SARATANI YA MLANGO WA KIZAZI

Παρουσίαση με θέμα: "SARATANI YA MLANGO WA KIZAZI"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 SARATANI YA MLANGO WA KIZAZI
MTAALA WA UICC WA HPV na SARATANI YA MLANGO WA KIZAZI

2 Sura ya 4. 01 Uzuiaji wa kinga dhidi ya maambukizi ya HPV
Slide Sura ya 4. Uzuiaji wa kinga dhidi ya maambukizi ya HPV Prof. Margaret Stanley PhD Mkurugenzi wa Utafiti, Idara Ya Patholojia Chuo Kikuu cha Cambridge, Uingereza 01

3 02 Miitikio ya kinga na HPV Slide
Je miitikio ya kinga inazalishwa vipi Je HPV huambukiza vipi na kuepuka kutambuliwa na kinga Kwa nini chanjo za HPV zina matokeo yanayotarajiwa Moduli hii itafafanua jinsi miitikio ya kinga inazalishwa, jinsi HPV inaambukiza tishu na kupita mfumo wa kinga, na jinsi chanjo za HPV zinasaidia katika mwitikio wa kimaumbile wa kinga.

4 03 Kinga ni ubia: ushirikiano kwenye mfumo wa kinga Slide
Kinga ya ndani kwa ndani Kinga zoelefu Ishara za hatari: k.m. kifo cha seli, virusi Kinga patanishwa ya seli Kinga ya majimaji ya mwili Umahususi wa antijeni Uuaji seli Kuzimuliwa kwa pathojeni na seli zinazopigana na magonjwa mwilini Kumbuko la muda mrefu TLR Uchochezi wa miitikio ya kinga zoelefu Seli zinazowasilisha antijeni Mfumo wa kinga na ushirikiano kati ya kinga na ndani kwa ndani na mfumo wa kinga zoelevu. Mfumo wa kinga wa ndani kwa ndani si antijeni mahususi na haina kumbuko lakini inaamilishwa na kifo cha seli. Mfumo wa kinga wa ndani kwa ndani huweza kuanzisha mwitikio wa kinga zoelevu kwa kuamulisha seli zinazowakilisha antijeni (APC). APC huwasilisha antijeni katika limfosaiti, washiriki wakuu katika kinga zoelevu. Kinga zoelevu ni antijeni-mahususi iliyo na kumbuko la muda-mrefu wa atijeni. Sehemu kuu mbili za mfumo wa kinga zoelevu ni ya virusi na kinga patanishwa ya seli. Hakuna kumbuko Si antijeni mahususi Huchochewa na kifo cha seli

5 Makrofaji iliyochochewa*
Slide Miitikio ya kinga iliyozoeleka 04 Kinga patanishwa ya seli Kinga ya majimaji ya mwili CD4 Th1 CD4 Th2 Y BCR TLR Seli ya B CC40/CD40L IgM IgG IgA IgE CD8 CTL NK* Sitokaini (IFN-gamma) Sitokaini (IL-4, IL-13) Makrofaji iliyochochewa* Kinga ya majimaji ya mwili hupatanishwa na zindiko zinavyozalishwa na seli B. Huweza kukatisha pathojeni za nje ya seli (k.m., bakteria iliyo na gramu (Gram-positive au negative bacterium), chachu, virusi vya RNA/DNA) na kuzuia maambukizi mapya ya pathojeni. Zindiko huzuia vijasumu au maambukizi mapya kwa kukatisha virusi. Kama pathojeni itaingia kwenye seli na kuanza kuongezeka (kwa mfano pale ambapo maambukizi hupatikana) kinga ya seli patanishi huhitajika. Kinga ya seli patanishi, inayopatanishwa na limfositi ya Y, huzalisha kisababishi cha kuua seli ambacho kinatambua na kuharibu seli zilizoambukizwa. Mchakato huu huhitajika katika maambukizi ya virusi yaliyoanzishwa ili kuondoa seli zilizoambukizwa. Limfositi za T zinazoonyesha alama ya uso ya CD4 zinalo jukumu muhimu katika mwitikio wa kinga zoelevu. Seli za Th1 zinahusishwa katika mwitikio wa seli patanishwa na kuonyesha cytokine interferon gamma (IFN-γ). Saitokini zinazotolewa na seli seli uaji za T, za macrofaji, na za kuua kimaumbile. Seli za Th1 pia huwa zinatoa saitokini ambazo zinaweza kuua seli zilizoambukizwa. Seli za Th2 pia zinayo alama ya uso ya seli ya CD4 lakini zinatoa saitokini kama vile interleukin 4(IL-4) na IL-13. Zinasaidia seli B ambazo zimeathiriwa na antijeni ili kutofautishwa na kuwa zindiko inayotoa seli za plasma na seli kumbuko za B. Aina za zindiko ni IgM (ya kwanza kufanywa baada ya maambukizi), IgG (zindiko kuu unayozunguka ambayo ni mwafaka katika chanjo) IgA na IgE * Seli na viungo maalum vya ndani kwa ndani huboreshwa na kuchochewa na miitikio iliozoeleka

