Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΕΤΟΥΣ 2010-2011 Αμφιθέατρο ΕΚΕΠΥ, Λ. Κηφισίας 39, Μαρούσι Τετάρτη 16 Μαρτίου 2011 Θεματική Ενότητα: Πολυανθεκτικοί.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΕΤΟΥΣ 2010-2011 Αμφιθέατρο ΕΚΕΠΥ, Λ. Κηφισίας 39, Μαρούσι Τετάρτη 16 Μαρτίου 2011 Θεματική Ενότητα: Πολυανθεκτικοί."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΕΤΟΥΣ Αμφιθέατρο ΕΚΕΠΥ, Λ. Κηφισίας 39, Μαρούσι Τετάρτη 16 Μαρτίου 2011 Θεματική Ενότητα: Πολυανθεκτικοί παθογόνοι μικροοργανισμοί – 13.00: Τρόπος δράσης αντιβιοτικών και μηχανισμοί αντοχής Νικόλαος Β. Σύψας Παθολόγος – Λοιμωξιολόγος Επίκουρος Καθηγητής Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών

2 Κυτταρική Δομή των Μικροβίων

3 ΠΡΟΚΑΡΥΩΤΙΚΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑΑΡΧΑΙΑ ΕΥΚΑΡΥΩΤΙΚΑ ΕΥΚΑΡΥΩΤΙΚΑ Μικροοργανισμοί

4 Διαφορές προκαρυωτικών – ευκαρυωτικών Χωρίς διαμερίσματα Οι κυτταρικές μεμβράνες δεν έχουν στερόλες (π.χ. χοληστερόλη) Μονό κυκλικό χρωμόσωμα Ριβοσώματα μεγέθους 70S - υπομονάδες 30S (16S rRNA) 50S (5S & 23S rRNA)

5 5 ΕυκαρυωτικόΠροκαρυωτικό Gram + Gram - Cell wall Rough endoplasmic reticulum Mitochondria (e.g. animal) Nucleoid Nucleus Cell membrane Cytoplasm Flagellum Cell (inner) membraneOuter membrane Ribosomes Granule Cell wall Capsule Pili

6 6 Cytoplasm Η οξειδωτική φωσφορυλίωση γίνεται στην κυτταρική μεμβράνη (αφού δεν υπάρχουν μιτοχόνδρια). Cell membrane Το κυτταρικό τοίχωμα είναι έξω από τη μεμβράνη – άκαμπτο, προστατεύει από την οσμωτική λύση Cell Wall

7 Gram positive Gram negative

8 Cytoplasm Lipoteichoic acid Peptidoglycan-teichoic acid Cytoplasmic membrane GRAM ΘΕΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΤΟΙΧΩΜΑ Degradative enzyme

9 GRAM ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΠΕΡΙΒΛΗΜΑ GRAM ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΠΕΡΙΒΛΗΜΑ Cytoplasm Εσωτερική (κυτταροπλασματική) μεμβράνη Εξωτερική Μεμβράνη (Major permeability barrier) Λιποπολυσακχαρίτης Πορίνη Φαιά Λιποπρωτείνη Periplasmic space Degradative enzyme Periplasmic binding protein Permease

10 Πεπτιδογλυκάνη μακρομόριο διασταυρούμενες συνδέσεις περιβάλλει κύτταρο προσφέρει σταθερότητα

11 Πεπτιδογλυκάνη Μουραμικό οξύ Γλυκοσαμίνη L-αλανίνη D-γλουταμικό οξύ L-λυσίνη/διαμινοπιμελικό οξύ D-αλανίνη

12 Υλικά για το κυτταρικό τοίχωμα Υποστρώματα –Γλυκάνη –Αμινοξέα Μόρια μεταφορείς Βιοσυνθετικά ένζυμα Πολυμερισμός και προσκόλληση νέας πεπτιδογλυκάνης στο κυτταρικό τοίχωμα –Κατά τη διαίρεση του κυττάρου

13 Σύνθεση πεπτιδογλυκάνης Κυτταρόπλασμα Κυτταρικό τοίχωμα undecaprenol γλυκάνη αμινοξύ Κυτταρική μεβράνη

