου του 5 ου χρωμοσώματος Απουσία 5q τμήματος ή ολόκληρου του 5 ου χρωμοσώματος

GOOD-RISK Σημαντική η ύπαρξη c-KIT μετάλλαξης για τον καθορισμό της θεραπείας και της πρόγνωσης Σημαντική η ύπαρξη c-KIT μετάλλαξης για τον καθορισμό της θεραπείας και της πρόγνωσης

ΙNTERMEDIATE-RISK Oι περισσότεροι ασθενείς πέφτουν σε αυτήν την κατηγορία Oι περισσότεροι ασθενείς πέφτουν σε αυτήν την κατηγορία Ετερογενής ομάδα καρυοτύπων και μεταλλάξεων Ετερογενής ομάδα καρυοτύπων και μεταλλάξεων Δύσκολος προσδιορισμός πρόγνωσης και θεραπείας Δύσκολος προσδιορισμός πρόγνωσης και θεραπείας

Η ύπαρξη FLT3 ITD ΔΕΝ αρκεί. ΑΠΟΥΣΙΑ ΝPM1 ΚΑΙ CΕBPA καθορίζουν επίσης την πορεία της νόσου αλλά και την θεραπεία

Επιπλοκές GVHD GVHD Οξεία (εντός των πρώτων 100 μερών) Οξεία (εντός των πρώτων 100 μερών) Χρόνια (μετά τις 100 μέρες) Χρόνια (μετά τις 100 μέρες) Λοιμώξεις Λοιμώξεις Βακτηριακές Βακτηριακές Μυκητησιακές Μυκητησιακές CMV CMV VZV VZV

Λοιμώξεις

Επιπλοκές Διάμεση Πνευμονίτιδα Διάμεση Πνευμονίτιδα CMV CMV Ερπητοϊούς Ερπητοϊούς P. carinii P. carinii Χημειοθεραπεία Χημειοθεραπεία Ακτινοθεραπεία Ακτινοθεραπεία Αιμορραγική Κυστίτιδα Αιμορραγική Κυστίτιδα Φλεβοαποφρακτική νόσο ήπατος Φλεβοαποφρακτική νόσο ήπατος Καρδιακή ανεπάρκεια Καρδιακή ανεπάρκεια Ανάγκη για χορήγηση παράγογων αίματος. Ανάγκη για χορήγηση παράγογων αίματος.

Allogeneic transplantation for AML and MDS : GVL versus GVHD and disease recurrence Koen van Besien, Hematology 2013

Post-transplantation effects ΘετικάΑρνητικά Treatment- related mortality aGVHDcGVHDGVL GVHD : Graft versus host disease GVL : Graft versus leukaemia Ασυμβατότητα Graft rejection

Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) ανοσολογικώς ενεργά κύτταρα του δότη (ειδικά Τ-λεμφοκύτταρα) εναντίον των ιστών του λήπτη ανοσολογικώς ενεργά κύτταρα του δότη (ειδικά Τ-λεμφοκύτταρα) εναντίον των ιστών του λήπτη Ανάλογα με χρονική διάρκεια εμφάνισης συμπτωμάτων μετά την μεταμόσχευση έχουμε aGVHD ( 100days) Ανάλογα με χρονική διάρκεια εμφάνισης συμπτωμάτων μετά την μεταμόσχευση έχουμε aGVHD ( 100days) Προφύλαξη από GVHD Προφύλαξη από GVHD Κυκλοσπορίνη ( IV ή po ή Tacrolimus επί 6-12 μήνες ) Κυκλοσπορίνη ( IV ή po ή Tacrolimus επί 6-12 μήνες ) Μεθοτρεξάτη ( 3-4 ενέσεις ) Μεθοτρεξάτη ( 3-4 ενέσεις )

GVL-GVH balance In vitro ή In vivo Τ-cell depletion In vitro ή In vivo Τ-cell depletion Αλγόριθμοι επιλογής δοτών Αλγόριθμοι επιλογής δοτών Τυποποίηση KIR ( KIR typing ) Τυποποίηση KIR ( KIR typing ) Στρατηγικές επιλογής δοτών + προφύλαξη GVHD