6 Muundo changamano wa MHC-peptidi
Slide Seli zinazowasilisha antijeni (APC) 05 Sifa za ATC: uwezo wa kuchukua protini,kuzigawa vipande vipande,kupakia kwenye MHC na kuwasilisha muundo huu changamano kwenye uso wa seli kwa limfositi za mfumo wa kinga zoelefu Vipokezi maalum vya protini (TLR) husaidia kutambua asili ya pathojeni. Kipokezi cha seli ya B Seli ya B Muundo changamano wa MHC-peptidi Y Seli ya dendritiki (parenteral) Seli zinazowasilisha antijeni (APC) hujumuisha seli za dendritiki (ikiwa ni pamoja na seli za epithilia ya Langerhans), seli za B zilizopewa antijeni na makrofafi zilizoamilishwa na saitokini. Seli tu za dendritiki ndizo zinazoweza moja kwa moja kuamilisha seli nyonge T. Zinachukuwa antijeni kutoka katika mazingira kwa njia tofauti (kwa mfumo kwa fagosaitosisi). Antijeni ya protini inashughulikiwa ndani ya seli na kuwa peptidi ambayo inaweza kuunganishwa katika molekuli bebeshi, histocompatibility kuu ya kipekee (MHC). Basi zinasafirishwa hadi kwenye uso wa seli na kuwasilisha peptidi katika seli nyonge za CD4T na seli CD8T za mfumo wa kinga zoelevu katika viungo vya pili vya limfoidi (vivimbe vya limfu, wengu, madoa ya peyers). Seli ya Langerhans (epithelial) Endofagositosisi ya antijeni

7 Kazi za ATC 06 APC Slide Kumeza pathojeni
Ina vipokezi kama vile vipokezi maalum vya protini (TLR) ambavyo hutahadharisha seli kuhusu maambukizi Kuwasilisha miundo changamano ya peptidi-MHC kwa seli za T Inazo ishara za utofautishaji wa seli za T MHC II APC TLR Kama ilivyotajwa katika slaidi iliyotangulia, wajibu wa APC ni kuweza kuzimeza pathojeni. Katika uso wa APC, vipokezi vinavyotambua ruwaza vinapatikana. Kundi muhimu la haya yote ni vipokezi vinavyofanana na toli (TLR). TLR ni kama kisomaji cha ukanda wa msimbo (barcode reader) ambacho kinaweza kutambua saini ya molekuli katika kila aina ya pathojeni (bakteria iliyo na gramu au isiyo nayo , chachu, au virusi vya RNA/DNA). Baada ya kusoma saini hii na kutambua aina ya pathojeni, APC inazalisha ishara ambazo zinaamua utofauti wa njia itakayofuatwa na seli nyonge T.

8 07 Seli saidizi za T: vichochezi vya kinga zoelefu Slide Th1 IFN-
Utofautishaji wa seli za T hutegemea ishara zinazotoka kwa ATC na saitokini inayotolewa Mwitikio wa seli Th1 Seli zinazoua seli zingine CD4 TCR IFN- Seli T nyonge CD4 TCR CD4 Mwitikio wa kinga-virusi Y Seli saidizi T huelekeza miitikio ya kinga. Seli saidizi nyonge za T huamilishwa na APC inayowasilisha antijeni kwa kushirikiana na aina ya MHC II (HLA DR, DP, DQ) na kutoa ruwaza ya saitokini kulingana na ishara za kipokezi cha kinga cha ndani kwa ndani. Seli saidizi T hutofautika hadi kuwa vistawishi vya seli (na Th1) au (na Th2) katika muundo wa kutekeleza. Th2 Seli za T zilizo nyonge na saidizi hubeba kialamishi cha CD4, kipokezi cha seli za T zenya asili moja, na huwa bado hazijawekwa kwenye msururu wa kisaidizi T CD4 TCR Seli B IL-4 IL-10 IL-13

9 08 Uchocheaji na utofautishaji wa seli saidizi za T Slide Th1 APC Th2
Saini ya molekuli ya pathojeni Th1 Sitokini za Th1 TLR IFN- Kumezwa kwa pathojeni na seli CD4 Seli nyonge ya T CD4 Iwe ni mwitikio wa Th1 au Th2 unaozalishwa hutegemea vipengele mbalimbali. Katika mlango wa kizazi na njia ya sehemu ya siri, APC katika epithilia ndiyo seli ya Langerhans (LC) na seli ya dendritiki (TC katika stroma au msuli. Hizi APC zilizoko kando ndizo zinazomeza pathojeni (kwa kawaida kwa endosaitosisi) na kuweza kuchakata protini za pathojeni ili APC iweze kuonyesha vipande vya peptidi vya kipekee vilivyo maalum kwa pathojeni kwenye uso wake, katika mseto wa molekuli iliyo na uingilianaji aina ya mkuu (histocompatibility) (MHC)na molekuli za aina II (yaani., HLA-DP, HLA-DQ na HLA-DR). Kama ilivyofafanuliwa hapo awali, hali ya mwitikio wa seli T huamuliwa na vile vipokezi vya kutambua ruwaza vya APC ambavyo vinahusishwa katika kinga ile ya ndani kwa ndani, kama vile TLR. Mseto wa kaptidi wa MHC  katika APC huwasilishwa kwa seli nyonge T katika kivimbe cha limfu na kuungwa na kipokezi cha T (TCR) katika seli nyonge T. Seli T pekee iliyo na TCR sahihi ndiyo inayoweza kutambuwa na kuunga peptadi ya kimseto ambayo ni mahususi. Seli T iliyoamilishwa itaweza kutofautika hadi kuwa seli ya Th1 ambayo inasaidia katika kuua seli ambukizwa kupitia katika kinga inayoamshwa na seli, au seli ya Th2 ambayo itasaidia seli B kuunda zindiko kama sehemu ya mwitikio wa humorali. Hali hii ya kutofautika inakaririwa pakubwa na kile kiwango cha utendanaji baina ya APC na seli ya T kwa kutumia ruwaza ile ya saitokini iliyozalishwa na APC inayokaririwa na aina ya kichangamsho cha TLR, na kwa matukeo mengine kwenye kivimbe cha limfu. APC Th2 MHC II TCR Sitokini na kemokini za Th2 CD4 Il-4 IL-10 IL-13 Utayarishaji wa seli nyonge za CD4 T na uanzilishi wa miitikio ya seli saidizi za T za CD4