14 Μηχανισμός δράσης αντιβιοτικών

15 Στόχοι των αντιβιοτικών

16 Αναστολείς της σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος Φάρμακα που αδρανοποιούν τα υποστρώματα – Βανκομυκίνη Φάρμακα που αδρανοποιούν τα μόρια – μεταφορείς – Βακιτρκίνη Φάρμακα που αναστέλλουν τα βισυνθετικά ένζυμα – Φωσφομυκίνη Φάρμακα που αναστέλλουν τον πολυμερισμό και την προσθήκη νέας πεπτιδογλυκάνης στο κυτταρικό τοίχωμα – Πενικιλλίνες – Κεφαλοσπορίνες – Καρβαπενέμες – μονοβακτάμες

17 Αναστολείς της σύνθεσης της κυτταροπλασματικής μεμβράνης Φάρμακα που αποδιοργανώνουν την κυτταρική μεμβράνη – Πολυμυξίνες Φάρμακα που παράγουν πόρους (τρύπες) στις μεμβράνες – Γραμισιδίνες – Αμφοτερικίνη Β (μύκητες)

18 Αναστολείς της σύνθεσης νουκλεϊνικών οξέων Αναστολείς του μεταβολισμού των νουκλεοτιδίων – Ασυκλοβίρη (ιοί) – Φλουκυτοκίνη (μύκητες) Αναστολείς της λειτουργίας των DNA templates – Χλωροκίνη (παράσιτα) Αναστολή της DNA γυράσης (replication) – κινολόνες Αναστολείς της RNA πολυμεράσης (μεταγραφή του DNA) – ριφαμπικίνη – μετρονιδαζόλη

19 Αναστολείς των ριβοσωμάτων Αναστολείς της μονάδας 30S – Στρεπτομυκίνη – Αμινογλυκοσίδες – Τετρακυκλίνες Αναστολείς της μονάδας 50S – Χλωραμφαινικόλη – Κλινδαμυκίνη – Ερυθρομυκίνη – Φουσιδικο οξύ

20 Αναστολείς του μεταβολισμού του φυλικού οξέως Αναστολείς της συνθετάσης του πτεροϊκού οξέως – Σουλφοναμίδες Αναστολείς της αναγωγάσης του δι- υδροφυλικου οξέως – Τριμεθπρίμη

21 Στόχοι των αντιβιοτικών

22 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΤΟΧΗΣ Αντιβιοτικά

23 ΜΟΡΙΑΚΗ ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ ΣΤΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ

24 Η γενετική μεταβλητότητα είναι απαραίτητη – για την μικροβιακή εξέλιξη – Για την προσαρμογή του μικροοργανισμού στο μεταβαλλόμενο περιβάλλον Τα αντιβιοτικά ασκούν ισχυρή περιβαλλοντική πίεση στους βακτηριακούς πληθυσμούς – Ευνοούν τους ανθεκτικούς μικροοργανισμούς

25 Μηχανισμοί Σημειακή μετάλλαξη (Point mutation) – Μικροεξελικτική αλλαγή Μπορούν να αλλάξουν τις ιδιότητες ενός ενζύμου ή μιας πρωτεΐνης – στόχου του αντιβιοτικού και παρεμβαίνει έτσι στην δραστικότητα του Σημειακές μεταλλάξεις στα γονίδια των β- λακταμασών (πχ TEM-1, SHV-1) δημιούργησαν τις extended-spectrum β-lactamases (ESBL)

26 Εκτεταμένες αναδιατάξεις του βακτηριακού DNA – Μακρο-εξελικτική αλλαγή Μετακινήσεις μεγάλων τμημάτων DNA από ένα σημείο του βακτηριδιακού χρωμοσώματος ή από ένα πλασμίδιο σε ένα άλλο – Αναστροφές, inversions – αντιγραφές, duplications – εισαγωγές, insertions – απαλείψεις, deletions – Αλληλομεταθέσεις, transpositions

27 Απόκτηση εξωγενούς DNA που μεταφέρεται από – Πλασμίδια – Βακτηριοφάγους – Γυμνές αλληλουχίες DNA – Αλληλο-μετάθεση DNA από άλλα βακτήρια

28 Ways bacteria can accomplish genetic recombination (variation) Conjugation - exchange of genes from 1 bacterial cell to another Transformation -bacteria take up pieces of free DNA from another bacterial cell Transduction - bacteriophage transfer portions of bacterial DNA from one cell to another.

