Βιοχημική Φαρμακολογία

Παρουσίαση με θέμα: "Βιοχημική Φαρμακολογία"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Βιοχημική Φαρμακολογία

2 Τι είναι Φαρμακολογία Φαρμακολογία είναι η μελέτη του τρόπου με τον οποίο τα φάρμακα ασκούν τη δράση τους στους ζωντανούς οργανισμούς.

3 Νευροφαρμακολογία: μελετά τους μηχανισμούς δράσης φαρμάκων που επιδρούν στο κεντρικό και στο περιφερικό νευρικό σύστημα. Φαρμακολογία Συμπεριφοράς: μελετά την επίδραση των φαρμάκων σε ανώτερες γνωστικές λειτουργίες, όπως μάθηση, μνήμη εξάρτηση κλπ. Φαρμακολογία του Καρδιαγγειακού: μελετά τους μηχανισμούς δράσης των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη μείωση της υψηλής πίεσης του αίματος και για την καρδιακή ανεπάρκεια. Χημειοθεραπεία: μελετά τους μηχανισμούς δράσης παραγόντων με εξειδικευμένη τοξικότητα, σκοτώνοντας μικρόβια ή καρκινικά κύτταρα. Μοριακή Φαρμακολογία: με τη χρήση των τεχνικών της Μοριακής Βιολογίας προσπαθεί να αναγνωρίσει νέους στόχους φαρμάκων και να αποσαφηνίσει τους μοριακούς μηχανισμούς της δράσης των φαρμάκων. Βιοχημική Φαρμακολογία: με τη χρήση τεχνικών της κυτταρικής βιολογίας και της βιοχημείας προσπαθεί να διασαφηνίσει τον τρόπο με τον οποίο τα φάρμακα επηρεάζουν τους ενδοκυτταρικούς μηχανισμούς. Κλινική Φαρμακολογία: μελετά τις δράσεις των φαρμάκων στους ανθρώπους σε μοριακό και υποκυτταρικό επίπεδο, σε επίπεδο οργάνων καθώς και σε επίπεδο ολόκληρου οργανισμού.

4 Ιστορικοί σταθμοί στην εξέλιξη της Φαρμακολογίας

5 Πάπυρος του Smith (1600 π.Χ.) Edwin Smith (1822 – 1906)
 (1822 – 1906) Ο πάπυρος αναφέρει πολλές πληροφορίες για τον τρόπο που μπορεί κανείς να θεραπεύσει τις πληγές αλλά, παραδόξως, ελάχιστα σχετικά με τις ασθένειες. Ο πάπυρος πουλήθηκε το 1862 στο Λούξορ, από τον Mustafa Agha στον Edwin Smith, έναν Αμερικάνο έμπορο και συλλέκτη. Περιλαμβάνει 17 σελίδες (377 γραμμές) μπρος και 5 σελίδες (92 γραμμές) πίσω.

6 Πάπυρος του Ebers (1550 π.Χ.) Georg Ebers (1837 - 1898)
Ο πάπυρος του Ebers αγοράστηκε επίσης το 1862 από τον Edwin Smith, ο οποίος όμως τον πούλησε το 1872 στον Γερμανό Αιγυπτιολόγο Georg Ebers. Το 1875, ο Ebers εξέδωσε ένα φυλλάδιο με τη μετάφραση και μια εισαγωγή. Περιλαμβάνει 110 σελίδες. Σε αντίθεση με τον πάπυρο του Smith αποτελεί μια συλλογή από χιλιάδες διαφορετικά ιατρικά κείμενα με τυχαία σειρά.

7 Ακακία: ανακουφίζει τη διάρροια, την εσωτερική αιμορραγία και δερματικές ασθένειες.
Αλόη: θεραπεύει τους πονοκεφάλους, το έλκος και δερματοπάθειες. Βασιλικός: εξαιρετικό για την καρδιά. Μυρτιά: σταματά τη διάρροια, ανακουφίζει το έλκος και τις αιμορροΐδες και απωθεί τις μύγες. Κάρδαμο: βοηθάει στην πέψη και ανακουφίζει το φούσκωμα. Σκόρδο: δίνει ζωντάνια, βοηθάει την πέψη, μειώνει τις αιμορροΐδες, ελευθερώνει το σώμα από τα “πνεύματα” . Μέλι: ήταν ευρέως διαδεδομένο, χρησιμοποιούνταν σαν φυσικό αντιβιοτικό καλύπτοντας τις πληγές. Γλυκόριζα: ελαφρύ χαλαρωτικό βοηθάει στην αποβολή φλεγμάτων, ανακουφίζει αναπνευστικά προβλήματα. Μουστάρδα: προκαλεί εμετό. Σμύρνα: σταματάει τη διάρροια, ανακουφίζει τον πονοκέφαλο και τον πονόδοντο. Μέντα: ανακουφίζει το φούσκωμα, βοηθάει στην πέψη, σταματάει τον εμετό, δροσίζει την αναπνοή. Κρεμμύδι: διουρητικό, προκαλεί εφίδρωση, ανακουφίζει την ισχιαλγία.