10 Kwenye kivimbe cha limfu
Slide Kwenye kivimbe cha limfu 09 Y Th2 Seli ya B BCR TLR Antijeni halisia CC40/CD40L Seli ya plasma inayotoa kingamwili Antijeni zoelefu ya seli ya T BCR =Kipokezi cha seli ya B TLR = Kipokezi maalum cha protini (TLR) Seli ya B ya kumbuko Slaidi hii inafafanua hatua ya seli za Th2 kwenye kivimbe cha limfu. Baada ya kuambukiza epithilia, chembe za virusi husonga hadi kwenye vivimbe vya limfu, pale ambapo seli nyonge B zilizo na vipokezi vinginevyo (kumbuka TLR) na vipokezi vya seli B (BCR), vinapatikana. Virusi huunga BCR na kuingia kwenye seli B.  Wakati huo huo, seli ya B huwa inadhibiti molekuli za TLR kwenye uso wake. Ishara mbalimbali zinahitajika na seli B kuweza kuanza kutofautika hadi kuwa seli B ya plasma ambayo inaweza kuzalisha zindiko: - Ya kwanza ni uunganishaji wa BCR yake kwa antijeni katika kubadilika kwake asilia. -Ishara ya pili ni uamilishwaji wa vipokezi vya ndani kwa ndani katika uso wake na pathojeni, pale ambapo seli B huchukua pathojeni na kufanya kazi kama APC inayowasililsha vipandevipande vya peptidi katika mseto wa MHC. Ishara ya tatu ni ile ya kuunganisha seli B na seli ya Th2 ambayo tayari imekumbana na antijeni sawa ile ile/mseto wa MHC ambao seli B sasa hivi inaonyesha.  “Mjibizano" hutokea kati ya seli T na seli B. Wakati wa utangamano huu, seli T hutoa molekuli ambazo huwa ndiyo kama ishara kwa seli B ya kuanza katika njia ile ya kuelekea katika kutofautika na kuzalisha zindiko. Haya matukeo yaliyotangulia ya baadaye hufanyika katika kitovu cha kiini cha kivimbe cha limfu. Katika kitovu cha kiini, seli B hutofautisha hadi kwenye seli ya plasma ambazo huzalisha zindiko mahususi ambazo zitatambua pathojeni ya mwanzo, kujiunga nayo  na kuizimua. Vilevile katika kitovu cha kiini, seli kumbuko huwa zinazalishwa. Seli kumbuko B ni za kuishi kwa muda mrefu na kwa muda mwingi wa maisha yao huwa zinabakia kwenye wengu, ingawaje kuna idadi ndogo ya seli hizi ambazo huzunguka. Wakati ambapo seli B za kumbuko hukumbana na antijeni mahususi ambayo ziliamilishwa dhidi yake pale mwanzoni, zinatambua hali hii, zinaamshwa na kuweza kuzalisha idadi kubwa ya seli za plasma ambazo hutoa kiwango kikubwa cha zindiko mahususi. Utayarishaji wa seli B nyonge , kisaidizi cha seli T na uzalishaji wa seli za plasma zinazotoa kingamwili

11 Miitikio ya kinga zoelefu
Slide Miitikio ya kinga zoelefu 10 Msaada wa seli Th2 kwa seli za B ni muhimu sana kwa kutekeleza yafuatayo: Ubadilishanaji wa daraja: uamuaji wa aina ya zindiko (k.m. IgG, igA na igE) Kiasi cha kinachotolewa kinachotolewa kinachoamuliwa na saitokini za Th2, ambazo hurekebishwa na: Aina ya antijen Kiasi cha antijeni kisaidizi njia ya kiutawala ya antijeni Uzalishaji wa kumbuko la seli za B na ufaafu wa mwitikio wa kukumbuka antijeni chini ya udhibiti wa seli kumbuko za Th2 Msaada wa seli za T kwa seli za B ni muhimu sana katika miitikio ya humorali ya protini na hata antijeni za peptini. Saitokini na kemokini zinazozalishwa na seli za Th2 zilizoamilishwa kwa antijeni huamua ni aina gani ya zindiko (yaani., aina ndogo tofauti za lgG au IgA au IgE na idadi ya zindiko iliyotolewa). Utoaji wa saitokini za Th2 hudhibitiwa na aina ya mseto wa antijeni-protini (k.m., chembe zinazofafana na virusi, aina ya protini au peptidi, kiwango cha antijeni, kisaidizi na njia ya kuwasilishwa kwa (kwa mfumo au utando telezi). Seli kumbuko za Th2 ni muhimu katika uzalishaji wa seli kumbuko za B na ufanisi wake katika kukumbuka mwitikio wa antijeni.