29 Molecular spread of antibiotic-resistance genes penicillin-binding protein, PBP′ β-lactamase gene, Bla tetracycline resistance gene, Tet M, Τransformation (naked DNA transfer from dying bacteria to a competent recipient). Transduction transfer antibiotic-resistance genes (usually from small plasmids) by bacteriophages. Conjugation is an efficient method of gene transfer requiring physical contact between donor and recipient Transposons are specialized sequences of DNA that possess their own recombination enzymes (transposases), allowing for transposition (“hopping”) from one location to another

30 E.coli undergoing conjugation

31 Bacterial Reproduction

32 Πλασμίδια Παραδείγματα αντοχής μεταφερόμενης με πλασμίδια – carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae – vancomycin-resistant Staphylococcus aureus – daptomycin-resistant Staphylococcus aureus – multidrug-resistant (MDR) Yersinia pestis, – quinolone resistance in enterobacteria

33 Αντοχή Βασικοί μηχανισμοί αντοχής Τροποποίηση αντιβιοτικού Τροποποίηση στόχου Καταστροφή αντιβιοτικού Παρεμπόδιση εισόδου Ενεργός αποβολή

34 Μηχανισμοί αντοχής αντιβιοτικών Μεταβολή διαπερατότητας – Μειωμένη είσοδος Μετάλλαξη σε μεταφορέα αναγκαίο για τη μεταφορά του αντιβιοτικού. – Αυξημένη απέκκριση Απόκτηση γονιδίου μεταφορέων που θα μεταφέρει έξω το αντιβιοτικό (τετρακυκλίνες) αδρανοποίηση αντιβιοτικών  -λακταμάσες ακετυλτρανσφεράση της χλωραμφαινυκόλης Μετάλλαξη στο σημείο δράσης. – Penicillin binding proteins (πενικιλλίνες) – RNA πολυμεράση (ριφαμπικίνη) – 30S ριβόσωμα (στρεπτομυκίνη) Αντικατάσταση ευαίσθητου ενζύμου από ανθεκτικό ένζυμο – Μέσω πλασμιδίων (σουλφοναμίδες, τριμεθοπρίμη)

35 Τα πλασμίδια έχουν κεντρικό ρόλο στη διάδοση της αντοχής στα αντιβιοτικά

36 Μηχανισμοί αντοχής μικροβίων 1.Αδρανοποίηση των αντιβιοτικών (  -λακτάμες) 2.Αναστολή πρόσβασης του αντιβιοτικου στο σημείο δράσης (αλλαγή πορινών μεμβράνης που μειώνει την είσοδο του αντιβιοτικού - κινολόνες, τετρακυκλίνες) 3.Τροποποίηση /αντικατάσταση της δομής στόχου που μειώνει τη σύνδεση του αντιβιοτικού (VRE, MRSA, μακρολίδες) 4.Ενεργός απέκκριση αντιβιοτικού (τετρακυκλίνες)

37 Η χρήση κινολονών και η πρόκληση αντοχής των Gram αρνητικών Η προηγούμενη χρήση κινολονών: –Αυξάνει τη συχνότητα των ESBL Klebsiella και E coli 2 –Αυξάνει τη συχνότητα της ανθεκτικής σε κινολόνες P. aeruginosa 1 –Αυξάνει τις νοσοκομειακές λοιμώξεις από Acinetobacter 3 1. Paterson DL. Clin Infect Dis. 2004;38(suppl 4):S341–S Wiener J et al. JAMA. 1999;281:517– Villers D et al. Ann Intern Med. 1998;129:182–189.

