ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ B1. ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ.

Παρουσίαση με θέμα: "ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ B1. ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ B1

2 ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ

3 Καρκίνωμα In Situ Η διήθηση της βασικής μεμβράνης μετατρέπει το καρκίνωμα από In Situ σε διηθητικό. Για τη διήθηση τα κακοήθη κύτταρα πρέπει να συνεργασθούν με ένζυμα που καταστρέφουν τη βασική μεμβράνη και τον υποκείμενο συνδετικό ιστό. Οι δευτερεύουσες επιδράσεις της διήθησης είναι εκείνες που προκαλούν την κλινική εκδήλωση, π.χ. εντερική διάτρηση, απόφραξη, κλπ

4 ΕΠΙΦΑΝΕΙΑΚΟ ΕΠΙΘΗΛΙΟ ΒΑΣΙΚΗ ΜΕΜΒΡΑΝΗ ΣΤΡΩΜΑ ΚΑΙ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ ΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

5

6 Μετάσταση Η μετάσταση προκαλείται όταν τα κακοήθη κύτταρα να εισέλθουν στο αίμα ή στη λέμφο, μεταφερόμενα σε μια απομακρυσμένη περιοχή και αναπτύσσονται σε αυτή την νέα έκτοπη θέση. Τα περισσότερα καρκινώματα μεταφέρονται μέσω των λεμφαγγείων στους λεμφαδένες πριν επεκταθούν στα συμπαγή όργανα.

7

8

9

10

11

12 ΕΞΕΛΗΞΗ ΤΩΝ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ - ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΙΚΑΝΟΤΗΤΑ ΔΙΟΔΟΥ ΣΤΑ ΑΓΓΕΙΑ Αυξημένη κυτταρική κινητικότητα Aναγνωριση αλληλουχιών πρωτεϊνών του ενδοθηλίου Tροποποίηση κυτταροσκελετού ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Κυτταρική πρόσφυση, προσκόλληση (ενεργοποίησης πρωτεολυτικών ενζύμων, με συνέργεια των κυττάρων του στρώματος)

13 ΕΚΤΡΟΠΗ ΤΩΝ ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΕ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ (Πολαπλασιασμός) ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΠΡΟΔΙΗΘΗΤΙΚΟ (IN SITU) (Μεταβολή Χαρακτηριστικών) ΔΙΗΘΗΤΙΚΟ ΜΕΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕΣΩ ΑΓΓΕΙΟΥ

14 Υπερπλασία και Καρκίνος Οι καρκίνοι έχουν μακρά ιστορία, οι γενετικές μεταλλάξεις είναι η βάση για την ανάπτυξη τους Η τάση μεταλλάξεων είναι προγραμματισμένη γενετικά και μεταδίδεται στα θυγατρικά κύτταρα. Οι καρκίνοι δεν αναπτύσσονται από μια μετάλλαξη σε ένα γονίδιο αλλά πρέπει να μεταλλαχθούν πολυάριθμα γονίδια για την ογκογένεση.

15 Υπερπλασία και Καρκίνος Η υπερπλασία και η υπερτροφία είναι απαντήσεις σε χρόνιο ερεθισμό και υποχωρούν όταν ο αιτιολογικός παράγοντας απομακρύνεται. Μπορούν να προκαλέσουν δυσλειτουργία οργάνων ή συμπτώματα αλλά δεν είναι απαραίτητα επιβλαβείς για τον οργανισμό. Η μεταπλασία και η ατροφία μπορούν επίσης να αναστραφούν αν απομακρυνθεί ο αιτιολογικός παράγοντας.

16 Υπερπλασία και Καρκίνος Η άποψη ότι η υπερπλασία,η δυσπλασία και η νεοπλασία συμβαίνουν σαν συνέχεια η μια της άλλης με επιπρόσθετες μεταλλάξεις σε ευαίσθητο κυτταρικό πληθυσμό μπορεί να ισχύει για ορισμένους καρκίνους, αλλά δεν είναι ο κανόνας. Οι δυσπλασίες και υπερπλασίες, δεν προηγούνται πάντοτε όλων των καρκίνων, και δεν εξελίσσονται σε αυτό.