12 11 Miitikio ya kinga zoelefu Seli za B Y Y Y Y Slide
Kuna aina mbili za seli za B: Seli B za kumbuko: jukumu lake ni kukumbuka mwitikio wakati zimekutana na antijeni Seli za Plasma B: bila kusita hutoa zindiko kwa angalau mwongo mmoja. Seli za kumbuko B Seli B Y Kumbuko la kinga ndiyo msingi wa ulinzi wa muda mrefu. Wakati ambapo seli moja ya B hukumbana na antijeni mahususi, huwa inaigawanya na kutoa seli nyingi za B. Ugawaji wa kumbuko seli wa B unao viungo viwilil. Kiungo cha kwanza  ni seli kumbuko ya B. Seli kumbuko B ndizo husimamia mwitikio wa kumbukumbu ambao huamshwa wakati wa kukumbana na pathojeni ambayo awali imesababisha maambukizi. Kiungo cha pili ni seli za plasma ambazo zimeishi kwa muda mrefu. Mgao fulani wa seli za plasma husonga hadi kwenye uboho na kutoa viwango vya chini vya zindiko, katika kipindi cha miaka. Aina hizi mbili za seli huonekana kufanya kazi kwa pamoja. Y Seli moja ya B inapokutanishwa na antijeni mahususi huzalisha seli B nyingi Y Y Seli za plasma ambazo zimeishi muda mrefu

13 Mzunguko wa maambukizi ya HPV
Slide Mzunguko wa maambukizi ya HPV 12 Mkusanyiko wa viini vya virusi Seli zilizojaa virusi tayari kunyumbuka na kuambukiza seli nyonge Kuonyeshwa kwa jeni za virusi vya seli E na L zilizofautishwa Jenomu za virusi kiasi cha 1000 kwa kila seli Ukuazaji wa virusi vya DNA katika seli zisizogawanyika Kugawa seli Jeni za E pekee ndizo zinazoonyeshwa Viwango vya chini zaidi vya protini vinatengenezwa Virusi na seli hurudufisha kwa pamoja Virusi vya papilloma (Papillomaviruses) ni mahususi kwa aina na kwa tishu. Papilloma ya binadamu (HPV) huambukizwa tu na kuweza kuongezeka katika seli za skwama ya epithilia ( squamous epithelial) iliyomalizika kutofautika. Mzunguko wa maambukizi ya virusi unaonekana kuwa changamani na unaweza kueleza kipindi cha maambukizi ya HPV. Inahusisha ugawaji ule wa muda na na wa kimazingira katika kuwasilika kwakwe kwenye protini ya virusi. Kwanza virusi vinaambukiza keratinositi katika safu msingi ya epithilia ya mlango wa kizazi (sana sana katika seli ya shinani) kama tokeo la maumivu madogo (microtrauma) , yaani kujeruhiwa kwa epithilia ambako kunaacha wazi msingi wa utando na seli za kimsingi. Takribani nakala kumi au chache zaidi za virusi huambukiza seli msingi, L1/L2 za protini ya kapsidi za virusi vya HPV huwa zinadondolewa na DNA ya virusi huingia katika kiini cha seli. Ingawaje haijaeleweka kabisa ni jeni zipi ambazo hujieleza katika kufikia wakati huu E1 na E2 ni muhimu katika uongezaji wa DNA hii ya virusi. Mzunguko wa ongezeko la virusi huongeza idadi ya nakala za jenomu za virusi hadi kufikia 50 na 100. Virusi na seli huwa zinaongezeka kwa pamoja kwenye awamu ile ya kuzalika kwa epithilia . Seli ile huanza kugawanyika na nambari ya nakala ya virusi hubaki ileile katika seli zilizozaliwa (daughter cells). Katika virusi vya onkojeni hususan maelezo ya jeni ya virusi huwa yanadhibitiwa vikali wakati wa awamu hii. Kwa mfano, onkojeni za virusi E6 na E7 zinahitajika katika kuhifadhi seli ile katika hali ya kuzalika katika usisitizi wa virusi na uzalishaji wake. Kwa vile maelezo ya virusi vya jeni yanaeweza kusababisha miitikio ya kinga, onkojeni E6 na E7 zinajieleza katika viwango vya chini ili kuepuka haya Wakati seli ya mwanzo huazha kuzalika na kuanza kutofautika kuwa keratinositi iliyokomaaa, hii hutoa ishara kwa virusi katika kuamilisha jeni zake zote ili kuongeza idadi ya nakala za jenomu za virusi hadi kufikia maelfu. Katika eneo la stratum granulosum la epithilia, jeni zote za virusi, ikiwa ni pamoja na zile zilizo na protini L1 na L2, zinajieleza na maelfu mengi ya jenomu za virusi zinaweza kuteuliwa na kufunganywa katika skwami (squame)ambazo zinazo chembe za virusi ambazo hupasuka na kutawanywa. Muda kutoka kwa maambukizi hadi katika uzalishaji wa virusi vinavyoambukiza ni angaa miezi 3. HPV hivyo basi ina mzunguko mrefu sana wa maambukizi, bila awamu yoyote ya damu na bila ya kusababisha kifo cha seli. HPV haihitaji kusababisha kifo cha seli kwa sababu wakati inazalisha, inafanya hivyo katika seli ambayo tayari inaelekea kufa. Haisababishi viraemia kwa sababu ya hali yake teule ya kuwa ndani ya epithilia. Katika kutokuwepo kwa kuvimba na saitolisisi (kule kupasuka kwa seli) hakuna ishara ya kutahadharisha mfumo wa kinga wa mhusika. Hii hufanya muundo huu kuwa muhimu katika virusi ili kuwepuka mwitikio ule wa kinga ya mwenyeji. Virusi huambukiza keratinothaiti nyonge na ya msingi kwa nakala/seli za kiwango cha chini (chini ya 10) Hakuna viraemia, hakuna sitolimfiti au kifo, mzunguko mrefu wa maambukizi