38 Αντοχή Μεταλλάξεις χρωμοσωμιακές Ανταλλαγή γεννετικού υλικού – Μεταμόρφωση = ενσωμάτωση ξένου γεννετικού υλικού – Σύντηξη – Μεταφορά = με βακτηριοφάγους

39 Πλασμίδια Προσφέρουν στα βακτήρια: Αντίσταση στα αντιβιοτικά Παραγωγή βακτηριοκτόνων Παραγωγή εντεροτοξινών Αύξηση παθογονικότητας Μείωση ευαισθησίας στα μεταλλαξιογόνα Αποδόμηση σύνθετων οργανικών μορίων

40 Πλασμιδιακή αντοχή Σουλφοναμίδες --- μειωμένη διαπερατότης Ερυθρομυκίνη --- τροποποίηση ριβοσωμάτων Τετρακυκλίνες --- μειωμένη διαπερατότης Χλωραμφαινικόλη --- ακετυλίωση Στρεπτομυκίνη --- αδενυλίωση Πενικιλλίνη --- υδρόλυση λακταμικού δακτυλίου

41

42

43

44 Επίκτητη αντοχή - παραδείγματα Πλασμίδια αντοχής μεταδιδόμενα με σύντηξη mecA γονίδιο που κωδικοποιεί για ΡΒΡ με χαμηλή συγγένεια στις β-λακτάμες --- αντοχή S. aureus στη μεθικιλλίνη

45 Αντοχή Χρωμοσωμιακή – Συχνότης to – 2 0 σε τυχαία μετάλλαξη σε θέση που κατευθύνει την ευαισθησία σε δεδομένο φάρμακο – μετάλλαξη σε γονίδιο που κωδικοποιεί: – α. το στόχο του φαρμάκου – β. το σύστημα μεταφοράς διά της μεμβράνης που ελέγχει την πρόσληψη του φαρμάκου

46 Αντοχή Μη χρωμοσωμιακή – πλασμιδιακή – σε διαφορετικά είδη, κυρίως gram (-) βακτήρια – Προσφέρει αντοχή σε πολλά φάρμακα – πολλαπλά αντίγραφα διότι πολλαπλασιάζονται ανεξάρτητα από το χρωμόσωμα του βακτηρίου – Μεταφέρονται σε άλλα είδη και γένη μικροβίων

47 Β-λακταμικά αντιβιοτικά

48 Μηχανισμοί αντοχής στις β-λακτάμες Παραγωγή β λακταμασών –Καταστροφή αντιβιοτικού Τροποποίηση των penicillin binding proteins – μη σύνδεση αντιβιοτικού Τροποποίηση πορινών –Μη είσοδος αντιβιοτικού

49 Αντοχή στις β-λακτάμες Μηχανισμός αντοχής –Τροποποιημένες PBPs γονίδιο mecA κωδικοποιεί την παραγωγή της μεγάλου μοριακού βάρους PBP2a που έχει χαμηλή συγγένεια για σύνδεση β-λακταμών γονίδιο mecA κωδικοποιεί την παραγωγή της μεγάλου μοριακού βάρους PBP2a που έχει χαμηλή συγγένεια για σύνδεση β-λακταμών –Παραγωγή β-λακταμασών (πενικιλλινάσες, κεφαλοσπορινάσες, καρβαπενεμάσες) Στενού φάσματος Ευρέως φάσματος (ESBL) Μέσω πλασμιδίων –Μειωμένη διείσδυση/αυξημένη απέκκριση - efflux (pseudomonas)

50 β λακτάμες Κυτταρικό τοίχωμα Penicillin binding protein Αναστέλλουν τις penicillin binding proteins (PBP)Αναστέλλουν τις penicillin binding proteins (PBP) Σταματά τις διασταυρούμενες συνδέσειςΣταματά τις διασταυρούμενες συνδέσεις β λακτάμη Ενεργός επίτοπος ενζύμου

51 Αντοχή στις β-λακτάμες PBP β-λακτάμες β- λακταμάσες

52 Αντοχή στις β-λακτάμες β-λακταμάσες = 4 τάξεις A-D –Πενικιλλινάσες SHV-1 και TEM-1 (τάξη Α) (Gram-) = πλασμιδιακά ένζυμα –CTX-M (τάξη Α), OXA (τάξη D), –Κλάσεις Α, C, D βασίζονται στη σερίνη –Κλάση Β = Μεταλλοπρωτεάσες βασίζονται στον Zn –Κλάση C (AmpC β-λακταμάση) –Κεφαλοσπορινάσες μέσω χρωμοσωμικών αλλαγών –β- λακταμάσες (ESBL) από πλασμίδια (PER, VEB, GES, IBC, BES-1, SFO-1, TLA-1)