8 Η συνεισφορά των Αρχαίων Ελλήνων
Γεννήθηκε στην Κω και πέθανε 90 χρονών στη Λάρισα. Θεωρείται ο πατέρας της Ιατρικής. Έγραψε 59 έργα. (Περί ιατρού, περί καρδίας, περί αδένων, περί επιδημιών, περί νόσων, περί αιμορροΐδων…………..) Το βιβλίο του “Περί ανέμων, υδάτων, τόπων” αποτελεί ένα αξιόλογο κείμενο για την κατανόηση των επιδράσεων του περιβάλλοντος στην υγεία του ανθρώπου. Το βιβλίο του “Περί ιερής νόσου” αποδεικνύει με αδιάσειστα στοιχεία ότι η επιληψία δεν είναι θεόσταλτη αρρώστια. Αποτελεί ορόσημο εναντίον της δεισιδαιμονίας. Οι αφορισμοί περιέχουν σύντομες προτάσεις για τη φύση των ασθενειών, τα συμπτώματά τους, τις κρίσεις που προκαλούν και τέλος την τελική τους έκβαση. Ιπποκράτης (460 – 377 π.Χ.)

9 Η συνεισφορά των Αρχαίων Ελλήνων: Διοσκουρίδης (Μ. Ασία 54 μ.Χ. - ?)
Ως στρατιωτικός γιατρός πλούτισε τις γνώσεις του γύρω από τα φάρμακα με την άμεση παρατήρηση και τη μελέτη. Στο πεντάτομο έργο του “Περί ιατρικής ύλης” κατέταξε τα φάρμακα σε 5 κατηγορίες με βάση τις ιδιότητές τους. 1η κατηγορία: αρώματα, έλαια, φυτικές τροφές 2η: φάρμακα ζωικής προέλευσης 3η: θεραπευτικά βότανα 4η: σκευάσματα που προέρχονται από ζυμώσεις 5η: σκευάσματα με βάση τα μέταλλα Περιγράφοντας 500 βότανα και φυτά, τα αναπαράστησε πιστά καθώς επίσης ανέφερε τον τρόπο παρασκευής γιατρικών από αυτά. Άξιο παρατήρησης είναι ότι γνώριζε τη ναρκωτική επίδραση του μανδραγόρα (από τον οποίο προέρχεται η σκοπολαμίνη), και τον χρησιμοποιούσε κατά τις εγχειρήσεις. Από το βιβλίο “De material medica” η αρτεμισία (Artemisia absinthium), το πιο πικρό βότανο. Το συνιστούσε ως θεραπεία στη δυσπεψία, στον ίκτερο και ενάντια στους παρασιτικούς σκώληκες του εντέρου (όπως η ταινία). Από το απόσταγμα των αιθέριων ελαίων του παραγόταν το αψέντι. Ο Διοσκουρίδης συνιστούσε τη χρήση της αρτεμισίας μέσα σε συρτάρια ρούχων για να απωθήσουν τους σκώρους και τα ποντίκια.

10 Η συνεισφορά των Αρχαίων Ελλήνων: Γαληνός (131- 201 μΧ)
Η συνεισφορά των Αρχαίων Ελλήνων: Γαληνός ( μΧ) Γαληνός ( μ.Χ.) Ο διασημότερος χριστιανός γιατρός της εποχής του. Γεννήθηκε στην Πέργαμο και μετά από 10χρονο ταξίδι κατέληξε στη Ρώμη. Μελετούσε τα αποτελέσματα γνωστών φαρμάκων και αναζητούσε τον σκοπό της ύπαρξης και της λειτουργίας των διαφόρων οργάνων. Τα πολυσύνθετα φαρμακευτικά σκευάσματα, που ο ίδιος παρασκεύαζε είναι γνωστά ως “γαληνικά” και η αντίστοιχη φαρμακοτεχνία ονομάζεται “γαληνική φαρμακευτική”.

11 Η συνεισφορά των Αράβων: 700 – 1000 μ.Χ.
Μετέφρασαν όλα τα ελληνικά κείμενα στα Αραβικά, από όπου στη συνέχεια μεταφράστηκαν στα Λατινικά.

12 Η συνεισφορά των Αράβων: Avicenna
Ο Avicenna (980 – 1037 μΧ), το λατινοποιημένο όνομα του πέρση πολυμαθή Ibn Sīnā, ο οποίος έγραψε τον περίφημο “Κανόνα της Ιατρικής”, ένα γιγάντιο έργο γνωστό για την περιγραφή των μεταδοτικών ασθενειών και των σεξουαλικά μεταδιδόμενων ασθενειών, της καραντίνας για να περιοριστεί η εξάπλωση των μολυσματικών ασθενειών, και τον έλεγχο των φαρμάκων. Avicenna (980 – 1037 μ.Χ). Ο “Κανόνας της Ιατρικής” ήταν το σύγγραμμα που χρησιμοποιούσαν τα Πανεπιστήμια του Montpellier και της Leuven μέχρι το 1650.