14 13 Mzunguko wa maambukizi ya HPV za hatari ya juu Slide
HPV E6 na E7 hurekebisha kwa kupunguza mwitikio wa intaferoni Viwango vya chini sana vya protini,na hakuna viremia Hakuna kifo cha seli, hakuna uvimbemchungu wakati hakuna uvimbemchungu Keratinositi haitoi saitokini zinazosababisha kuvimba Kutochochewa kwa seli za Langerhans na/au seli za stromali dendritiki Hakuna kichangamshi cha uchochezi, uhamaji, uchakataji wa antijeni na uwasilishaji wa DC. LC Stromal DC Kwa nini inachukuwa muda mrefu kwa HPV kutambuliwa na kuondolewa kutoka kwenye mfumo wa kinga? HPV ina nguvu za kuepuka kutambuliwa. Virusi vinaweza kugandamiza aina ya 1 ya mwitikio wa interferon, ambao ni muhimu katika kudhibiti maambukizi ya virusi. Virusi pia hufanya protini ndogo ambayo inaweza kugunduliwa na APC. Kama ilivyofafanuliwa hapo awali, hakuna awamu ya kupitia kwenye damu, hakuna viraemia, hakuna kuvimba na hakuna kifo cha seli, kwa hivyo hakuna ishara katika mfumo wa kinga. Bila ya kuvimba, keratinositi haziamilishwi, saitokini hazizalishwi ili kuamilisha seli za Langerhans, APC au seli za dendritiki, na hakuna kiamshi katika mwitikio wa kinga. Kwa sababu ya hii, virusi huepuka ule mwitikio wa kinga wa ndani kwa ndani na kuchelewesha kinga zoelevu. Hii ni hatari kwa mwenyeji kwa sababu ya maelezo sisitizi ya viwango vya chini vya antijeni ya virusi kama vile E6 au E7 katika mazingira yasiyo na kuvimba huweza kusababisha kutoitikia kwa kinga au kuweza kuhimili antijeni hizi. Hata hivyo, mara nyingi, mwitikio wa kinga wa namna hiyo hatimaye huwa unaungwa mkono, ingawaje kinachoanzisha hali hii bado hakijaeleweka. HPV hushambulia mwitikio wa kinga wa ndani na huchelewesha uchocheaji wa kinga zoelefu

15 14 Utaratibu wa Kawaida wa Maambukizi ya HPV ya Sehemu za Siri Slide
Kutoonyesha Maambukizi Muda wa wastani miezi 9 Jeraha la kwanza Kuendelea kudidimia kwa maambukizi kimatibabu Hayaonekani kwenye DNA Maambukizi Mwitikio wa kinga unaotokana na seli Muda wa utamiaji Unatofautiana sana (Mwezi1-6-? ) Jeraha inazidi kudidimia Ugonjwa unaodumu au kurudi DNA inayo maambukizi Virusi vya papilloma ya binadamu (Human Papillomavirus) vina maambukizi ya kiwango cha juu mno, huku yakiwa na muda wa kutamia wa wiki 3 hadi miezi au hata miaka. Wengi wa watu wanaokuwa na sugu za sehemu za uzazi hufanya hivyo karibu miezi 2-3 baada ya maambukizi. Kudidimia kwa moja kwa moja hutokea miongoni mwa wagonjwa wengi (karibu asilimia 80) ndani ya kipindi cha miezi 12. Hali hii inahusishwa na mwitikio wa kinga unaofaa wa kutokana na seli. Baada ya kudidimia, virusi vinaweza kubakia katika hali fiche. Thibitisho la hali hii ni kutoka katika maambukizi ya virusi vywa papillioma kwenye wanyama na kurudi kwa sugu za sehemu za uzazi kwenye wagonjwa walio na kinga iliyoathirika kama wale walio na Ukimwi, ingawaje kurudi tena kwa maambukizi kunaweza kutokea wakati mwingine miongoni mwa wagonjwa walio na kazi ya kawaida ya kinga. Wakati wa mkondo wa kawaida wa maambukizi ya HPV, kipindi cha utamio baada ya maambukizi yale ya mwanzo hutofautiana sana (kinaweza kuwa kirefu hadi kufikia miaka) na hutegemea na kipimo cha virusi. Katika kipindi hiki, virusi haviwezi kugunduliwa na upimaji wa DNA ya HPV hutaonyesha maambukizi. Maambukizi ya virusi basi huwa zalishi. Majeraha huanza kuonekana na DNA ya HPV huweza kugunduliwa. Baada ya kipindi tegemezi cha muda, mwitikio unaotokana na seli unaanzishwa ili kuondoa maambukizi na majeraha. Katika wakati huu, ugeuzi hufanyika na zindiko huzalishwa dhidi ya protini kuu ya kapsidi ya L1. Idadi ya walioambukizwa inaweza kugawanywa kwa msingi wa ni mkondo upi ulichukuliwa na maambukizi. Wanawake wanaokuwa na mwitikio wa kinga wenye ufanisi (karibu asilimia 90 ya wale walioambukizwa na HPV) huwa hawaonyeshi maambukizi kwenye DNA na huweza kukabiliana na maambukizi mapya ya aina hiyo ya HPV mradi tu kiwango cha kinga kinadumishwa. Wanawake asilimia 10 wanaobakia hawana mwitikio tosha wa kinga, na watakuwa na maambukizi ya kudumu ya virusi. Wanaweza hata kuwa hawaonyeshi uwepo wa virusi, lakini bado maambukizi yanaonekana kwenye DNA ya HPV. Jinsi maambukizi ya HPV yanavyodumu, hasa katika visa vya maambukizi yaliyo na kiwango cha juu cha hatari, na jinsi virusi hivi vinaendelea kuongezeka kwa muda mrefu kwenye epithelia, ndivyo kuna uwezekano mkubwa wa wanawake hawa kupata na majeraha ya kiwango cha juu na hatimaye, saratani ya mlango wa kizazi, kutokana na ule mwamsho wa kiajali wa onkojeni za E6 na E7 kwenye seli gawanyishi. Maambukizi ya HPV ya kiwango cha juu cha hatari na yale ya kiwango cha chini cha hatari hutofautiana katika urefu wa muda ambao michakato hii hufanyikia. HPV hatari ya kiwango cha chini hupona haraka zaidi, huku HPV 16 ikidumu kwa muda mrefu zaidi. Kwa HPV za kiwango cha juu cha hatari, muda unaochukuliwa kutoka wakati wa ugunduzi wa DNA ya HPV hadi katika ugeuzi ni miezi 8-9, na hadi kutoonyesha DNA ya HPV ni miezi Maambukizi yaliyo na HPV ya kiwango kikubwa cha hatari, kama vile aina za 16 na 18, hufuata ruwaza sawa kama vile aina za HPV ya kiwango cha juu cha hatari 6 na 11 lakini muda wa kudidimia huwa ni mrefu zaidi. Kwa marejeo kamili tazama : Stanley MA, Pett MR, Coleman N. HPV: from infection to cancer. Biochem Soc Trans. 35(Pt 6): (2007) Review. Hayaonekani kwenye DNA Yanaonekana kwenye DNA Aina za HPV za kiwango kikubwa cha hatari huchukua muda mrefu kumalizika kuliko zile za kiwango kidogo cha hatari

