Κριτική προσέγγιση των νέων θεραπειών της πολυκυστικής νόσου των νεφρών Κ. Μαυροματίδης Νεφρολόγος.

Παρουσίαση με θέμα: "Κριτική προσέγγιση των νέων θεραπειών της πολυκυστικής νόσου των νεφρών Κ. Μαυροματίδης Νεφρολόγος."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Κριτική προσέγγιση των νέων θεραπειών της πολυκυστικής νόσου των νεφρών
Κ. Μαυροματίδης Νεφρολόγος

2 Η ΠΚΝ είναι γενετική και χαρακτηρίζεται από απώλεια της ενδοκυττάριας επικοινωνίας μεταξύ ποικίλων μορίων Simons & Walz, Kidney Int 2006; 70:

3

4

5

6 Κυστογένεση Αύξηση του cAMP (αύξηση υγρού των κύστεων και πολ/σμού των κυττάρων) Αύξηση της διεπιθηλιακής έκκρισης CI- (αύξηση έκκρισης υγρού) διαμέσου των επιφανειακών καναλιών CFTR Μείωση ενδοκυττάριου Ca2+ (αύξηση κυτταρικού πολλαπλασιασμού) Μη αδρανοποίηση mTOR (αύξηση υγρού των κύστεων και πολ/σμού των κυττάρων)

7 Νεότερες θεραπείες Αναστολείς του mTOR (ραπαμυκίνη-εβερόλιμους)
( cAMP) Ανταγωνιστές των V2 υποδοχέων (τολβαπτάνη)-Νερό ( cAMP) Σωματοστατίνη και τα ανάλογά της ( cAMP) Πιογλιταζόνες (CFTR,  έκκρισης CI-) Τριπτολίδη ( Ca2+ που σημαίνει  cAMP και πολ/σμού) Στατίνες (αντιυπερπλαστική δράση)

8 Μη φαρμακευτική θεραπεία της ΠΚΝ

9 Μη φαρμακευτική θεραπεία της ΠΚΝ
Αποφυγή καφεΐνης ( cAMP) Λήψη μεγάλων ποσοτήτων νερού ( cAMP) Περιορισμός άλατος ( cAMP) Η δίαιτα DASH ( cAMP)

10 Δραστηριότητα αδενυλκυκλάσης
Φάρμακα που αυξάνουν τη δραστηριότητα της αδενυλκυκλάσης (βαζοπρεσσίνη) και αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης (καφεΐνη, θεοφυλλίνη) αυξάνουν τη συγκέντρωση του cAMP στις νεφρικές κύστεις Dousa et al 1994 Grantham et al 1997 Tanner & Tanner 2001 Επίταση της παραγωγής cAMP από τη δράση της δεσμοπρεσσίνης εξ αιτίας δράσης της καφεΐνης (σε κύτταρα από ΠΚΝ) Belibi et al 2002

11 Η καφεΐνη (καφές, σοκολάτα, κόλα, υποκατάστατα καφέ, πράσινο τσάι) επιβραδύνει το μεταβολισμό του cAMP που ευθύνεται για αύξηση του μεγέθους των κύστεων Tanner & Tanner, Am J Kidney Dis 2001; 38: Belibi et al, JASN 2002; 13: Η PKD Foundation συστήνει στους πάσχοντες από ΠΚΝ να μειώσουν ή να διακόψουν τη χρήση του καφέ και τσαγιού

12 Αναστολείς διαύλων ασβεστίου

13 Η μείωση του Ca2+ ενδοκυττάρια, επηρεάζει την ομοιόσταση του cAMP διαμέσου καταστολής της ασβεστιο-ευαίσθητης αδενυλκυκλάσης AC5 & AC6, οδηγώντας σε αύξηση του cAMP και στην εμφάνιση νεφρικών κύστεων Choi et al, Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108:

14 Αναστολείς διαύλων ασβεστίου
Η μείωση του ενδοκυττάριου Ca2+ (λόγω έλλειψης πολυκυστίνης-1 και πολυκυστίνης-2) σχετίζεται με κυτταρική υπερπλασία Nauli et al, Nat Genet 2003; 33: Οι αναστολείς των διαύλων Ca2+ επιτείνουν τη δράση αυτή των πολυκυστινών Yamaguchi et al, J Biol Chem 2004; 279:

15 Απαγορεύεται η χρήση τους ως αντιϋπερτασικά σε ΠΚΝ
Yamaguchi et al, J Biol Chem 2004; 279: Κλινικά η χορήγηση αναστολέων των διαύλων ασβεστίου ασκεί βλαπτική επίδραση στη νεφρική λειτουργία Mitobe et al, Clin Exp Nephrol 2010; 14:

16 (mammalian target of Rapamycin)
Μείωση cAMP mTOR (mammalian target of Rapamycin)

17 είναι ένας άτυπος αναστολέας της κινάσης της σερίνης/θρεονίνης
Ο mTOR είναι ένας άτυπος αναστολέας της κινάσης της σερίνης/θρεονίνης Hay & Sonenberg, Genes Dev 2004; 18:

18 Αυξημένη δραστηριότητα του mTOR έχει διαπιστωθεί σε υποομάδα κύστεων ανθρώπων και επίμυων με ΠΚΝ
Shillingford et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: Hartman et al, Hum Mol Genet 2009; 18:

19 mTOR-I Η ουρά (ενδοπλασματικό τμήμα) της πολυκυστίνης-1 αλληλεπιδρά με την τουμπερίνη Law, Oncol Hematol 2005; 56: 47-60 Τελικά η πολυκυστίνη-1 και η τουμπερίνη επιδρούν στον mTOR, του οποίου καταστέλλουν τη δραστηριότητα Η τουμπερίνη παίζει ρόλο στην αδρανοποίηση του mTOR Kleymenova et al, Mol Cell 2001; 7: Shillingford et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: Η ενεργοποίηση του mTOR σχετίζεται με κυτταρική αύξηση, πολλαπλασιασμό, απόπτωση και διαφοροποίηση Astrinidis et al, Oncogene 2002; 21: Li et al, Trends Biochem Sci 2004; 29: 32-38 Inoki et al, Nat Genet 2005; 37: 19-24

20 Μοντέλο ρύθμισης του mTOR δια της ΠΚΝ-1 Προϊόν του γονιδίου της TSC2
Φυσιολογικοί νεφροί Πολυκυστίνη-1 Πολυκυστικοί νεφροί Πολυκυστίνη-1 Ραπαμυκίνη Εβερόλιμους Προϊόν του γονιδίου της TSC2 Mostov, PNAS 2006; 103:

21 mTOR-II Η οδός του mTOR είναι ο κύριος στόχος θεραπείας της ΠΚΝ, επειδή βρίσκεται σε αφθονία στα επιθηλιακά κύτταρα των κύστεων ανθρώπων και ποντικών Shillngford et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: Park et al, BMB reports, 2011; 44:

22 Ραπαμυκίνη Δύο αναδρομικές μελέτες σε ασθενείς με ΠΚΝ που έκαναν μεταμόσχευση νεφρών έδειξαν ότι η θεραπεία με αναστολείς του mTOR συνοδεύεται από μείωση του όγκου των νεφρών και του ήπατος, κάτι που δεν κάνουν άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα Shillingford et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: Qian et al, Ann Intern Med 2006; 145:

23 Nonrapamycin treatment
Patient Kidney Initial renal volume, ml Final renal volume, ml Volume change, ml Volume % change Follow-up, months 1 A 1,081 639 –442 –40.9% 23 B 1,069 736 –333 –31.2% 2 C 623 535 –88 –14.1% 44 D 974 757 –217 –22.3% 3 E 1,288 937 –351 –27.3% 11 F 1,788 1,344 –444 –24.8% 4 G 1,802 1,572 –230 –12.8% 14 Averages 1,232 931 –301 24 Nonrapamycin treatment 5 M 1,621 1,406 –215 –13.3% 22 N 1,174 1,251 77 6.6% 6 O 464 459 –5 –1.1% 69 P 735 575 –160 –21.8% 7 Q 1,949 1,689 –260 20 1,189 1,076 –113 –8.6% 40