17 ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λειτουργικές Μεταβολές - Πρωτεϊνες

18 Η μετάλλαξη (μεταβολή του DNA) έχει σαν αποτέλεσμα η επόμενη μεταγραφή που καταλήγει σε μια νέα διαφορετική πρωτεϊνη. Οι πρωτεϊνες μεταβιβάζουν τις εντολές (σήματα) από το DNA στη περιφέρεια. Επομένως οι πρωτεϊνες που κωδικοποιούνται από τα ογκογονίδια ή ογκοκατασταλτικά γονίδια στη νεοπλασία εμφανίζουν μεταβολές.

19 ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λειτουργικές Μεταβολές - Πρωτεϊνες Η δομική αλλαγή ή/και η υπερβολική παραγωγή είναι δυνατόν να τροποποιούν, το σήμα, και κατά συνέπεια τη λειτουργία του κυττάρου. Αυτό έχει σαν αντίκτυπο το κύτταρο να αποκτά νέες ιδιότητες και χαρακτηριστικά. Τα σημαντικότερα είναι η ικανότητα ανεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού και η διήθησης των γειτονικών ιστών.

20 ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λειτουργικές Μεταβολές – Πρωτεϊνες Ογκογονιδίων Οι πρωτεϊνες που κωδικοποιούνται από τα ογκογονίδια στη νεοπλασία εμφανίζονται στη νεοπλασία με: δομική αλλαγή ή παραγωγή σε υπερβολικές ποσότητες Ταξινομούνται σε: 1.επιφανειακές πρωτείνες της κυτταρικής μεμβράνης 2.κυτταροπλασματικές πρωτείνες που συμμετέχουν στη μεταβίβαση σήματος 3.πυρηνικές πρωτείνες που δεσμεύουν το DNA και ρυθμίζουν την έκφραση ειδικών γονιδίων.

21 Οι επιφανειακές ή μεμβρανικές πρωτεϊνες μ ετά από μία μετάλλαξη, παρουσιάζουν υπερέκφραση ή ενεργοποίηση.. Αυτό είναι δυνατόν να προκαλέσει αυξημένη δραστηριότητά τους (μεταβίβαση σήματος). Οι κυτταροπλασματικές πρωτεϊνες (μεταβίβαση σήματος) είναι ικανές, επιπλέον όταν περιέχουν ειδικές στερεοτυπικές μεταλλάξεις, να παραμένουν, συνεχώς, σε ενεργή κατάσταση μεταβίβασης σήματος (π.χ. πρωτο-ογκογονίδια ras, κωδικοποιούν πρωτεϊνες G, για διαφοροποίηση, είσοδο στη φάση S του κύκλου, και αναστολή της απόπτωσης) ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λειτουργικές Μεταβολές – Πρωτεϊνες Ογκογονιδίων

22 Οι πυρηνικές πρωτεϊνες έχουν σχέση με την: ανάπτυξη, διαφοροποίηση, πολλαπλασιασμό (είσοδο στη φάση S του κυτταρικού κύκλου). αναστολή του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λειτουργικές Μεταβολές – Πρωτεϊνες Ογκογονιδίων

23 ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ KAI ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Λειτουργικές Μεταβολές - Ογκογονίδια. Στα φυσιολογικά κύτταρα τα πρωτο-ογκογονιδία παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, συμμετέχοντας σε ένα πολύπλοκο μηχανισμό μεταφοράς σημάτων. Τα σήματα για πολλαπλασιασμό του κυττάρου από τα πρωτο-ογκογονιδία μεταβιβάζονται μέσω υποδοχέων από την κυτταροπλασματική μεμβράνη του «κυττάρου στόχου» προς τον πυρήνα. Μετά από μετάλλαξη, οι μεμβρανικές ή/και οι κυτταροπλασματικές πρωτείνες είναι δυνατόν να εμφανίσουν υπερεκφραση ή την ενεργοποίησή με αποτέλεσμα αυξημένη δραστηριότητα (μεταβίβαση σήματος).

24 Πρωτεϊνες ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΣΕ ΦVΣIOΛOΓlKA ΚΑΙ ΣΕ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΚVΤΤΑΡΑ Οι πρωτεϊνες που κωδικοποιούνται από τα ογκοκατασταλτικά γονίδια κωδικοποιούν πρωτεϊνες υπεύθυνες για τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου : Πρωτεϊνες πρόσφυσης που ρυθμίζουν την επικοινωνία μεταξύ των κυπάρων Κυταροπλασματικές πρωτεϊνες που τροποποιούν ή καταστέλλουν τη μεταβίβαση του σήματος. Οι λειτουργίες αυτές αποσκοπούν στη διατήρηση του ελέγχου της δυνατότητας του κυττάρου να πολλαπλασιάζεται και να διηθεί τους γειτονικούς ιστούς.