53 Μόριο β-λακταμάσης Αντίδραση υδρόλυσης από β-λακταμάση

54 Εξέλιξη β-λακταμασών

55 Καρβαπενέμες Imipenem, Meropenem, Doripenem Ertapenem –Δεν δρά στην Pseudomonas & Acinetobacter –Χρήσιμη για ESBL E.coli & Klebsiella Μηχανισμός δράσης –Αναστολή σύνθεσης κυτταρικού τοιχώματος – αναστέλλουν πολυμερισμό και σύνδεση νέων μορίων πεπτιδογλυκάνης στο κυτταρικό τοίχωμα μέσω σύνδεσης με ΡΒΡ2 (Penicillin binding protein) = τρανσπεπτιδάση –Βακτηριοκτόνες Το φάσμα δράσης τους εξαρτάται από: –Τη συγγένεια με τις ΡΒΡ –Ικανότητα να διέρχονται από πορίνες του τοιχώματος των Gram αρνητικών –Αντίσταση στην αποδόμηση από β-λακταμάσες

56 Καρβαπενέμες - Αντοχή –Χρωμοσωμικές και πλασμιδιακές β-λακταμάσες –Οι χρωμοσωμικές επάγονται από πενέμες και αδρανοποιούν άλλες β-λακτάμες – επάγονται λιγότερο από ερταπενέμη –Μεταλλο-β-λακταμάσες: VIM (Verona integron-encoded metallo-β-λακταμάση), IMP (Άπω Ανατολή), New Delhi metallo-β-λακταμάση (NDM-1, γονίδιο bla NDM-1 )(κλάση Β β- λακταμάση, Ε. Coli, Klebsiella) υδρολύουν το μόριο του φαρμάκου (Pseudomonas, εντεροβακτηριακά) –ΚΡC-καρβαπενεμάσες (κλάση Α β-λακταμάση, Klebsiella) –OXA-καρβαπενεμάσες (οξακιλλινάση, τάξη D, Acinetobacter), μαζί με ΙΜΡ, VIM ευαισθησία στην αζτρεονάμη –CMY (κλάση C, πλασμίδιο pYMG-1, Enterobacter) –SME-καρβαπενεμάσες –Ένζυμα τύπου ΤΕΜ, PSE, PER –Αυξημένη απέκκριση efflux (ψευδομονάδα) –Μεταλλαγή πορίνης εισόδου D2 (enterobacter)

57 Oxazolidinones Λινεζολίδη (Zyvoxid) Μηχανισμός δράσης –Αναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης – σύνδεση με το 23S rRNA της 50S υποομάδας ριβοσώματος – τροποποίηση θέσης σύνδεσης του tRNA και αναστέλλει το σχηματισμό αρχικού συμπλέγματος 70S – μηχανισμός μοναδικός γι’αυτό και δεν έχει διασταυρούμενη αντοχή με άλλα αντιβιοτικά Βακτηριοστατικό ή βακτηριοκτόνο IV/oral

58 mRNA translation Θέση σύνδεσης λινεζολίδης

59 Λινεζολίδη Μηχανισμός αντοχής –Συχνότερη η αντοχή για εντεροκόκκους παρά για σταφυλοκόκκους –Σημειακές μεταλλάξεις στο γονίδιο του 23S (συχνότερη η G2576T) –Παραγωγή μεθυλτρανσφεράσης (γονίδιο cfr) από σταφυλοκόκκους –Αντλία efflux των Gram αρνητικών που απομακρύνει ενεργά το φάρμακο = εγγενής αντοχή

60 30S subunit 50S subunit AUGCCGGGUUACUAA 5’3’ mRNA IFs AUGCCGGGUUACUAA 5’3’ 30S + mRNA fMet-tRNA AUGCCGGGUUACUAA 5’3’ 70S Initiation Complex EFs Elongation factors + t-RNAs Elongation Peptide product Tetracyclines Macrolides, Streptogramins Protein Biosynthesis Rifampicin, Aminoglycosides

61 RBx S subunit 50S subunit AUGCCGGGUUACUAA 5’3’ mRNA IFs AUGCCGGGUUACUAA 5’3’ 30S + mRNA fMet-tRNA Initiation Complex not formed Site of action of RBx 7644 = ranbezolid Protein synthesis inhibition at a novel site