24 Ραπαμυκίνη-Ι Η ραπαμυκίνη:
……. δοκιμάστηκε σε μοντέλα ποντικών με ΠΚΝ και είχε έξοχα αποτελέσματα Wahl et al, Nephrol Dial Transplant 2006; 21: …….. σε προχωρημένη ΠΚΝ ποντικών επιβράδυνε την αύξηση του μεγέθους των νεφρών και το μείωσε ……. δε φαίνεται να επιδρά στους φυσιολογικούς νεφρούς ποντικών

25 Χορήγηση ραπαμυκίνης ενδοπεριτοναϊκά (0,2 mg/kgΒΣ/24ωρο) ή διαμέσου πόσιμου νερού περιορίζει την πρόοδο της ΠΚΝ σε διάφορα μοντέλα ποντικών (μείωσε τον όγκο των κύστεων κατά >40%) Tao et al, JASN 2005; 16: 46-51 Wahl et al, NTD 2006; 21: Mostov, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: Η ραπαμυκίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο για επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης, χωρίς να συνοδεύεται η χρήση αυτή από σημαντικές παρενέργειες

26 PNAS 2006; 103: 5466 –5471

27 Fig. 7. Analysis of renal volume changes by MRI scanning
Fig. 7. Analysis of renal volume changes by MRI scanning. Vehicle- and rapamycin-treated orpk-rescue (Tg737orpk/orpk;TgRsq) mutant mice were subjected to MRI scanning at day 150, day 164, and day 178. The maximum slice volume for each kidney was determined by using the analysis program OSIRIX. The outline of each kidney at each time point was traced as shown and is represented as a merged image. Note the visual increase in maximal slice volume in vehicle-treated orpk-rescue mutant mice vs. the decrease in maximal slice volume in rapamycin-treated orpk-rescue mutant mice over the time course of the study. Cystic structures, evident as black areas within the kidney parenchyma, are significantly fewer in rapamycin-treated orpk-rescue mutant mice vs. vehicle-treated orpk-rescue mutant mice. (Scale bar, 3 mm.)

28 Σχόλιο Τα πειραματικά μοντέλα σε ποντικούς με ΠΚΝ: Παριστούν μία νόσο στα πρώιμα στάδια Η ΠΚΝ στα μοντέλα αυτά έχει ταχεία εξέλιξη Σημείωση: Υπάρχει ετερογένεια στην παθογένεια της ΠΚΝ των ανθρώπων (που επιβαρύνει προοδευτικά τη νεφρική λειτουργία στην πορεία του χρόνου) Προσοχή!!! Στα μοντέλα ποντικών με ΠΚΝ που δοκιμάστηκε το φάρμακο, οι κύστεις προέρχονταν κυρίως από τα εγγύς σωληνάρια

29 Είδος μελέτης Διπλή (control), τυφλή (τυχαιοποιημένη)
Τόπος διεξαγωγής University Hospital of Ζυρίχη Χρηματοδότης Wyeth Switzerland (Pfizer) και άλλοι Διάρκεια μήνες (συνολική διάρκεια μελέτης ) Κριτήρια εισόδου ασθενών Ηλικία ετών n ασθενείς GFR ≥70 ml/min (Cockcroft - Gault formula) Δόση sirolimus 2 mg/24ωρο PerOs (επίπεδα 4-10 μg/L) Διάγνωση ΠΚΝΕ Κριτήρια Ravine Παρακολούθηση (3,6,9,12 και 18 Μ) Μέτρηση του όγκου νεφρών με MRI (ογκομέτρηση) (6,12,18 Μ) Serra et al, NEJM 2010; 363:

30 Αρχικά σημεία Δευτερεύοντα σημεία
Μεταβολή όγκου νεφρών σε 18 μήνες (MRI) Δευτερεύοντα σημεία Μεταβολή GFR Λευκωματουρία Serra et al, NEJM 2010; 363:

31 Sirolimus (n=50) Control (n=50)
Όγκος νεφρών Προ 6 μήνες 12 μήνες 18 μήνες Μεταβολή 18 μηνών 907 974 1003 1007 99 (43-173) 1053 1109 1123 97 (37-181) eGFR 92±20 93±19 91±21 92±21 0,2±9 91±17 89±18 88±19 87±20 -3,5±10 Λευκωματουρία 2,2 (0,9-4,2) 3,1 (1,2-6,8) 3,1 (1,5-6,5) 3,4 (1,1-7) 1,1 (-0,3-3) 2,9 (1-5) 2,3 (1,2-4,4) 2,8 (0,8-5,8) 2 (1,1-5) 0,0 (-0,8-0,9)