25 Ορμόνες, αυξητικοί παράγοντες, παράγοντες αναστολής της αύξησης. Το σύστημα μετάδοσης σήματος δεν είναι μόνο οι πρωτεϊνες που παράγονται από τα ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια. Στο σύστημα αυτό μετέχουν και άλλες ειδικές πρωτεϊνες μετάδοσης σήματος όπως είναι Ορμόνες, αυξητικοί παράγοντες, παράγοντες αναστολής της αύξησης. Οι πρωτεϊνες αυτές ονομάζονται παράγοντες αύξησης και αναστολής της αύξησης.

26 Ορμόνες, αυξητικοί παράγοντες, παράγοντες αναστολής της αύξησης. Το σύστημα των ορμονών, αυξητικών παραγόντων και των αναστολέων της αύξησης περιλαμβάνει ειδικές πρωτεϊνες που εκφράζονται συντονισμένα με ακρίβεια στο χώρο και στο χρόνο. Οι ειδικές αυτές πρωτεϊνες συνδέονται με ειδικούς υποδοχείς στην επιφάνεια του κυττάρου ή στο κυτταρόπλασμα. Μετά τη σύνδεση αυτή πυροδοτούν ένα πολύπλοκο σύστημα σημάτων που αφορά το πολλαπλασιασμό την αναστολή της ανάπτυξης, τη διαφοροποίηση και την επαγωγή γονιδίων.

27 Κακοήθη νεοπλάσματα Τρεις σημαντικές μεταβλητές που σχετίζονται με την συχνότητα και τη σοβαρότητα του καρκίνου είναι: 1.Σημείο ανάπτυξης Κακοήθειες από το επιθήλιο (καρκινώματα), από μη επιθηλιακά κύτταρα (σαρκώματα, λευχαιμίες, λεμφώματα) (αναλογία 6 προς 1) Σημείωση: Τα καρκινώματα δέρματος 40% όλων των καρκίνων σπάνια προκαλούν το θάνατο. 2.Το γένος: καρκίνος μαστού, μήτρας, προστάτη 3.Ηλικία: καρκίνος πνευμόνων, παχέος εντέρου

28 Άνδρες\ΓυναίκεςΣυχνότητα (%) Θάνατοι από καρκίνο (%) 5ετής Επιβίωση (%) Προστάτης/Μαστός 33/319/15-100/88 Πνεύμονες 13/1231/2615 Παχύ Εντερο 10/1110/1064 Ουροθηλιο 6/23/<282 Σώμα Μήτρας 6384 Λευχαιμία/Λεμφώματα 7/47/7Υψηλή Μεταβλητή ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΘΑΝΑΤΟΥ ΑΠΟ ΤΑ ΣΥΧΝΟΤΕΡΑ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ

29 Κακοήθη νεοπλάσματα – Ιδιαιτερότητες Καρκίνος πνευμόνων υπεύθυνος για το 1/3 θανάτων από καρκίνο στους άνδρες και το 1 /4 στις γυναίκες. Θεραπεία σχετικά αναποτελεσματική (2ετής επιβίωση περίπου 13%). Η πρόληψη με αποφυγή καπνίσματος μειώνει δραματικά την εμφάνιση του. Ο καρκίνος του μαστού και της μήτρας σε πρώιμα στάδια αντιμετωπίζονται εύκολα με χειρουργική αφαίρεση και ακτινοθεραπεία. Η μεγάλη του συχνότητα όμως είναι αιτία για τον μεγάλο αριθμό θανάτων.

30 Κακοήθη νεοπλάσματα – Ιδιαιτερότητες Χειρουργική εκτομή του καρκίνου του παχέος εντέρου εμφανίζει πλήρη ίαση >50%. Προληπτική κολονοσκόπιση μπορεί να διαγνώσει προκαρκινωματώδεις βλάβες προτού εξελιχθούν σε κακοήθεια. Φαίνεται επίση ότι διατροφικοί παράγοντες υπεισέρχονται στην ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου, χωρίς να έχουν πλήρως διευκρινισθεί.