13 Η συνεισφορά των Αράβων: Avicenna
O “Κανόνας της Ιατρικής” αναλύει πώς μπορεί να ελεγχθούν αποτελεσματικά τα νέα φάρμακα: Το φάρμακο θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί σε μια απλή, όχι σύνθετη, ασθένεια. Το φάρμακο πρέπει να δοκιμάζεται με δύο αντίθετες μορφές ασθενειών, επειδή μερικές φορές ένα φάρμακο θεραπεύει μια ασθένεια λόγω των βασικών του ιδιοτήτων και μια άλλη, τυχαία. Η ποιότητα του φαρμάκου πρέπει να αντιστοιχεί στην ένταση της νόσου. Η δράση του φαρμάκου πρέπει να βεβαιωθεί ότι συμβαίνει σε πολλές περιπτώσεις, και αν αυτό δεν συμβεί, θα πρόκειται τυχαίο αποτέλεσμα. Ο πειραματισμός πρέπει να γίνει με το ανθρώπινο σώμα, γιατί η δοκιμή ενός φαρμάκου σε ένα λιοντάρι ή ένα άλογο δεν μπορεί να αποδείξει τίποτα για τις επιπτώσεις της στον άνθρωπο.

14 Η συνεισφορά των Αράβων: Rhazes
Άραβες: έθεσαν κανόνες για την άσκηση της Ιατρικής και της Φαρμακευτικής. Ίδρυσαν νοσοκομεία και φαρμακεία. Rhazes ( μ.Χ.) Στο έργο του “Κατανοητό βιβλίο” ενσωμάτωσε όλη την υπάρχουσα Ελληνική, Συριακή και Αραβική γνώση πάνω στην Ιατρική.

15 Η Επιστήμη την εποχή του Μεσαίωνα
Στη λατινική δύση, στη διάρκεια του Μεσαίωνα, το κίνητρο για επισταμένη έρευνα με τη σημερινή σημασία της λέξης απουσίαζε, και δεν υπήρχε κανείς που να αφιέρωνε τη ζωή του στην παρατήρηση της φύσης. Η Ιατρική, δηλαδή ουσιαστικά η Φαρμακευτική, ήταν η μόνη επιστήμη που επέτρεπε ο Άγιος Αυγουστίνος, η οποία όμως είχε καταντήσει μια λίστα φαρμάκων. Επικρατούσε η άποψη ότι οι Αρχαίοι Έλληνες τα είπαν όλα, συνεπώς μόνο σχόλια μπορεί να κάνει κανείς. Τον 11ο αιώνα, στη Γαλλία δίνεται στους εμπόρους φαρμακευτικών δρογών ο τίτλος apotticaire, που μέχρι τότε είχε στο μοναστήρι ο μοναχός που συγκέντρωνε τα βότανα, τα συντηρούσε, τα μετέτρεπε σε φάρμακα και τα διέθετε στους αρρώστους.

16 Η Αναγέννηση Απέρριψε την παραδοσιακή εκπαίδευση και ιατρική: “Τα πανεπιστήμια δε διδάσκουν τα πάντα. Ένας γιατρός είναι υποχρεωμένος να βρίσκει, να αναζητά και να παίρνει μαθήματα από ηλικιωμένες γυναίκες, τσιγγάνους, μάγισσες και περιπλανώμενες φυλές. Ο γιατρός πρέπει να ταξιδεύει πολύ. Γνώση σημαίνει πείρα”. Άρχιζε τα μαθήματά του στη Βασιλεία καίγοντας τα κείμενα του Γαληνού και του Avicenna δείχνοντας ότι είναι ανεξάρτητος ερευνητής. “Όλα τα φάρμακα μπορούν να γίνουν δηλητήρια. Η δράση τους εξαρτάται από τη δόση”. Παράκελσος ( ) Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim Βίαιος, καυχησιάρης, φανφαρόνος, αποκρουστικός, πολυλογάς. To 1507, σε ηλικία 14 χρονών ξεκίνησε να γυρίζει όλα τα γνωστά πανεπιστήμια της Ευρώπης, αλλά απογοητεύτηκε από όλα. “Πώς οι μεγάλες σχολές κατορθώνουν να βγάζουν τόσους μεγάλους βλάκες”.

17 Νεώτεροι Χρόνοι: ανάπτυξη της Φαρμακολογίας ταυτόχρονα με την ανάπτυξη της Φυσιολογία, της Βοτανικής και της Χημείας William Ηarvey ( ) Εξήγησε την κυκλοφορία του αίματος στο έργο του ‘”On the motion of the heart and the blood in animals” (1628). Για πρώτη φορά ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκου Έρευνες πάνω στη σχέση της χορήγησης των φαρμάκων και στη δράση τους.

18 Καθώς τα περισσότερα φάρμακα προέρχονταν από φυτά, και όχι από χημικές ουσίες, η ταυτοποίηση και ταξινόμηση των φυτών βοήθησε σημαντικά στην ανάπτυξη της Φαρμακολογίας. Ελβετός ευγενής, γιατρός, βιολόγος και λόγιος. Καθηγητής Ανατομικής, Χειρουργικής και Βοτανικής στο Πανεπιστήμιο του Göttingen. Στο 4τομο έργο του “Bibliothecae medicinae practicae” περιλαμβάνονται δημοσιεύσεις στην ανατομική, χειρουργική και βοτανική. Συνδύασε τη μελέτη της φυσιολογίας με τη βοτανική. Βασιζόμενος σε 567 πειράματα, τα οποία εκτέλεσε ο ίδιος, απέδειξε ότι η κίνηση των μυών ελέγχεται από το ΚΝΣ. Ταξινόμησε την ελβετική χλωρίδα βάση ενός διαφορετικού συστήματος από του Λινναίου. Παράλληλα όμως, είχε και ένα μεγάλο ποιητικό έργο με ξακουστό το “Φυσιολατρικό Ύμνο των Άλπεων”. Δημιούργησε επίσης Σχολή Λυρικής Ποίησης!!!! Albert von Haller ( )