16 15 Maambukizi ya Kawaida ya HPV Slide
Maambukizi ni ya kawaida mno lakini mengi hupona yenyewe Kupona kunatokana na mwitikio wa kinga unaotokana na seli kwa protini za mapema Mwitikio wa kinga wenye ufanisi huenda ukaambatana na kutoonekana kwa maambukizi na zindiko kwa protini ya kspsidi ya L1 Viwango vya chini zindiko kwa sababu chembe za viini hutolewa kwenye sehemu ya juu ya safu za seli za epithelia (squamous epithelium) na huwa na mfiko wa taabu kwenye mishipa midogo ya damu na mfumo wa lymfu. Katika maambukizi ya kawaida ya HPV miiitikio ya zindiko ni duni kwa sababu hakuna awamu ya kupitia kwenye damu, hakuna uingiaji wa virusi kwenye mkondo wa damu (viraemia), hakuna kifo cha seli na hakuna kuvimba. Kwa hivyo hakuna mwamsho na kukomaa kwa seli zilizo na antijeni. Chembe za HPV zinadondolewa kutoka katika uso wa mlango wa kizazi na epithelia ya sehemu za uzazi na kuingia kwenye lumi ya uke, kwa hivyo ni vigumu sana kwazo kuweza kufikia vivimbe vya limfu na hata mfumo wa mishipa ya damu. Hivyo basi, ni viwango vidogo sana vya virusi hufikia vivimbe vya limfu na kuweza kusababisha mwiitikio wa zindiko. Hali hii hueleza ni kwa nini kutofaulu kwa HPV katika kuua seli ni muhimu katika uwezo wake wa kuepuka mfumo wa kinga. Maambukizi mengi zaidi ya kawaida huwa yanapona yenyewe kutokana na mwitikio wa kinga unaotokana na seli kwa protini za mapema. Hii inaweza kuandamana na kutoonekana tena kwa maambukizi na uzalishaji wa zindiko, lakini viwango vya zindiko ni vya chini kwa sababu ya muhula mzima wa maambukizi ya HPV na kwa sababu virusi hubakia ndani na epithelia na huwa havina mfiko mzuri hadi kwenye vivimbe vya limfu.

17 16 Majeraha na maambukizi ya mlango wa uzazi Slide
Mlango wa kizazi/uke wa kawaida Makutano yaSquamocolumnar junction Kutofautika kwa seli kwenye Squamous metaplasia Jeraha ndogo kwenye hufichua utando wa msingi ambao HPV hushikamana nao kabla ya kuingia kwenye keratinosati Kuachwa wazi kwa epithelia kutasababisha eneo hilo kutokwa kukali (exudation) na mfiko wa haraka wa seramu ya IgGf kwenye viini vya virusi Lakini je, ni vipi zindiko za kuzimua za seramu huweza kulinda dhidi ya maambukizi ya ndani ya epithilia ya mlango wa kizazi na utando telezi na ngozi ya njia ya chini ya sehemu za siri ? Maambukizi ya HPV huonekana kutegemea michakato miwili muhimu ya vidonda vidogo kwenye epithilia na uponyaji wa vidonda. Vidonda vidogo (kule kubambuka kwa safu ya seli ya kiwango kidogo kipatacho seli 20) huacha wazi utando ule wa msingi wa epithelia. Chembe za virusi hujiambatisha katika msingi wa utando kabla ya kuunganishwa kwenye na kuambukiza keratinositi, ambayo imefanywa kuhamia kandokando mwa utando wa msingi ili kuweza kujenga upya tishu za epithilia na kuponya kidonda. Huu ni mchakato mrefu unaofanyika kwa muda wa saa nyingi. Maambukizi hivyo basi ni mchakato ambao kwa kiasi fulani ni wa polepole. Kidonda kile kidogo kitatokwa na aina ya umajimaji (exudate) kidogo na kuendelea hadi kuwa jeraha. Umajimaji huu utakuwa na zindiko aina ya immunoglobulin na seli nyeupe za damu zikiwa pamoja na seli kumbuko za B. Hivyo basi, kukabiliana kwa haraka na zindiko za kuzimua seramu kwenye HPV kunahakikishiwa na mwitikio wa kurudishwa upya unaweza kufanyika. Mfiko wa rahisi kwa zindiko za kuzimua hivyo basi unawezekana katika sehemu ya maambukizi, hali ambayo inaweza kuelezea kwa upande mmoja ufasaha wa kuvutia wa chanjo za HPV. Majeraha ya kiwango cha juu ya kutangulia saratani kwenye mlango wa kizazi (high-grade cervical precancers) hutokea katika makutano ya squamocolumnar, safu nyembamba ya seli, lakini uponyaji wa vidonda vidogo na majeraha huonekana kuhitajika katika sehemu hii na iliyo na keratini kwa maambukizi ya HPV kwa sababu kuunginishwa kwa HPV katika utando msingi kunahitajika. Kamasi la mlango wa kizazi huwa na zindiko aina ya immunoglobulin hasa lgG hata hivyo viwango vya zindiko hizi zinazotoka kwenye seramu ya mfumo wa damu (transdudated) huwa chache kwa mara zaidi kuliko ilivyo kwenye seramu . Hata hivyo kama kuna kiwango kikubwa cha zindiko za kuzimua seramu lgG dhidi ya HPV iliyo kwenye mlango wa kizazi itatoa ulinzi.