31 Κακοήθη νεοπλάσματα – Ιδιαιτερότητες Ο καρκίνος του προστάτη είναι μια νόσος των ηλικιωμένων ανδρών, η θνητότητά του φαίνεται μικρή γιατί αυτοί οι ασθενείς συνήθως πεθαίνουν από άλλες παθήσεις. Οι λευχαιμίες και λεμφώματα καταναλώνουν ένα δυσανάλογα μεγάλο ποσοστό ιατροφαρμακευτικού κόστους σε σχέση με τις κακοήθειες που χρειάζονται μόνο με χειρουργική θεραπεία. Γενικότερα οι κακοήθειες είναι πιο συνήθεις στους ηλικιωμένους τα περισσότερα καρκινώματα έχουν μέγιστη συχνότητα εμφάνισης την 7η δεκαετία της ζωής

32 Ηλικία Εμφάνισης συνήθων όγκων 0=10 έτη10-20 έτη20-30 έτη30-40 έτη ΟΛΛΟστεοσάρκωμαν. HodgkinCA Τραχήλου Μήτρας ΝευροβλάστωμαΛευχαιμίαCA Θυρεοειδους Όγκος WilmsCA ΌρχεωνΜελάνωμα Ρετινοβλάστωμα Μυελοβλάστωμα Παρεγκεφαλίδας 40-50 έτη50-60 έτη60-70 έτη CA ΜαστούCA ΕνδομητρίουCA Προστάτη CA ΩοθηκώνCA Παχέος Εντέρου NHLCA Παγκρέατος CA ΠνεύμονοςCA Ουροδόχου CA Στομάχου

33 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ “Αιτιολογία” ετυμολογικά σημαίνει “η διερεύνηση της αιτίας” η σωστή έκφραση όμως είναι προδιαθεσικός παράγοντας. Ο καρκίνος προέρχεται από ένα σύνολο καταστάσεων, δηλαδή πολλοί παράγοντες επιδρούν στην ανάπτυξή του. Ο καρκίνος υφίσταται προοδευτικές αλλαγές μέχρι να γίνει κλινικά ανιχνεύσιμος. Η γενετική μεταλλαγή είναι η βάση για την εξέλιξη του καρκίνου. Πρέπει να τονισθεί ότι από όλες τις μεταλλάξεις που συμβαίνουν στα κύτταρα πολύ λίγες οδηγούν σε καρκίνο και πολλά κύτταρα που έχουν τάση να εξελιχθούν σε κακοήθη δεν κινούνται προς αυτή την κατεύθυνση.

34 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Ένα κύτταρο πρέπει να υποβληθεί σε μία μετάλλαξη ή αλληλουχία μεταλλάξεων που ονομάζονται «έναρξη» για να αποκτήσει δυνατότητα αυτόνομης ανάπτυξης. Παράγοντες που «εκκινούν» τα κύτταρα για να αναπτύξουν καρκίνο λέγονται «καρκινογόνα». Τα καρκινογόνο μπορεί να είναι φυσικά (π.χ. τραύμα, ακτινοβολία), χημικά (π.χ. κάπνισμα, μεθυλο-ανθρακένιο) ή βιολογικοί παράγοντες (π.χ. ιοί).

35 Μερικά αίτια καρκίνου Αίτιο ΚαρκίνουΕίδος Καρκίνου Χημικά καρκινογόνα ΑνθρακόπισσαΚαρκίνος Οσχέου ΑφλατοξίνηΚαρκίνος Ήπατος ΒινυλοχλωρίδιαΚαρκίνος Ήπατος ΚάπνισμαΠνεύμονος, κύστεως, νεφρών Ορμόνες (Παραγωγή)Καρκίνος Μήτρας Ακτινοβολία ΥπεριώδειςΚαρκίνος δέρματος Ακτίνες ΧΚαρκίνος δέρματος, Θυρεοειδούς, Λευχαιμίες, Λεμφώματα

36 Μερικά αίτια καρκίνου Αίτιο ΚαρκίνουΕίδος Καρκίνου Ογκογόνοι ιοί Ιός ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV)Καρκίνος Τραχήλου Μήτρας Epstein-Barr (HBV)Λέμφωμα Burkitt Ιός ηπατίτιδος CΚαρκίνος Ήπατος Κληρονομικές γενετικές μεταλλάξεις Γονίδια ΡετινοβλαστώματοςΡετινοβλάστωμα Γονίδια αδενωματώδους πολυποδίασης εντέρου Οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση εντέρου/καρκίνος BRCA1 και BRCA2 γονίδιαΚαρκίνος μαστού Γονίδιο p53Διάφοροι καρκίνοι

37 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Το κύτταρο που έχει υποστεί «έναρξη» διαιρείται για να σχηματίσει ένα πληθυσμό διαφοροποιημένων κυττάρων (κλώνος). Έως αυτό το σημείο η διαδικασία είναι αναστρέψιμη. Επιλεκτική ανάπτυξη «εκκινημένων» κυττάρων ονομάζεται «προαγωγή» και δεν εμπλέκει νέες μεταλλάξεις.