19 Βρετανός γιατρός και βοτανολόγος.
Καθώς τα περισσότερα φάρμακα προέρχονταν από φυτά, και όχι από χημικές ουσίες, η ταυτοποίηση και ταξινόμηση των φυτών βοήθησε σημαντικά στην ανάπτυξη της Φαρμακολογίας Digitalis purpurea William Withering ( ) Η δακτυλίτιδα αναστέλλοντας την Na+/K+-ΑΤΡαση αυξάνει το ενδοκυτταρικό Ca2+ και αυξάνει τις καρδιακές συσπάσεις (καρδιοτονωτική δράση). Βρετανός γιατρός και βοτανολόγος. Το 1776: εκτεταμένη μελέτη 826 σελίδων, με όλα τα φυτά της Βρετανίας περιγράφοντας τις γνωστές φαρμακευτικές τους ιδιότητες Ο πρώτος που εισήγαγε τη δακτυλίτιδα στη θεραπεία καρδιακών παθήσεων.

20 Η πρόοδος της Χημείας βοήθησε πολύ την ανάπτυξη της Φαρμακολογίας
Σπούδασε ιατρική στο Πανεπιστήμιο της Louvain. Μετά από επτά χρόνια ταξιδιών και ανεξάρτητης μελέτης αναδείχτηκε ως "ιατροχημικός" αναμιγνύοντας τη χημεία και την ιατρική. Θεωρούσε ότι τα αρχικά στοιχεία (το θείο, το άλας και ο υδράργυρος) δημιουργήθηκαν με χημικές αντιδράσεις, αντί να προϋπάρχουν, όπως πίστευε ο Παράκελσος. Πίστευε ότι το κλειδί για την κατανόηση της φύσης βρίσκεται στη χημεία. Θεωρείται ότι είναι "ο ιδρυτής της χημείας των αερίων", καθώς ήταν ο πρώτος που ανακάλυψε ότι υπάρχουν διαφορετικών ειδών αέρια στην ατμόσφαιρα. Η λέξη "gas" ήταν δικής του επινόησης προερχόμενη από την ελληνική λέξη χάος. Χρησιμοποίησε προχωρημένες τεχνικές για να παρασκευάσει χημικά φάρμακα που περιείχαν υδράργυρο Ο Jan Baptist van Helmont ( ), Φλαμανδός χημικός, φυσιολόγος, και γιατρός

21 Η πρόοδος της Χημείας βοήθησε πολύ την ανάπτυξη της Φαρμακολογίας
Δομή της μορφίνης Frederick Sertűrner ( ) Γερμανός φαρμακοποιός - χημικός, ο οποίος το 1805 (23 ετών), απομόνωσε από το όπιο (Papaver somniferum) ένα αλκαλοειδές που προκαλούσε ύπνο, το οποίο ονόμασε μορφίνη (από τον Μορφέα). Όταν αρχικά μελετούσε τις ιδιότητες της μορφίνης έκανε δοκιμές και στον εαυτό του, εθίστηκε και τελικά πέθανε φρενοβλαβής σε ηλικία 57 χρονών. Η μορφίνη ήταν το πρώτο καθαρά χημικό φάρμακο. Αντί για ακατέργαστα εκχυλίσματα μπορούν πλέον να απομονωθούν χημικώς καθαρές ουσίες και να ελεγχθούν για τη φαρμακολογική τους δράση.

22 Γένεση της μοντέρνας φαρμακολογίας (μέσα 19ου αιώνα)
Ο αρχαίος κλάδος “Materia Medica” προσηλωμένος στην κατανόηση της προέλευσης, της προετοιμασίας και τις θεραπευτικές εφαρμογές των φαρμακευτικών σκευασμάτων, εξελίχθηκε σε μια πειραματική επιστήμη φαρμακολογίας, προσηλωμένης στην κατανόηση της φυσιολογικής δράσης αυτών των φαρμάκων.

23 Γένεση της μοντέρνας φαρμακολογίας: Claude Bernard
Κατέρριψε την μέχρι τότε αντίληψη ότι ο οργανισμός είναι ένα σύνολο οργάνων με ξεχωριστές και αυτόνομες λειτουργίες, ανακαλύπτοντας τη λειτουργία του ήπατος (τα θρεπτικά μετατρέπονται σε γλυκογόνο, το οποίο αποθηκεύεται στο συκώτι και στη συνέχεια μεταφέρεται ανάλογα με τις ενεργειακές απαιτήσεις σε όλο τον οργανισμό). Το 1856, έδειξε ότι το κουράριο προκαλεί παράλυση των σκελετικών μυών δρώντας στο επίπεδο των νευρικών συνάψεων. Τα πειράματά του αποτελούν ορόσημο στην ανάπτυξη της Πειραματικής Φαρμακολογίας καθώς ο έλεγχος της δράσης φαρμακευτικών ουσιών σε απομονωμένα παρασκευάσματα οργάνων ή ιστών οδήγησε στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών σκευασμάτων. Καθηγητής Πειραματικής Φυσιολογίας στη Σορβόννη Καθηγητής Πειραματικής Ιατρικής στο Collège de France Καθηγητής Συγκριτικής Φυσιολογίας στο Εθνικό Μουσείο Φυσικής Ιστορίας Claude Bernard ( )