32 Συνολικά οι παρενέργειες ήταν παρόμοιες στις δύο ομάδες
Στο στάδιο αυτό της νόσου, οι κύστεις είναι μικρές και κάθε μεταβολή που αναμένεται είναι μικρή, με αποτέλεσμα να μη φαίνεται η οποιαδήποτε επίδραση του φαρμάκου σ’ ένα τόσο μικρό δείγμα και για τόσο μικρό χρονικό διάστημα Σχόλιο Υπάρχει επίσης σε ποσοστό 10-20% (στα δύο χρόνια) αυτόματη ρήξη κύστεων που παίζει ρόλο στον όγκο των νεφρών (αρνητικό) Η επί 18μηνο χορήγηση sirolimus σε πάσχοντες από ΠΚΝ με eGFR>70 ml/min: Δεν έδειξε κάποια ένδειξη επιβράδυνσης της εξέλιξης της ΠΚΝ σε σύγκριση με τους μάρτυρες Δεν ήταν αποτελεσματικό για τους ασθενείς με ΠΚΝ σε πρώιμα στάδια της νόσου Συνολικά οι παρενέργειες ήταν παρόμοιες στις δύο ομάδες Serra et al, NEJM 2010; 363:

33 Είδος μελέτης Διπλή - τυφλή
Τόπος διεξαγωγής Cairo University, Egypt n ασθενείς Διάρκεια μελέτης 24 μήνες Ασθενείς ετών GFR (MDRD) >30 ml/min

34 Πρωτόκολλο Ομάδα control Ταλμισαρτάνη Ομάδα ελέγχου Sirolimus + ταλμισαρτάνη Δόση sirolimus 1 mg/24ωρο Κύρια σημεία Μεταβολή όγκου νεφρών (24 μήνες) Δευτερεύοντα Μεταβολή GFR

35 Δεν διαπιστώθηκε διαφορά στη μεταβολή της νεφρικής λειτουργίας στα 2 χρόνια μεταξύ των δύο ομάδων
Οι παρενέργειες ήταν αντίστοιχες αυτών που παρατηρούνται στη μεταμόσχευση

36 Σχόλια Τα αποτελέσματα δεν ήταν σταθερά ίσως επειδή: Παίζει ρόλο το στάδιο της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας και η δόση του φαρμάκου Η διάρκεια της μελέτης ήταν μικρή (24 Μ), όπως και η δόση του φαρμάκου (1 mg/24ωρο) και δεν προλαβαίνουν να φανούν οι διαφορές

37 The SIRENA Study Είδος μελέτης Τυχαιοποιημένη, crossover
Τόπος διεξαγωγής Ιταλία Χρηματοδότης Mario Negri Institute, Novartis n ασθενείς (15 την ολοκλήρωσαν=7/8) Ηλικία ασθενών ετών Προέλευση ασθενών Ιταλία GFR (MDRD) >40 ml/min Διάρκεια μελέτης Διάρκεια παρακολούθησης 6 μήνες

38 The SIRENA Study

39 The SIRENA Study Πρωτόκολλο Ομάδα control Συμβατική θεραπεία (n=8)
Ομάδα ελέγχου Sirolimus (n=7) Δόση sirolimus 1-6 mg/24ωρο (επίπεδα αίματος: 5-10 ng/ml) Κύρια σημεία Μεταβολή όγκου νεφρών (CT 0, 6 μήνες) Δευτερεύοντα Μεταβολή όγκου κύστεων, όγκου παρεγχύματος και GFR

40 The SIRENA Study

41 The SIRENA Study Αυξήθηκε σημαντικά με το sirolimus και η λευκωματουρία, όχι όμως και με τη συμβατική θεραπεία (p=0,001)

42 The SIRENA Study Αποτελέσματα
Το sirolimus δεν επιτρέπει την αύξηση του μεγέθους των κύστεων σε σύγκριση με τη συμβατική θεραπεία Το sirolimus αυξάνει τον όγκο του παρεγχύματος Ωστόσο αυτό δεν επηρεάζει θετικά τον GFR Οι παρενέργειες της θεραπείας με sirolimus ήταν ήπιες και αναμενόμενες