62 Πολυμυξίνες Κολιστίνη (Colistin = πολυμυξίνη Ε) Methanesulfonate (colistimethate sodium) Μηχανισμοί δράσης –Σύνδεση με λιπίδιο Α και φωσφολιπίδια –Αποδιοργάνωση κυτταροπλασματικής μεμβράνης των Gram (-) υδρόφοβη/υδρόφιλη δράση –Κατιονική κολιστίνη + ανιονική λιποπολυσακχαρίδη (LPS)  εκτόπιση Mg ++ και Ca ++  αύξηση διαπερατότητος εξωτερικής μεμβράνης  λύση και κυτταρικός θάνατος –Τοξικότητα και στις μεμβράνες των ανθρώπινων κυττάρων Βακτηριοκτόνο Πολυπεπτιδικό παράγωγο του Bacillus polymyxa ποικιλία collistinus

63 Κολιστίνη Αντοχή = δύσκολη και βραδέως εμφανιζόμενη, αντοχή της κλεμπσιέλλας = μέχρι 35% = πανανθεκτικά στελέχη εκτός τυγκεκυκλίνης Επίσης η χρήση της  επικράτηση στελεχών με εγγενή αντοχή όπως πρωτείς, σερράτιες κλπ

64 Τετρακυκλίνες Φυσικές και ημισυνθετικές – πολυκετίδια Από Streptomyces Βακτηριοστατικές: αναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης – αναστρέψιμη σύνδεση με 30s υπομονάδα ριβοσώματος και αναστέλλει σύνδεση αμινοακυλ tRNA στο σημείο σύνδεσής του με το 70S ριβόσωμα Αναστέλλουν πολλές λειτουργίες μικροβίων Συνδέονται με ιόντα Ca 2+, Mg 2+ και Al 3+ σχηματίζοντας αδιάλυτα συμπλέγματα Έτσι γαλακτοκομικά προϊόντα, αντιόξινα, άλατα σιδήρου μειώνουν την απορρόφησή τους Αντοχή μέσω πλασμιδιακών μεταλλάξεων: μείωση εισόδου ή συνθηστέρα αύξηση απέκκρισης από το κύτταρο, αλλαγή δομής στόχου στο ριβόσωμα, ενζυματική τροποποίηση του μικροβίου, αλλαγή δομής πορινών

65 Initiation of Protein Synthesis 30S GTP 123 Initiation Factors mRNA GTP 30S Initiation Complex f-met-tRNA Spectinomycin Aminoglycosides 1 2 GDP + Pi 50S 70S Initiation Complex AP

66 Elongation of Protein Synthesis GTP AP Tu GTP Tu GDP Ts Tu + GDP Ts Pi PA Tetracycline AP Erythromycin Fusidic AcidChloramphenicol G GTP G GDP + Pi G GDP AP + GTP

67 Τυγκεκυκλίνη Γλυκυλκυκλίνη ( προσθήκη πλαγίων αλύσων στη μινοκυκλίνη ) –Αδυναμία ανάπτυξης ριβοσωματικής αντοχής –Αναστολή αντλιών εξόδου Μηχανισμός δράσης –Βακτηριοστατικό –Δεσμεύει υποομάδα 30S – αναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης (ενσωμάτωση αμινοακυλtRNA) Μηχανισμός αντοχής –Ευαίσθητη στην ελεγχόμενη από χρωμόσωμα απέκκριση –Μετάλλαξη αντλίας εξόδου

68 Δαπτομυκίνη Λιποπεπτίδιο (εκπόλωση κυτταρικής μεμβράνης) –Είσοδος λιπόφιλου άκρου στη μεμβράνη παρουσία Ca ++ –Oλιγομερισμός  δημιουργία διαμεμβρανικών διαύλων –Έξοδος Κ +  εκπόλωση μεμβράνης  λύση κυττάρου Μηχανισμός αντοχής –Μεταβολή στο φορτίο της κυτταρικής μεμβράνης –Μεταβολή στη δομή της μεμβράνης –Δυσχέρεια διόδου από πεπαχυσμένο τοίχωμα μικροβίων hVISA ή VISA μετά από χρήση βανκομυκίνης