T cell depletion Pros λιγότερο aGVHD  γρήγορη αιματολογική ανάκαμψη λιγότερο aGVHD  γρήγορη αιματολογική ανάκαμψη Λιγότερες πρώιμες επιπλοκές Λιγότερες πρώιμες επιπλοκέςCons Απόρριψη μοσχεύματος Απόρριψη μοσχεύματος Υποτροπή νόσου Υποτροπή νόσου CMV CMV Posttransplantation lymphoproliferative disease Posttransplantation lymphoproliferative disease

T cell depleted allotransplantation Vs after conventional GVHD prophylaxis in AML and MDS px Pasquini et al, J Clin Oncol,2012 ΟΜΛ, Μυελοαφανιστική προπαρασκευαστική αγωγή με αφαίρεση Τ-κυττάρων (χωρίς προφύλαξη με αναστολείς καλσινευρίνης) και χωρίς 100 day rates of Grade 2-4 aGVHD : 23% with T-cell depleted grafts Vs 39% with conventional immune suppression (P=.07) 100 day rates of Grade 2-4 aGVHD : 23% with T-cell depleted grafts Vs 39% with conventional immune suppression (P=.07) 2-year rates of cGVHD : 19% with T-cell depleted grafts Vs 50% with conventional immune suppression 2-year rates of cGVHD : 19% with T-cell depleted grafts Vs 50% with conventional immune suppression No differences in rates of GRAFT REJECTION,LEUKEMIA RELAPSE,TREATMENT RELATED MORTALITY, DISEASE FREE, OS No differences in rates of GRAFT REJECTION,LEUKEMIA RELAPSE,TREATMENT RELATED MORTALITY, DISEASE FREE, OS At 1 YEAR px on immunosuppression : 12% in T-cell-depleted Vs 54% conventional immunosuppression At 1 YEAR px on immunosuppression : 12% in T-cell-depleted Vs 54% conventional immunosuppression

Bayraktar et al, Biol Blood Marrow Transplant,2013 ΟΜΛ σε CR1 για αλλογενής μεταμόσχευση με αφαίρεση Τ κυττάρων (χωρίς προφύλαξη) έναντι μη αφαίρεσης και προφύλαξης Rate of grade 2-4 aGVHD withing 100 dx after transplantation: 5% in T-cell depleted graft group Vs 18% Rate of grade 2-4 aGVHD withing 100 dx after transplantation: 5% in T-cell depleted graft group Vs 18% No significant difference in the rate of grade 3-4 aGVHD between the two groups No significant difference in the rate of grade 3-4 aGVHD between the two groups Rate of cGVHD : 13% in T-cell depleted graft group Vs 53% Rate of cGVHD : 13% in T-cell depleted graft group Vs 53% 3-year relapse free and OS : 58% and 57% in T-cell depleted graft group Vs 60% and 66% in recipients of unmodified grafts 3-year relapse free and OS : 58% and 57% in T-cell depleted graft group Vs 60% and 66% in recipients of unmodified grafts Μικρότερα ποσοστά cGVHD Καλύτερη ποιότητα ζωής ασθενών

In vivo T-cell depletion Administration of T-cell-directed antibodies Administration of T-cell-directed antibodies Anti-CD52 alemtuzumab (Αλεμτουζουμάμπη) Anti-CD52 alemtuzumab (Αλεμτουζουμάμπη) 1 από 3 μορφές της ATG (αντιθυμοκυτταρικής ανοσοσφαιρίνης) 1 από 3 μορφές της ATG (αντιθυμοκυτταρικής ανοσοσφαιρίνης) Thymoglobulin (Rabbit) Thymoglobulin (Rabbit) Atgam (equine) Atgam (equine) ATG Fresenius (rabbit directed against the Jurkat cell line) ATG Fresenius (rabbit directed against the Jurkat cell line)