24 Γένεση της μοντέρνας φαρμακολογίας: Paul Ehrlich
Το 1882, χρησιμοποίησε τις χρωστικές ανιλίνης για να βάψει το βακτήριο της φυματίωσης (βάκιλος του Koch). Από τη μέθοδο αυτή προήλθε η κατά-Gram μέθοδος χρώσης των βακτηρίων. Το 1890, έγινε βοηθός στο εργαστήριο Μολυσματικών Ασθενειών του Koch και ξεκίνησε σημαντικές έρευνες πάνω στο πρόβλημα της ανοσίας. Κουνέλια που υποβλήθηκαν στην επίδραση τοξικής ουσίας που η ποσότητά της αυξανόταν προοδευτικά κατάφεραν να επιβιώσουν και αφού πήραν δόση μεγαλύτερη από τη θανατηφόρα. Αποτέλεσμα των ερευνών ήταν η παρασκευή ορού με αντιδιφθεριτική δράση.

25  Το 1897 αρχίζει η τρίτη φάση των ερευνών του Ehrlich, ως διευθυντή του Ινστιτούτου Πειραματικής Θεραπείας. Επειδή οι ασθένειες που προκαλούνται από πρωτόζωα δεν ανταποκρίνονταν στην οροθεραπεία, ο Ehrlich άρχισε να πειραματίζεται με τη σύνθεση χημικών ουσιών που θα μπορούσαν να θανατώσουν τα μικρόβια ή να αναστείλουν την αύξησή τους χωρίς να βλάψουν τον οργανισμό (χημειοθεραπεία). Το 1909, μετά από 900 διαφορετικές ουσίες που δοκίμασε σε πειραματόζωα με σύφιλη, ανακάλυψε ότι το Νο606 ή σαλβαρσάνη όπως το ονόμασε (μια ‘μαγική σφαίρα’ ενάντια στη σπειροχαίτη Treponema pallidum) ήταν εξαιρετικά αποτελεσματική εναντίον της σύφιλης αλλά και αβλαβής, παρά τη μεγάλη περιεκτικότητα σε αρσενικό. Το 1912 δημιούργησε τη νεοσαλβαρσάνη (Νο909), το πιο αποτελεσματικό φάρμακο για τη θεραπεία της σύφιλης μέχρι την ανακάλυψη των αντιβιοτικών (πενικιλίνης), το 1940.  Τα τελευταία χρόνια της ζωής του ασχολήθηκε ερευνητικά με τον καρκίνο. Το 1908, πήρε μαζί με τον Eli Metchnikoff το Nobel Ιατρικής και Φυσιολογίας.

26 Κάπνιζε 25 πούρα τη μέρα και γυρνούσε με ένα κουτί παραμάσχαλα

27 Dr. Ehrlich's Magic Bullet (1940)

28 Τις τρεις πρώτες δεκαετίες του 20ου αιώνα, η μάταιη αναζήτηση πιο αποτελεσματικών και λιγότερο τοξικών αντιβακτηριδιακών παραγόντων με βάση το αρσενικό, κατέστησε σαφές ότι χρειαζόταν μια αλλαγή στη γραμμή έρευνας, η οποία οδήγησε στη δημιουργία φαρμάκων με βάση το θείο. Ωστόσο, οι σουλφοναμίδες αρχικά αναπτύχθηκαν ως χρωστικές γρήγορες και ανθεκτικές για τη βαφή μάλλινων υφασμάτων (παρατηρήθηκε μια ισχυρή αλληλεπίδραση της σουλφοναμίδης με πρωτεΐνες του μαλλιού), χωρίς να υπάρχει ίχνος υποψίας για την αντιβακτηριδιακή τους δράση. Το 1915, στο Rockefeller Institute της Νέας Υόρκης, ο Jacob και Heidelberger επιχείρησαν να συνθέσουν και να δοκιμάσουν ένα μεγάλο αριθμό παραγόντων για τη δράση τους ενάντια στους στρεπτόκοκκους και πνευμονόκοκκους. Αν και συνέθεσαν και την p-αμινοβενζολο-σουλφοναμίδη (σουλφανιλαμίδη), έλειπε το πειραματικό τεστ σε πειραματόζωα για να ελέγξουν τη δράση της, την οποία ανακάλυψε ο Gerhard Domagk, το 1935.

29 Gerhard Domagk ( ) “Χωρίς τον Domagk δεν θα υπήρχε η σουλφοναμίδη. Χωρίς τη σουλφοναμίδη δεν θα υπήρχε η πενικιλίνη. Χωρίς τη πενικιλίνη δεν θα υπήρχαν αντιβιοτικά”. Το 1927, ο Domagk ως διευθυντής του Ινστιτούτου Πειραματικής Παθολογίας της Bayer έλυσε το πρόβλημα της απουσίας πειραματικού τεστ για αντιβακτηριακή δράση. Απομόνωσε από έναν ασθενή με σηψαιμία, ένα θανατηφόρο στέλεχος του αιμολυτικού στρεπτόκοκκου Streptococcus pyogens. Ένεσε σε ποντίκια 10 φορές πάνω από τη θανατηφόρο δόση και 1,5 ώρα μετά το υπό δοκιμή αντιβακτηριδιακό φάρμακο. Το 1939, πήρε το βραβείο Nobel για τις εργασίες του πάνω στη μικροβιοκτόνο δράση του prontosil, μιας σουλφοναμίδης, η οποία παρείχε προστασία ενάντια σε θανατηφόρες δόσεις σταφυλόκοκκου και στρεπτόκοκκου.