38 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Παράγοντες που «προάγουν» τη «προαγωγή» μπορούν να επηρεάσουν μόνο κύτταρα τα οποία έχουν υποστεί «έναρξη» Κάποια καρκινογόνα δρουν ταυτόχρονα σαν εκκινητές και προαγωγοί, αλλά τα περισσότερα επιτελούν τη μία ή την άλλη λειτουργία. «Εξέλιξη» είναι η προσθήκη επιπρόσθετων μεταλλάξεων του DΝΑ οδηγώντας σε πολλαπλούς κλώνους που συνιστούν το νεόπλασμα.

39 ΚΑΡΚΙΝΟΓΟΝΟ ΜΕΤΑΛΛΑΞ - Η - ΕΙΣ Ε Ν Α Ρ Ξ Η ΚΛΩΝΟΣ ΠΡΟΑΓΩΓΗ +ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Ε Ξ Ε Λ Ι Ξ Η ΠΟΛΛΑΠΛΟΙ ΚΛΩΝΟΙ = ΝΕΟΠΛΑΣΜΑ

40 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ Αν ένας νέος κλώνος έχει ταχύτερο ρυθμό κυτταρικής διαίρεσης από τους παλαιότερους, θα τους ξεπεράσει σε ανάπτυξη. Υπάρχει κανόνας ότι όσο περισσότερο ένα κύτταρο παρεκκλίνει από τα αντίστοιχό του φυσιολογικό τόσο ταχύτερα αναπτύσσεται. Τα λιγότερο διαφοροποιημένα κύτταρα είναι συνήθως πιο διηθητικά και δυνητικά μεταστατικά.

41 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ Ο μηχανισμός δράσης των καρκινογόνων είναι η άμεση ή έμμεση μετάλλαξη των ογκογονιδίων. Τα ογκογονίδια κωδικοποιούν τους αυξητικούς παράγοντες που συμβάλλουν στον αυξημένο πολλαπλασιασμό των κυτταρων Τα καρκινογόνα μεταλλάσσουν τα ογκογονίδια ώστε να είναι συνεχώς «ενεργοποιημένα» και να οδηγούν το κύτταρο σε αυξημένο πολλαπλασιασμό.

42 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΟΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ Τα κύτταρα περιέχουν και «ογκοκατασταλτικά» γονίδια (π.χ. ρ53) που τυπικά ελέγχουν τα ογκογονίδια. Όταν συμβαίνει μετάλλαξη σε ογκοκατασταλτικό γονίδιο, παύει να ασκεί έλεγχο σε ένα ογκογονίδιο. Το αποτέλεσμα είναι να γίνεται η αντιγραφή (replication) του DNA και η κυτταρική διαίρεση χωρίς την επίβλεψη των μηχανισμών ελέγχου.

43 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΟΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ Η ανάπτυξη του καρκίνου είναι εξαιρετικά περίπλοκη διαδικασία που απαιτεί αλλαγές σε πολλαπλά γονίδια. Η πρόκληση στο να βρεθεί θεραπεία για τον καρκίνο είναι προφανής με βάση την πολυπλοκότητα της διαδικασίας για την ανάπτυξη του. Μετασχηματισμός είναι η διαδικασία που τα φυσιολογικά κύτταρα, χάνουν αρχικά σημαντικά στοιχεία ελέγχου στην ανάπτυξή τους.

44 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΜΕΤΑΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ Τα καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται ταχύτατα, διατηρούν και αυξάνουν τον πληθυσμό τους, αποκτούν νέες μεταλλάξεις, που μερικές τους επιτρέπουν να γίνουν πιο αυτόνομα και να επηρεάζουν ελεγκτικούς μηχανισμούς ή να χρησιμοποιούν ένζυμα για να διηθούν ή να μεθίστανται. Τα καρκινικά κύτταρα θα πρέπει προσαρμοστούν στις νέες θρεπτικές και μεταβολικές τους συνήθειες.