ATG Thymoglobulin Thymoglobulin Πιο δυνατό ανοσοκατασταλτικό Πιο δυνατό ανοσοκατασταλτικό Λιγότερα GVHD Λιγότερα GVHD Ευκαιριακές λοιμώξεις Ευκαιριακές λοιμώξεις Σε long term survivors μειωμένη επίπτωση Χρόνιων πνευμονικών δυσλειτουργιών, καλύτερο Karnofsky Performance status και μειωμένη επίπτωση θανάτου ένα χρόνο μετά την μεταμόσχευση Σε long term survivors μειωμένη επίπτωση Χρόνιων πνευμονικών δυσλειτουργιών, καλύτερο Karnofsky Performance status και μειωμένη επίπτωση θανάτου ένα χρόνο μετά την μεταμόσχευση ATG-F ATG-F Λιγότερα cGVHD Λιγότερα cGVHD Δεν φαίνεται ξεκάθαρα ποιο είναι καλύτερο από το άλλο Μειωμένη cGVHD

Altemtuzumab Χρησιμοποιείται για GVHD προφύλαξη σε μεταμοσχεύσεις Χρησιμοποιείται για GVHD προφύλαξη σε μεταμοσχεύσεις Πλεονέκτημα έναντι σχημάτων με ATG είναι ο μειωμένος κίνδυνος για posttransplantation lymphoproliferative disorder Πλεονέκτημα έναντι σχημάτων με ATG είναι ο μειωμένος κίνδυνος για posttransplantation lymphoproliferative disorder Σε μελέτες έδειξε μειωμένη επίπτωση aGVHD grades 2-4 και cGVHD Σε μελέτες έδειξε μειωμένη επίπτωση aGVHD grades 2-4 και cGVHD Όμως υψηλά ποσοστά υποτροπών Όμως υψηλά ποσοστά υποτροπών In vivo T cell depletion ασφαλής Μειώνει κίνδυνο για aGVHD και ειδικότερα cGVHD

Επιλογή Δότη Κίνδυνος GVHD Κίνδυνος GVHD Γενετικά ή Επίκτητα χαρακτηριστικά των δοτών/ληπτών Γενετικά ή Επίκτητα χαρακτηριστικά των δοτών/ληπτών Unrelated Donor Transplantation Unrelated Donor Transplantation Γενετικά χαρακτηριστικά δότη Γενετικά χαρακτηριστικά δότη HLA HLA Killer inhibitory receptor (KIR) types Killer inhibitory receptor (KIR) types Αποτελέσματα συγκεκριμένων αναντιστοιχιών Αποτελέσματα συγκεκριμένων αναντιστοιχιών GVHD GVHD Υποτροπή Υποτροπή

HLA Complex

Unrelated Donor Transplantation Περισσότερη προσοχή στα περισσότερα εκφρασμένα HLA που περιλαμβάνουν HLA-A, HLA-B, HLA-C και HLA-DR Περισσότερη προσοχή στα περισσότερα εκφρασμένα HLA που περιλαμβάνουν HLA-A, HLA-B, HLA-C και HLA-DR Γενικός κανόνας Κάθε αναντιστοιχία σε HLA-A,HLA-Β or HLA-DR σχετίζεται με ~ 11% μείωση μακροπρόθεσμης επιβίωσης (και αύξηση κινδύνου για cGVHD στους επιβιώσαντες) Κάθε αναντιστοιχία σε HLA-A,HLA-Β or HLA-DR σχετίζεται με ~ 11% μείωση μακροπρόθεσμης επιβίωσης (και αύξηση κινδύνου για cGVHD στους επιβιώσαντες) ** Μικρό ποσοστό ασθενών έχουν δότες στην βάση δεδομένων που είναι fully matched σε όλους τους 8 τόπους HLA-B ή HLA-C καλύτερα ανεκτή αναντιστοιχία από HLA-A ή HLA-DR HLA-B ή HLA-C καλύτερα ανεκτή αναντιστοιχία από HLA-A ή HLA-DR