30 Γένεση της μοντέρνας φαρμακολογίας: Heinrich Dreser
Ήταν ο πρώτος χημικός που χρησιμοποίησε πειραματόζωα, σε έρευνα επιπέδου βιομηχανίας. Το 1899, ερευνητής της Βayer ανακάλυψε το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, τη γνωστή ασπιρίνη, και την ηρωίνη. Η ηρωίνη (διακετυλομορφίνη) δεν ήταν μια πρωτότυπη ανακάλυψη, ο Dreser όμως ήταν ο πρώτος που είδε την εμπορική δυναμική της. Η Bayer εξήγαγε ηρωίνη σε 23 χώρες, ως παστίλιες για το βήχα, ταμπλέτες, σκόνη που διαλυόταν στο νερό και ελιξίριο σε διάλυμα γλυκερίνης, έως το 1913 όπου σταμάτησε λόγω του εθισμού που προκαλούσε. Έκανε μεγάλη περιουσία αλλά κατέληξε τοξικομανής.

31 Ιταλός φαρμακολόγος, γεννήθηκε στην Ελβετία.
Ο Βovet έθεσε τη βάση για τις μελλοντικές έρευνες δομής – δράσης στους ανταγωνιστές της ισταμίνης, Ιταλός φαρμακολόγος, γεννήθηκε στην Ελβετία. Το διάστημα εργάστηκε στο εργαστήριο Φαρμακευτικής Χημείας του Ινστιτούτου Pasteur, αρχικά κάτω από τη διεύθυνση του Emil Roux και στη συνέχεια ως διευθυντής. Ο Bovet θεωρώντας ότι φάρμακα, όπως οι σουλφοναμίδες, χρησιμοποιήθηκαν εμπειρικά ως θεραπευτικοί παράγοντες, αποφάσισε να ακολουθήσει μια πιο ορθολογική προσέγγιση για τη σύνθεση νέων φαρμακολογικών παραγόντων. Έλεγξε μια σειρά από χημικά παράγωγα σε διάφορα συνθετικά τους βήματα, με σκοπό να προσδιορίσει τη χημική ομάδα που είναι υπεύθυνη για την ανταγωνιστική ή την αγωνιστική τους δράση. Χρησιμοποιώντας ως μοντέλο τη συμπαθητικομιμητική δράση της εργοταμίνης στο ΑΝΣ, συνέθεσε και χαρακτήρισε ένα τεράστιο αριθμό ουσιών, των οποίων η δράση μιμείται τη δράση της εργοταμίνης. Ο Bovet παρατήρησε ότι όσο αυξάνεται η πολυπλοκότητα της ουσίας τόσο μειώνεται η συμπαθητικομιμητική της δράση και αυξάνεται η ανταγωνιστική. Daniel Βovet ( )

32 d-τουβοκουραρίνη Γαλλαμίνη
Ο Βovet έθεσε τη βάση για τις μελλοντικές έρευνες δομής – δράσης στους ανταγωνιστές της ισταμίνης, Αποφάσισε να εστιάσει στη νευρομυϊκή σύναψη, όπου δρα το κουράριο, σύμφωνα με τα περάματα του Claude Bernard. Χρησιμοποίησε το καθαρό αλκαλοειδές d-τουβοκουραρίνη, και ιδιαίτερα επικεντρώθηκε στη δραστικότητα του τεταρτοταγούς αμμωνίου της d-τουβοκουραρίνης. Έτσι το 1947, ανακάλυψε τη γαλλαμίνη (Flaxedil), η οποία είχε γρηγορότερη έναρξη δράσης από την τουβοκουραρίνη, αλλά δυστυχώς περιορισμένη κλινική χρήση ως αντιχολινεργικό μυοχαλαρωτικό, λόγω τοξικότητας. Σήμερα χρησιμοποιείται στην αναισθησία. d-τουβοκουραρίνη Γαλλαμίνη

33 Ο Βovet έθεσε τη βάση για τις μελλοντικές έρευνες δομής – δράσης στους ανταγωνιστές της ισταμίνης,
Καθώς οι έρευνες αντιχολινεργικών παραγόντων με δράση στη νευρομυϊκή σύναψη δεν απέδωσαν τα αναμενόμενα αποτελέσματα, ο Bovet επέκτεινε τις έρευνές του στους ανταγωνιστές της ισταμίνης. Το 1937, ο Bovet κατάφερε να ανακαλύψει έναν ισχυρό ισταμινικό ανταγωνιστή, τη thymoxydiethyl amine, που προστάτευε τα ινδικά χοιρίδια από θανατηφόρες δόσεις ισταμίνης, ανταγωνιζόταν τους σπασμούς των λείων μυών που προκαλούσε η ισταμίνη και ελάττωνε τα συμπτώματα του αναφυλακτικού σοκ. Ωστόσο, αποδείχθηκε και αυτός τοξικός στην κλινική χρήση. Τελικά, το 1944, ο Βοvet συνέθεσε τη μεπυραμίνη, η οποία χρησιμοποιείται μέχρι σήμερα ως εξειδικευμένο H1 αντισταμινικό για τη θεραπεία οξείας αλλεργίας, όπως η ρινίτιδα. Ισταμίνη Μεπυραμίνη