43 Σχόλια The SIRENA Study
Η μελέτη ήταν μικρή (7/8 ασθενείς) και μικρής διάρκειας (6 Μ) Η στατιστική σημαντικότητα των διαφορών ήταν ασθενής Δεν εξηγείται εύκολα η βελτίωση του μεγέθους του παρεγχύματος, χωρίς ανάλογη μεταβολή στον GFR Φυσιολογικά δεν θα έπρεπε να αναμένονταν βελτίωση σε GFR και μάζα παρεγχύματος, αφού οι συμμετέχοντες είχαν GFR=76,5±28,3 (δηλαδή πολύ καλή)

44 RAPYD - Study Είδος μελέτης Τυχαιοποιημένη, Control
Τόπος διεξαγωγής University of Foggia & Bari, Italy Χρηματοδότης Wyeth Switzerland & Pfizer Διάρκεια μήνες Στόχος Αν οι διαφορετικές δόσεις του φαρμάκου έχουν επίδραση στην αύξηση του όγκου των νεφρών Κριτήρια εισόδου ασθενών Ηλικία ετών n ασθενείς GFR ml/min (MDRD) Τύπος ΠΚΝ Μόνο ΠΚΝ1 Παρακολούθηση Μέτρηση του όγκου νεφρών με MRI (ογκομέτρηση) (0, 24 Μ) Stallone et al, NTD 2012; 27:

45 RAPYD - Study ΟΓΚΟΣ ΚΥΣΤΕΩΝ ΟΓΚΟΣ ΝΕΦΡΩΝ GFR
Control High dose Lowdose ΟΓΚΟΣ ΝΕΦΡΩΝ GFR Stallone et al, NTD 2012; 27:

46 RAPYD - Study EGF ΟΥΡΩΝ Stallone et al, NTD 2012; 27:

47 Συμπεράσματα RAPYD - Study
Η ραπαμυκίνη είναι σχετικά ασφαλής κατά τη χρήση της σε ΠΚΝ Δεν επηρεάζει σημαντικά την εξέλιξη της ΠΚΝ Σε μεγαλύτερες δόσεις μειώνει την αύξηση του όγκου των νεφρών και επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης Stallone et al, NTD 2012; 27:

48 Οι ασθενείς είχαν μόνο ΠΚΝ1
RAPYD - Study Σχόλιο Οι ασθενείς 7, 10 και 9 αντίστοιχα από τις ομάδες Α, Β και Γ έλαβαν ως συμπληρωματική αγωγή αναστολέα των διαύλων ασβεστίου Οι ασθενείς είχαν μόνο ΠΚΝ1 Stallone et al, NTD 2012; 27:

49 Το everolimus (Certican) που είναι ένα μακρολίδιο, αναστέλλει τη δραστηριότητα του mTOR
Dumont & Su, Life Sci 1996; 58:

50 Συμπέρασμα: ….θεραπεία με Everolimus για 5 βδομάδες στα ποντίκια (Han:SPRD) με ΠΚΝ (επίπεδα everolimus στο αίμα 5-7 μg/l) προκάλεσε σημαντική μείωση του όγκου των νεφρών και των κύστεων (περίπου κατά 50% και 40% αντίστοιχα) Wu et al, Kidney Blood Press Res 2007; 30: Everolimus retards cyst growth and preserves kidney function in a rodent model for polycystic kidney disease Wu et al, Kidney Blood Press Res 2007; 30:

51 Verified by Novartis, December 2008 (NCT00414440)
Είδος μελέτης Διπλή – τυφλή, τυχαιοποιημένη Τόπος διεξαγωγής University Hospital, Freiburg Χρηματοδότης Novartis n ασθενείς (μέση ηλικία 44 έτη) Προέλευση ασθενών Γερμανία, Αυστρία, Γαλλία GFR (MDRD) ml/min Διάρκεια μελέτης Διάρκεια παρακολούθησης 24 μήνες