Τυποποίηση KIR (killer cell immunoglobulin-like receptors) Ρυθμίζονται κατά μεγάλο βαθμό από αλληλεπιδράσεις των επιφανειακών υποδοχέων τους συγγενείς συνδέτες τους στα κύτταρα στόχους Ρυθμίζονται κατά μεγάλο βαθμό από αλληλεπιδράσεις των επιφανειακών υποδοχέων τους συγγενείς συνδέτες τους στα κύτταρα στόχους Ο γονιδιακός τόπος των υποδοχέων KIR, είναι πολυγονιδιακός τόπος που εδράζεται στο Χρωμόσωμα 19 Ο γονιδιακός τόπος των υποδοχέων KIR, είναι πολυγονιδιακός τόπος που εδράζεται στο Χρωμόσωμα 19 Πως δρουν ? Πως δρουν ? KIR’s κατά την εμπλοκή τους με τους υποδοχείς των συγγενών συνδετών τους, επάγουν μια αναστολή των κυττάρων φυσικών φονέων (NK cells) KIR’s κατά την εμπλοκή τους με τους υποδοχείς των συγγενών συνδετών τους, επάγουν μια αναστολή των κυττάρων φυσικών φονέων (NK cells)

NK cells NK cells Παίζουν σημαντικό ρόλο στην Φυσική ανοσία ( innate immunity ) Παίζουν σημαντικό ρόλο στην Φυσική ανοσία ( innate immunity ) Εμπλέκονται στην μείωση του GVHD και στην προώθηση της εγκατάστασης του ΜΟ μετά από HSCT Εμπλέκονται στην μείωση του GVHD και στην προώθηση της εγκατάστασης του ΜΟ μετά από HSCT Ρύθμιση δράσης GVL (Graft versus Leukaemia) Ρύθμιση δράσης GVL (Graft versus Leukaemia)

Ρύθμιση κυτταρικής λειτουργίας NK cells πρόχειρα συμπεράσματα Παρουσία ενεργοποιημένων γονιδίων KIR στα κύτταρα του δότη επηρεάζει ευνοϊκά τα ποσοστά υποτροπής στις Μυελοειδείς αλλά όχι Λεμφοειδείς κακοήθειες

Συμπεράσματα Σοβαρές cGVHD και aGVHD είναι από τις κύριες αιτίες τοξικότητας και θνησιμότητας στα μεταγενέστερα στάδια μετά την μεταμόσχευση Σοβαρές cGVHD και aGVHD είναι από τις κύριες αιτίες τοξικότητας και θνησιμότητας στα μεταγενέστερα στάδια μετά την μεταμόσχευση Αυστηρή προφύλαξη για GVHD με αφαίρεση Τ-κυττάρων μερικώς περιορίζει το φαινόμενο με μικρό όφελος στην υποτροπή της ΟΜΛ και βελτιωμένη μακροπρόθεσμη ποιότητα ζωής Αυστηρή προφύλαξη για GVHD με αφαίρεση Τ-κυττάρων μερικώς περιορίζει το φαινόμενο με μικρό όφελος στην υποτροπή της ΟΜΛ και βελτιωμένη μακροπρόθεσμη ποιότητα ζωής Στρατηγικές επιλογής δοτών θα βοηθήσουν στα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης μειώνοντας τα cGVHD και aGVHD χωρίς να επηρεάζει τα ποσοστά επανεμφάνισης νόσου Στρατηγικές επιλογής δοτών θα βοηθήσουν στα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης μειώνοντας τα cGVHD και aGVHD χωρίς να επηρεάζει τα ποσοστά επανεμφάνισης νόσου Πρόβλημα υποτροπών σημαντικό και πρέπει να αντιμετωπιστεί Πρόβλημα υποτροπών σημαντικό και πρέπει να αντιμετωπιστεί

Εθελοντές Δότες ΜΟ Μικρός αριθμός στην χώρα μας Μικρός αριθμός στην χώρα μας Ιστοσυμβατότητα πλησιέστερη σε άτομα της ίδιας φυλής Ιστοσυμβατότητα πλησιέστερη σε άτομα της ίδιας φυλής Αλτρουιστική πράξη Αλτρουιστική πράξη Δίνει ελπίδες για ΖΩΗ Δίνει ελπίδες για ΖΩΗ

“What counts most is not... success... no matter how prestigious it may be, but what we do for each other as human beings” Jose Carreras