34 Sir James Whyte Black (1924 – 2010)
Βρετανός φαρμακολόγος που πήρε το βραβείο Nobel (1988) για την επαναστατική προσέγγισή του στο σχεδιασμό νέων φαρμάκων και τη δημιουργία δύο βασικών φαρμάκων για την εποχή μας: της προπρανολόλης (ένας β-αδρενεργικός αναστολέας που θεραπεύει τη στηθάγχη. Η στηθάγχη είναι σύμπτωμα, όχι νόσος, και συγκεκριμένα το αποτέλεσμα της μη επαρκούς τροφοδότησης της καρδιάς με αίμα (ισχαιμία του μυοκαρδίου). Προκαλείται όταν οι απαιτήσεις του μυοκαρδίου σε οξυγόνο ξεπερνούν την δυνατότητα των στεφανιαίων αρτηριών να χορηγήσουν οξυγονωμένο αίμα.) της σιμετιδίνης (ένας αναστολέας των ισταμινικών Η2 υποδοχέων, που θεραπεύει το έλκος στομάχου, εφόσον οι ισταμινικοί υποδοχείς ρυθμίζουν την έκκριση υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι).

35 Αθηροσκλήρωση στεφανιαίων αγγείων  Στένωση της στεφανιαίας αρτηρίας 
Στηθάγχη ΣΤΗΘΑΓΧΗ είναι ένας χαρακτηριστικός θωρακικός πόνος που προκαλείται όταν η στεφανιαία αιματική ροή δεν μπορεί να ανταποκριθεί στις απαιτήσεις του μυοκαρδίου σε οξυγόνο (ισχαιμία). Αθηροσκλήρωση στεφανιαίων αγγείων  Στένωση της στεφανιαίας αρτηρίας  Ανεπαρκής ροή αίματος προς την καρδιά  Προοδευτική μείωση της συσταλτικότητας των μυοκαρδιακών κυττάρων  Ενεργοποίηση βλαβοϋποδοχέων της καρδιάς που ενεργοποιούν νευρώνες  πόνος Στεφανιαία αρτηρία

36 Σύσπαση των λείων μυών αγγείων
Αδρεναλίνη Νοραδρεναλίνη 1/2 αq/11 αi αs Φωσφολιπάση C Αδενυλοκυκλάση Αδενυλοκυκλάση Επιτάχυνση του ρυθμού σύσπασης των καρδιομυοκυττάρων Χάλαση λείων μυών βρόγχων Σύσπαση των λείων μυών αγγείων Γλυκονεογένεση Αναστολή απελευθέρωσης του νευροδιαβιβαστή Σύσπαση των λείων μυών

37 Sir James Whyte Black (1924 – 2010)
Η νιτρογλυκερίνη ελαττώνει τον πόνο της στηθάγχης, ωστόσο το 1950, ο Black, ο οποίος εργαζόταν στην Imperial Chemical Industries, αντιλήφθηκε ότι όλοι οι αγγειοδιαστολείς δεν είναι κλινικά αποτελεσματικοί. Προσπάθησε να ελαττώσει τον ρυθμό της καρδιάς μπλοκάροντας τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νεύρου, δηλ. την ινότροπο δράση της αδρεναλίνης στην καρδιά. Το 1950, οι αδρενεργικοί ανταγωνιστές αποτελούσαν μια καλά αναγνωρισμένη τάξη φαρμάκων: ανέστειλαν την αύξηση της αρτηριακής πίεσης που προκαλούσε η αδρεναλίνη, χωρίς όμως να αναστέλλουν την ταχυκαρδία. Αδρεναλίνη Ο Black παρατήρησε ότι η ισοπροτερενόλη, το ισοπρόπυλο παράγωγο της αδρεναλίνης, προκαλούσε ταχυκαρδία, αγγειοδιαστολή και βρογχοδιαστολή, δράσεις που δεν αναστέλλονταν από κανένα γνωστό αδρενεργικό ανταγωνιστή.

38 Sir James Whyte Black (1924 – 2010)
Βασιζόμενος δε στην πρόταση του Raymond Ahlquist (1948) για ύπαρξη δύο τύπων αδρενεργικών υποδοχέων, α- και β-, με διακριτή φυσιολογική δράση, κατέταξε την εργοταμίνη ως α-αδρενεργικό ανταγωνιστή, ενώ την ισοπροτερενόλη, ως εξειδικευμένο β-αδρενεργικό αγωνιστή. Μετά από δοκιμές αρκετών συνθετικών φαρμάκων, οι οποίες έδωσαν νέα διάσταση στο πεδίο των αντι-αδρενεργικών φαρμάκων, ο Black ανακάλυψε την προπρανολόλη, με 10 φορές μεγαλύτερη β-αδρενεργική ανταγωνιστική δράση, και ελάχιστη αγωνιστική. Αν και κατάλαβε ότι όλοι οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς δεν είναι φαρμακολογικά όμοιοι, η προπρανολόλη τους αναστέλλει όλους με παρόμοιο βαθμό. Αδρεναλίνη