69 Βανκομυκίνη Γλυκοπεπτίδιο –Βακτηριοκτόνο για τα περισσότερα παθογόνα (?) –Αναστέλλει σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος –Σύνδεση στο D-ala-D-ala διπεπτιδικό άκρο της πλαγίας πενταπεπτιδικής αλύσου που χρησιμεύει για τη χιαστί σύνδεση των παράλληλων αλύσων πεπτιδογλυκάνης  δεν δρά η τρανσγλυκοσυλάση και η τρανσπεπτιδάση  αναστολή πολυμερισμού πεπτιδογλυκάνης  δράση αυτολυτικών ενζύμων  κυτταρικός θάνατος –Απαιτεί ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα –Δευτερεύοντες μηχανισμοί = αύξηση διαβατότητας κυτταρικής μεμβράνης και αναστολή σύνθεσης RNA Φάσμα: τα περισσότερα Gram θετικά –Staphlyococci: MSSA & MRSA, Coag-negative staph, –Streptococcus spp –Enterococcus (στατικό)

70 Επίκτητη αντοχή στους εντερόκοκκους με 6 γονότυπους και αντίστοιχους φαινότυπους: vanA, B, C, D, E G  Η vanA είναι επαγώγιμη και πλασμιδιακή, αφορά τη βανκομυκίνη και την τεϊκοπλανίνη  Όλες οι λοιπές είναι χρωμοσωμιακές.  Οι vanB, C, E, G δεν αφορούν την τεϊκοπλανίνη, αλλά οι Β, Ε, G είναι επαγώγιμες για την τεϊκο.  Οι vanC, D δεν είναι επαγώγιμες, αλλά συνεχείς Δημιουργία πεπτιδογλυκάνης με πλάγιες πενταπεπτιδικές αλύσους με διπεπτίδιο D-αλα-D-γαλακτικό (φαινότυπο vanA, B, D) και D-αλα-D- σερίνη (φαινότυπο vanC, E, G) Μεταλλάξεις δομικών ή λειτουργικών γονιδίων agr σε στελέχη hVISA και VISA  αυξημένο πάχος κυτταρικού τοιχώματος, παραγωγή αυξημένης ποσότητας ΡΒΡ2 και ΡΒΡ2΄, αυξημένη δραστηριότητα ενζύμων σύνθεσης κυτταρικού τοιχώματος Αντοχή στην τεϊκο- και ευαισθησία στη βανκο- σε στελέχη S. aureus που εκφράζουν πρωτεΐνη 35-39kDa στην κυτταρική μεμβράνη που παράγει αυξημένη ΡΒΡ2 Βανκομυκίνη – αντοχή

71 Τύποι αντοχής του εντεροκόκκου στη βανκομυκίνη Τύπος VanTeiθέση είδη VanARRPlasmid/chrE. faecium dala-dlacE faecalis VanBRSPlasmid/chrE. faecalis dala-dlac E. faecium VanC1RSChromosomeE. gallinarum VanC2RS“E. casseliflavus VanC3RS“E. flavescens dala-dser VanDRSPlasmid?E. faecium dala-dlac VanERS?Enterococcus sp. dala-dser VanF12-16S?Enterococcus faecalis (QLD) VanG12-16S?SA isolate

72 Πρώτη αναφορά για ενδιάμεση αντοχή σε βανκομυκίνη (VISA ή GISA) 1997 Ιαπωνία Πρώτη αναφορά για αντοχή σε βανκομυκίνη (VRSA) 2002 ΗΠΑ “MIC Creep” = σταδιακή άνοδος MIC (0,5  1  1,5  2) που δίδεται σαν «ευαισθησία» στο CLSI αλλά ευθύνεται για κλινικές αποτυχίες Ετερογενής αντοχή με MICs εντός της υποτιθέμενης ευαισθησίας (MIC > 1 mcg/ml) Η ανίχνευση αυτών απαιτεί ειδικές εργαστηριακές τεχνικές Βανκομυκίνη – αντοχή

73

74

75

76


Κατέβασμα ppt "ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΕΤΟΥΣ 2010-2011 Αμφιθέατρο ΕΚΕΠΥ, Λ. Κηφισίας 39, Μαρούσι Τετάρτη 16 Μαρτίου 2011 Θεματική Ενότητα: Πολυανθεκτικοί."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google