18 Slide Chanjo za VLP 17 Fanisi katika kuzalisha viwango vya juu vya zindiko VLP hudungwa ndani ya mwili kwenye misuli huku ikiwezesha ufikiaji mzuri wa limfu na hutoa maji kwenye vivimbe vya limfu pale ampapo mwitikio wa kingamwili huanzishwa na seli za kumbukumbu hukuzwa VLP huweza sana kuchochea kinga, hivyo basi kuamsha APC na seli za B na T Zindiko huweza kuzimua na hulenga aina mahususi -Zindiko zinazoweza kujibizana kuzimuana huweza kutokea kwa aina za HPV zinazohusiana Zindiko hudumu angalau miaka 6 baada ya chanjo Kanuni inayotumiwa kwa chanjo ni kumwacha mtu wazi kwa vimelea vya ugonjwa ambavyo havijaamshwa. Chembe zinazofanana na virusi (VLV) za chanjo ya HPV huamsha kinga kwa urahisi kwani huwa zinatolewa kupitia musuli na huweza kuipita mikakati yote ambayo virusi hutumia ili kuweza kuepuka kuonekana kwenye epithelia ya mfumo wa kinga. Kutoka kwenye misuli, kuna uwezo mzuri wa antijeni kufika kwenye vivimbe vya limfu. Miundo iliyorudiwa kwenye sehemu ya juu ya VLP ni kiamshi chenye nguvu cha seli za dendritiki na APC kwenye misuli, ambayo kwa upande mwingine ina ufanisi mkubwa wa kuamsha limfositi saidizi za T, na hatimaye, seli za B. Ufanisi wa chanjo dhidi ya ugonjwa umekuwa wa karibu asilimia 100% katika wale wapokezi wa chanjo ambao hawjaambukizwa hapo awali kwa 16 na /au 18. Kinga hii dhidi ya ugonjwa inalingana moja kwa moja na zindiko za kuzimua dhidi ya aina za HPV 16 na 18. Kama ilivyo katika miitikio mingi mingine zaidi ya kiimunolojia, mwitiko wenye nguvu zaidi na uzalishaji wa zindiko unaonekana katika makundi ya watu wenye umri mdogo zaidi ikilinganishwa na makundi ya watu wenye umri mkubwa zaidi. Kuchanjwa kwa kutumia chanjo za HPV zinazokusudia kuzuia maambukizi ( prophylactic vaccines) huanzisha mwitikio wa kinga ulio na seramu IgG inayoweza kugundulika. Zindiko kuu zinazozalishwa ni zile za kuzimua na huwa zinadumu kwa angalau miaka 6 baada ya chanjo. Zindiko zinazoweza kujibizana kuzimuana huweza kuzalishwa vilevile dhidi ya aina za HPV zinazohusiana Chambuzi za seramu ya IgG hupima zindiko mbalimbali. Kwa mfano, chambuzi inayounganisha vimeng’enya iitwayo enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) hupima jumla ya mwitikio wa IgG, ambao pia unajumuisha IgG ya kuzimua. Kwa upande mwingine, chambuzi ya aina ya Luminex-based immunoassay (cLIA) inayotumika kwenye majaribio ya chanjo za antijeni nne (quadrivalent vaccines) hupima tu zindiko za kuzimua zilizo maalum kwa aina fulani za epitopi za kuzimua. Chambuzi hizi basi haziwezi kulinganishwa, na wala viwango vyao vya miitikio haviwezi kulinganishwa.