39 Sir James Whyte Black (1924 – 2010)
Το 1964, ο Black έφυγε από την Imperial Chemical Industries και πήγε στην SmithKline & French Laboratories για να ασχοληθεί με παράγοντες που ρυθμίζουν τη γαστρική έκκριση, ανάμεσα στους οποίους και η ισταμίνη. Γνώριζε ότι η υπερβολική έκκριση γαστρικού οξέος συνδέεται με το πεπτικό έλκος και ότι τα διαθέσιμα αντιισταμινικά δεν μπορούσαν να ανακουφίσουν από τα συμπτώματα του έλκους, ενώ μπορούσαν να ανταγωνιστούν την αλλεργική δράση της ισταμίνης. Χρησιμοποιώντας περισσότερα πειραματικά μοντέλα και ένα μεγάλο αριθμό συνθετικών προϊόντων, το 1972, Ο Black ανέπτυξε τη βουριναμίδη, ισχυρό Η2-αντιισταμινικό χωρίς δράση στους Η1 υποδοχείς, το οποίο όμως αποδείχθηκε ότι εμφάνιζε πολύ χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα. Οι μελέτες για Η2-ανταγωνιστές συνεχίστηκαν μέχρι το 1975, όταν ο Black ανακάλυψε τη σιμετιδίνη, ισχυρό Η2-αντισταμινικό με κλινική δράση. Η σιμετιδίνη κυκλοφόρησε στην αγορά ως Tagamet, το πρώτο φάρμακο με πωλήσεις 1 δισεκατομμυρίου δολαρίων.

40 Gertude Elion (1918 -1999) και George Hitchings (1905-1998)
O George Hitchings εργαζόταν στη διεθνή φαρμακευτική εταιρία Burroughs Wellcome, ζητούσε συνεργάτες με σκοπό να αναπτύξει κλινικά ισχυρούς ανταγωνιστές των πουρινών και πυριμιδινών, οι οποίοι να αναστέλλουν τη σύνθεση του DNA. Η Elion προσελήφθη το 1944, ενώ το 1967 πήρε τη Διεύθυνση του Department of Experimental Therapy. Προσπάθησε λοιπόν ταυτόχρονα να διευρύνει τις γνώσεις της στη βιοχημεία, φαρμακολογία, ανοσολογία και ιολογία, ξεκινώντας ένα PhD στο Πολυτεχνείο του Brooklyn, το οποίο όμως δεν κατάφερε να ολοκληρώσει. Είναι από τους ελάχιστους βραβευθέντες με Nobel, χωρίς διδακτορικό.

41 Ο Hitchings και η Elion, πρότειναν ότι η αναστολή της παραγωγής φολλικού οξέος από αντιμεταβολίτες, μπορεί να οδηγήσει σε εξειδικευμένη αναστολή της σύνθεσης πουρινών και πυριμιδινών και συνεπώς του DNA

42 Gertude Elion (1918 -1999) και George Hitchings (1905-1998)
Η Elion το 1951, μετά από δοκιμές 100 και πλέον πουρινών στο τεστ του Lactobacillus casei, ανακάλυψε ότι η αντικατάσταση του οξυγόνου από θείο την θέση 6- της γουανίνης ή της υποξανθίνης οδηγούσε σε αποτελεσματικούς αναστολείς του μεταβολισμού των πουρινών. Η 6-μερκαπτοπουρίνη (6-ΜΡ) και η 6-θειογουανίνη αποδείχθηκαν εξαιρετικά δραστικά ενάντια σε πολλούς τύπους καρκίνων σε τρωκτικά και σε λευχαιμίες. Επειδή η 6-ΜΡ προκαλεί πλήρη ανάκαμψη σε παιδιά με οξεία λευχαιμία, επετράπη η κυκλοφορία του φαρμάκου 10 μήνες μετά τις πρώτες κλινικές δοκιμές. Η Gertrude Elion ήταν μόνο 32 χρονών όταν συνέθεσε την 6-μερκαπτοπουρίνη (6-ΜΡ) και τη 6-θειογουανίνη, φάρμακα που έφεραν επανάσταση στη θεραπεία της λευχαιμίας. 6-μερκαπτοπουρίνη 6-θειογουανίνη

43 Gertude Elion (1918 -1999) και George Hitchings (1905-1998)
Ανακάλυψαν ότι η αντιβακτηριακή δράση της 6ΜΡ, οφείλεται στην αναστολή της αντίδρασης που είναι υπεύθυνη για την αναγωγή του φολικού οξέος σε τετραϋδρο-φολικό. Το 1950, ανακάλυψαν ότι το ένζυμο που καταλύει αυτήν την αντίδραση είναι η διυδροφολική αναγωγάση, η οποία απομονώθηκε και χαρακτηρίστηκε από διάφορες πηγές. Ανέπτυξαν ένα δομικό ανάλογο του φολικού οξέος, τη μεθοτρεξάτη, η οποία αποδείχθηκε ένα φάρμακο κλειδί που χρησιμοποιείται και σήμερα στη θεραπεία της οξείας λευχαιμίας και του καρκίνου. Μεθοτρεξάτη

44