45 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΠΡΟΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Αποικίες κυττάρων που έχουν μεταπλαστεί δεν είναι απαραίτητα νεοπλάσματα, αλλά αν αποτελούν ένα μόνιμο και μη αναστρέψιμο πληθυσμό πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων, τότε θεωρούνται νεοπλάσματα. Αν η εμφάνιση τους δεν είναι μόνιμη και υπάρχει μια πιθανότητα να υποστραφούν αυτόματα τότε χαρακτηρίζονται ως προ - νεοπλασματικά (υπερπλασία, μεταπλασία, δυσπλασία) Αν οι προ-νεοπλασματικές καταστάσεις είναι κλινικά ανιχνεύσιμες, μπορεί να γίνει χειρουργική αφαίρεση, προτού εξελιχθούν σε καρκίνο. Δυστυχώς δεν είναι δυνατό να διαγνωστούν για τους περισσότερους τύπους καρκίνου.

46 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Στην πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου είναι σημαντικός ο ρόλος παραγόντων που προκαλούν την αρχική γενετική μετάλλαξη και καταστάσεων που προάγουν την κακοήθη εξαλλαγή. Στις διαδικασίες αυτές σημαντικό ρόλο παίζουν τα ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια. Οι παράγοντες που έχουν ταυτοποιηθεί είναι τα χημικά καρκινογόνο, η ακτινοβολία και οι ογκογόνοι ιοί. Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός φυσικών και συνθετικών συστατικών που είναι δυνητικά καρκινογόνα, όπως η αφλατοξίνη (προϊόν μυκήτων - ξηροί καρποί, καλαμπόκι κ.α.) άλλες τροφές ή ζωοτροφές.

47 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Η χημική καρκινογένεση είναι περίπλοκη. Το καρκινογόνο πρέπει να μεταβολιστεί από το κύτταρο και ο ενεργός μεταβολίτης του να αλληλεπιδράσει με το DNA και RNA ή τις κυτταρικές πρωτεΐνες. Η αλληλεπίδραση με το DNA μπορεί να προκαλέσει μετάλλαξη. Το κύτταρο έχει ένα ενζυμικό σύστημα που φυσιολογικά επιδιορθώνει βλάβες στο DNA, ωστόσο ενίοτε υπάρχει αδυναμία επιδιόρθωσης του DNA.

48 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Η εμφάνιση όγκου μπορεί να καθυστερήσει μήνες ή και χρόνια από την έκθεση στο καρκινογόνο, (λανθάνουσα περίοδος). Τι συμβαίνει σε αυτό το χρονικό διάστημα, δεν είναι απόλυτα γνωστό. Η λανθάνουσα περίοδος μπορεί να μειωθεί με την αύξηση της συχνότητας έκθεσης και της δόσης του καρκινογόνου. Αλλοι παράγοντες είναι η ηλικία, το φύλο, η διατροφή, γενετικοί παράγοντες και οι ανοσοανεπάρκειες.

49 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Η χημική καρκινογένεση είναι περίπλοκη, το καρκινογόνο πρέπει να μεταβολιστεί από το κύτταρο και ο ενεργός μεταβολίτης του να αλληλεπιδράσει με το DNA και RNA ή τις κυτταρικές πρωτεΐνες. Η αλληλεπίδραση με το DNA μπορεί να προκαλέσει μετάλλαξη. Το κύτταρο έχει ένα ενζυμικό σύστημα που φυσιολογικά επιδιορθώνει βλάβες στο DNA, ωστόσο ενίοτε υπάρχει αδυναμία επιδιόρθωσης του DNA.

50 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Η εμφάνιση όγκου μπορεί να καθυστερήσει μήνες ή και χρόνια από την έκθεση στο καρκινογόνο, (λανθάνουσα περίοδος). Τι συμβαίνει σε αυτό το χρονικό διάστημα, δεν είναι απόλυτα γνωστό. Η λανθάνουσα περίοδος μπορεί να μειωθεί με την αύξηση της συχνότητας έκθεσης και της δόσης του καρκινογόνου.