19 Slide HPV 16 1,0 10,0 100,0 1000,0 10000,0 100000,0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76 ED 50 Miitikio ya jumla ya zindiko kwa kutumia chanjo yenye antijeni mbili katika wanawake wa makamo 18 Mwitikio wa chanjo ≥98% Maambukizi ya kimaumbile HPV 18 1,0 10,0 100,0 1000,0 10000,0 100000,0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76 Muda wa ufatilizi (MU) ED 50 Muda wa ufatilizi(MU) Mwitikio wa chanjo ≥98% Majaribio ya chanjo yameonyesha kwamba baada ya chanjo 3 kwenye kipindi cha miezi 6 viwango vikubwa vya zindiko zinazozimua seramu hutolewa kwa chanjo za L1 HPV VLP za chanjo zote mbili. Viwango vya kilele vya zindiko hufikiwa mara baada ya chanjo ya 3 na kisha hupungua hadi kwa viwango vya kawaida karibu mara 10 ya vile vinavyoonekana katika maambukizi ya kawaida kama inavyonyeshwa katika mfano huu wa chanjo ya antijeni mbili. Hata hivyo, hakuna ulinganishaji wa kinga (immune correlate) – hakuna kilele cha zindiko ambacho kinalingana na ulinzi dhidi ya ugonjwa. Hakuna ufanisi wowote wa chanjo ambao unalingana na viwango vya zindiko ambavyo vimeripotiwa kwa chanjo yoyote na inaweza kuhitimishwa kwamba mwitikio wa chanjo ambao unaletwa na L1 VLP huleleta ulinzi kwa jumla katika idadi ya watu wa angaa katika vile vipindi ambavyo majaribio ya chanjo hutumiwa. Maambukizi ya kimaumbile Miseto iliyopimwa kwenye HPV-16/18 kwa kutumia uchambuzi wa mwigo wa kuzimua Wajaribiwa wa ELISA waliionyesha kuwepo/kutokuwepo kwa maambukizi kwenye DNA Yametolewa katika Dessy F et al. Oral presentation IPC 2007: abstract 5B-01

20 Slide Uzimuaji zindiko miongoni mwa wasichana, wavulana na wanawake waliopokea chanjo yenye antijeni nne 19 Wasichana-Umri wa miaka 10-15 Wavulana- Umri wa miaka 10–15 Wanawake –Umri wa miaka 16–23 Katika vijana wa kike na wa kiume waliobalehe miitikio ya zindiko ya kiwango cha juu kwa kila ina ya HPV zilionekana ikilinganisha na ilivyo kwenye wanawake waliokomaa. Makadirio ya GMT za uzimuaji dhidi ya HPV 6, ya HPV 11, na dhidi ya HPV-18 kwa vijana wa kike na wa kiume waliobalehe walio na umri wa miaka na vijana wa kike walio na umri wa miaka walioshiriki kwenye majaribio haya yanaonyeshwa kwenye slaidi hii. Uchambuzi wa ukosefu wa udhalili ulionyesha kuwa miitiko ya kiimunolojia kwenye vijana si dhalili kuliko ile iliyoonekana kwa wanawake waliokomaa. Hakika, vijana wachanga zaidi walionyesha mwitikio wa zindiko wa kiwango cha juu kuliko vijana wenye umri mkubwa zaidi au wanawake waliokomaa. Katika mwezi wa saba uzimuaji wa dhidi ya HPV kwenye wasichana na wavulana ilikuwa mara hadi 2.7 zaidi (isiyo dhalili) kuliko kwenye kikundi kile kingine Matokeo haya yanaunga mkono uunganishaji wa matokeo ya ufanisi ya kundi la vijana wenye umri mkubwa zaidi na wanawake na yale ya kundi la vijana wenye umri mdogo zaidi. Ueneaji kwa kutumia vipimo vya damu % *GMT = wastani wa giometriki marekani Block S, Nolan T, Sattler C et al. Pediatrics. 2006;118(5):21352145. GARDASIL™ Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.

21 Slide Viwango vya zindiko ya HPV16 baada ya kupokea chanjo yenye antijeni mbili miongoni mwa wanawake 20 Assay cut-off: 8 EU/ml Maambukizi ya kimaumbile 1 10 100 1000 10000 7 12 18 24 39–44 51–56 63–64 Miezi GMT (EU/ml) Miaka 15–25 Masomo ya ustadi Miaka 15–25 Miaka 26–35 Miaka 36–45 Angaa mara 8 juu zaidi kuliko maambukizi ya kimaumbile Miaka 46–55 75–76 Inaeleweka vizuri kwamba katika masomo ya chanjo kuwa kwa kawaida muda bora zaidi wa kutoa chanjo ya ugonjwa wowote ni wakati wa utoto, kwani viwango vya zindiko huwa kwa kawaida bora zaidi kwa watu wachanga zaidi. Mchoro huu unaonyesha vizuri wale wenye umri wa miaka 15 hadi 25 wakiwa na jumla kubwa zaidi ya viwango vya zindiko ya HPV 16 kuliko wale wenye umri wa miaka 45 hadi 55, baada ya kupewa chanjo yenye antijeni mbili (bivalent). Ruwaza ya kiwango cha zindiko kwa HPV 18 inafanana pakubwa na HPV 16 ingawaje katika viwango vya chini kidogo zaidi vya zindiko. Ingawa miitikio ya zindiko kwa chanjo hizi mbili haiwezi kulinganishwa moja kwa moja kutokana na aina tofauti za zindiko zilizopimwa na chambuzi (assay) iliyotumiwa, ruwaza sawa na hii inaweza kuonekana katika kila umri husika baada ya utoaji wa chanjo ya antijeni nne (quadrivalent) kufikia kilele muda mfupi baada ya vipimo vitatu ukifuatwa na upunguzaji wa polepole hadi katika kiwango cha wastani. Yametolewa kutoka kwa Harper DM et al. Lancet 2006; Presentations: Gall S. AACR, 2007; Schwarz TF Eurogin, 2007; Wheeler C, ESPID, 2008 Cervarix™ Glaxo SmithKline, Rixensart Belgium

22 Slide 21 Asante Wasilisho hili linaweza kupakuliwa katika tovuti ya UICC: Ahsanteni kwa usikivu wenu. Wasilisho hili linaweza kupakuliwa katika tovuti ya UICC