51 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Υπάρχουν και αλλοι παράγοντες που τροποποιούν την επίδραση των χημικών καρκινογόνων όπως η ηλικία, φύλο, διατροφή, γενετικοί παράγοντες και οι ανοσοανεπάρκειες. Πολλά παραδείγματα καρκίνου στους ανθρώπους συνδέονται με έκθεση σε χημικά καρκινογόνο. Πολλά από αυτά σχετίζονται με επαγγελματική έκθεση. Καρκινογόνες ενώσεις στη βιομηχανία (βαφές, άσβεστο, βινυλοχλωρίδια, αλκυλιωτικοί παράγοντες. Οι ορμόνες μπορούν επίσης να θεωρηθούν χημικά που μπορούν να προκαλέσουν συγκεκριμένες μορφές καρκίνου (π.χ. οιστρογόνα για συμπτώματα εμμηνόπαυσης αυξάνει τις πιθανότητα για καρκίνο της μήτρας).

52 ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ & ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ

53 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Οι καπνιστές έχουν 10 -50 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν βρογχογενές καρκίνωμα γεγονός που επιδεινώνεται ανάλογα με τον αριθμό των πακέτων και τη διάρκεια. Με βάση τις γνώσεις μας έως σήμερα, τα χημικά καρκινογόνα που επηρεάζουν το μεγαλύτερο μέρος του πληθυσμού.

54 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ Η υπεριώδης ακτινοβολία, οι ακτίνες X και η ακτινοβολία γ είναι όλες καρκινογόνες με το αποτέλεσμα να εξαρτάται από τη δόση, τη διάρκεια έκθεσης και το τμήμα του σώματος που εκτίθεται. Και εδώ παρεμβάλλεται περίοδος ετών μεταξύ της έκθεσης και της εμφάνισης νεοπλάσματος.

55 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ Δεν είναι γνωστό πως η ακτινοβολία προκαλεί καρκίνο, είναι όμως γνωστό ότι προκαλεί τοπικές βλάβες στις έλικες του DNA που δεν μπορούν πάντα να αποκατασταθούν / επισκευαστούν και επιφέρουν αλλαγές στη μεταγραφή και τη μετάφραση. Κακοήθειες από ακτινοβολία περιλαμβάνουν το καρκίνος του δέρματος (ήλιος), θυρεοειδούς και η λευχαιμία (ατομική βόμβα).

56 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ Προτού ανακαλυφθούν οι παρενέργειες από την ιονίζουσα ακτινοβολία, στο 75% των καρκινωμάτων του θυρεοειδούς σε παιδιά είχε προηγηθεί «θεραπευτική» ακτινοβόληση στο προσωπικό κρανίο και τον τράχηλο για καλοήθεις καταστάσεις όπως ακμή ή οξεία αμυγδαλίτιδα. Οι ακτινολόγοι ανέπτυσσαν συχνά καρκίνο το δέρματος προτού ανακαλυφθούν τα οφέλη της ακτινοπροστασίας.

57 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ Ο σοβαρότερος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη μελανώματος είναι η ύπαρξη ιστορικού ηλιακού εγκαύματος με φυσαλίδες. Η συχνότητα εμφάνισης είναι μεγαλύτερη σε ανοικτόχρωμους λευκούς που ζουν σε ηλιόλουστες περιοχές (Φλόριντα, Αυστραλία) ή εκτίθενται συστηματικά λόγω επαγγέλματος (ψαράδες, αγρότες).

58 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ - IOI Οι ιοί που περιέχουν DNA ή RNA έχουν τάση να προκαλούν καρκίνο. Στις ομάδες των DNA ιών, οι ιοί των θηλωμάτων, έρπητα, ανεμοβλογιάς και αδενοϊοί έχει βρεθεί ότι προκαλούν νεοπλασίες στα ζώα. Οι ογκογόνοι RNA ιοί λέγονται ογκο- RNA ιοί ή ρετροϊοί. Στα κύτταρα που μολύνονται από RNA ιούς, το ιϊκό γονιδίωμα ενσωματώνεται στο γονιδίωμα του κυττάρου ξενιστή και εκφράζεται μαζί με αυτό.

59 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ - IOI Στα κύτταρα που μολύνονται από RNA ογκογόνους ιούς, ο ιός μεταφέρει ένα ένζυμο, την αντίστροφη μεταγραφάση, η οποία παράγει ένα αντίγραφο DNA, συμπληρωματικό του RNA του ιού και αυτό το αντίγραφο DΝΑ ενσωματώνεται στο γονιδίωμα του ξενιστή. Ορισμένοι τύποι ιών των ανθρώπινων θηλωμάτων (ΗΡV) παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην αιτιολογία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Οι ιοί των θηλωμάτων προκαλούν θηλώματα στους ανθρώπους όπως των κοινών θηλωμάτων (veruca voulgaris), των οξέων κονδυλωμάτων (condyloma acuminate) και των θηλωμάτων των φωνητικών χορδών.

60 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ - IOI Ο ιός Epstein Barr (λοιμώδης μονοπυρήνωση) έχει συσχετισθεί με λέμφωμα Burkitt συχνό στην Αφρική, και τo αδιαφοροποίητο καρκίνωμα του ρινοφαρυγγικό. Οι ιοί της ηπατίτιδας Β και C σχετίζονται με την ανάπτυξη καρκίνου του ήπατος. Αν και είναι γνωστό ότι αυτοί οι ιοί είναι σημαντικοί για την ανάπτυξη των αντίστοιχων νεοπλασιών, ο ακριβής τους ρόλος δεν έχει ξεκαθαριστεί (οι περισσότεροι φορείς δεν αναπτύσσουν καρκίνο).

61 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Βιολογικοί Παράγοντες ΛΟΙΜΩΔΗΣ ΠΑΡΑΓΩΝΚΑΚΟΗΘΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑ Schistosoma HaematobiumΚαρκίνωμα Ουροδόχου κύστεως Ιός Λευχαιμίας Τ-λεμφοκυττάρων ρετροιός ΗΤLV-I Λευχαιμία / Λέμφωμα Ιός HTLV/E HIV IIIΛέμφωμα Burkitt (Αφρική) Ιός Epstein Barr Λέμφωμα Burkitt (Αφρική) Καρκίνος Ρινοφάρυγγα (Κίνα) Ιός Θηλωμάτων (τύπου 16)Καρκίνος Τραχήλου Μήτρας Ιός Ηπατίτιδος ΒΗπατοκυτταρικό Καρκίνωμα

62 ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ - ΙΟΙ Οι ιοί πρέπει να προσκολληθούν σε υποδοχείς του κυττάρου και να εισχωρήσουν σε αυτό. Μετά την είσοδο αποβάλλεται το περίβλημα και το νουκλεονικό οξύ χρησιμοποιεί μηχανισμούς του κυττάρου για να αναπαραχθεί ή για να ενσωματωθεί. DNA mRNA ή DNA Κύτταρο Στα ζώα, πολλές κακοήθειες είναι αποτέλεσμα εισαγωγής ή ενεργοποίησης ενός νέου ογκογονιδίου μέσω της λοίμωξης με έναν ιό.

63 ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ - ΙΟΙ

64 Σε ορισμένες περιπτώσεις οι ιοί διατηρούν στο γένωμά τους μεταλλαγμένα γονίδια θηλαστικών που είναι ογκογόνα. Το κύτταρο που πολλαπλασιάζεται ενεργά παρέχει τις ιδανικές συνθήκες για την αντιγραφή των ιών και τη μετάδοση των ιογενών λοιμώξεων.

65 ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ – ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Η κληρονομικότητα είναι ένας ακόμη σημαντικός προδιαθεσικός παράγοντας για την ανάπτυξη καρκίνου. Κλασικό παράδειγμα είναι η ανάπτυξη ρετινοβλαστώματος στα παιδιά που κληρονομείται από ένα ελαττωματικό ογκοκατασταλτικό γονίδιο (γονίδιο ρετινοβλαστώματος (Rb). Η οικογενής εμφάνιση ορισμένων καρκίνων συνδέεται με συγκεκριμένα ογκογονίδια και ογκοκατασταλπκά γονίδια. Η κληρονόμηση ενός ελαττωματικού ογκοκατασταλπκού γονιδίου BRCA1 και BRCA2 είναι υπεύθυνη για τους περισσότερους οικογενείς καρκίνους μαστού και ωοθηκών.

66 ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ – ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Το ελαττωματικό ογκοκατασταλτικό γονίδιο ΑΡΟ εμπλέκεται στην οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση του παχέος εντέρου. Μετάλλαξη του ογκογονιδίου ρ53 μπορεί να είναι υπεύθυνη για νεοπλάσματα που αναπτύσσονται σε διάφορα όργανα (θυρεοειδής, στόμαχος, μαστοί και μαλακά μόρια. Γενικά καρκίνος αναπτύσσεται περίπου 10 χρόνια νωρίτερα σε ασθενείς που έχουν κληρονομήσει μια γενετική μετάλλαξη, σε σχέση με το γενικό πληθυσμό.

67