52 Πρωτόκολλο Ομάδα control Placebo Ομάδα ελέγχου Certican Δόση everolimus 2,5x2 mg/24ωρο (επίπεδα αίματος:3-8 ng/ml) Κύρια σημεία Μεταβολή όγκου νεφρών (MRI 12 & 24 μήνες) Δευτερεύοντα Μεταβολή όγκου κύστεων, GFR και ανοχή και ασφάλεια φαρμάκου

53

54 ● Everolimus ● Placebo

55 ● Everolimus ● Placebo Ο υπολογιζόμενος GFR αυξήθηκε αρχικά, όμως στη συνέχεια μειώθηκε πολύ περισσότερο στους 6 και 18 μήνες στην ομάδα του everolimus σε σύγκριση με τους μάρτυρες Ετήσιος ρυθμός πτώσης eGFR

56 Στα 2 χρόνια: Η λευκωματουρία επιδεινώθηκε περισσότερο με το everolimus σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (p=0,008) Περισσότεροι ασθενείς με everolimus χρειάστηκαν υπολιπιδαιμικά φάρμακα στο τέλος της μελέτης σε σύγκριση με τους μάρτυρες (p=0,001) Η ομάδα του everolimus σχετίστηκε με τις γνωστές άλλες παρενέργειες του φαρμάκου (λευκοπενία, θρομβοπενία, στοματίτιδα, αγγειοοίδημα)

57 Σχόλια α) Πιθανά τα αποτελέσματα αυτά οφείλονται στο ότι μεγάλος αριθμός ασθενών εγκατέλειψε το πρωτόκολλο πρόωρα (70 από τους 144 στο everolimus και 32 από τους 185 των μαρτύρων) β) Σ’ αυτούς που είχαν οίδημα (ομάδα everolimus) και έλαβαν διουρητικά μπορεί να επηρέασε τη νεφρική λειτουργία το διουρητικό γ) Ίσως οι αναστολείς του mTOR έχουν διαφορετική επίδραση, ανάλογα με το στάδιο της νόσου (υπήρχαν ασθενείς με GFR=30-90 ml/min) Σε ασθενείς με προχωρημένη κυστική νόσο είναι πιθανό η υπάρχουσα ίνωση που είναι μη αναστρέψιμη να μην απαντά στη θεραπεία δ) Τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ασθενών (3-8 ng/ml)

58 ΔΕΝ ΠΡΕΠΕΙ ΟΜΩΣ ΝΑ ΞΕΧΝΑΜΕ ΟΤΙ….
…..θεραπεία με everolimus προκαλεί ελαφρά μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε φυσιολογικά ποντίκια (θεωρήθηκε ότι το φάρμακο προκαλεί σπειραματική βλάβη και επιδεινώνει την αναγέννηση των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων σε ορισμένες περιπτώσεις) Daniel et al, Exp Nephrol 2000; 8: 52-62 Stallone et al, JASN 2004; 15: Loverre et al, JASN 2004; 15: …..μεγάλες δόσεις everolimus (3 mg/kgΒΣ/24ωρο) σε αντίθεση με τις μικρές (0,3 mg/kgΒΣ/24ωρο) επιδεινώνουν τη σπειραματική βλάβη, κάτι που δείχνει ότι το φάρμακο μπορεί να επιδεινώσει τη νεφρική λειτουργία δοσοεξαρτώμενα Daniel et al, Am J Transplant 2005; 5:

59 Συμπερασματικά, ο θεραπευτικός ρόλος των αναστολέων mTOR σε ασθενείς με ΠΚΝ είναι ακόμα ασαφής. Είναι πιθανό ότι αυτοί οι παράγοντες μπορεί να επιβραδύνουν την αύξηση του όγκου των νεφρών και την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας σ’ ένα υποσύνολο ασθενών, ενώ μπορεί να είναι αναποτελεσματικοί ή ακόμη και επιβλαβείς σε άλλους ασθενείς Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να εστιάσουν: α) Στον εντοπισμό των ατόμων που μπορεί να ανταποκριθούν β) Στο πότε πρέπει να αρχίζει η θεραπεία (επίπεδο GFR) γ) Στη βέλτιστη δόση για χρήση σε ασθενείς με ΠΚΝ

60 Σκεπτικό Η χορήγηση αναστολέων του mTOR σε ανθρώπους με ΠΚΝ αναμένονταν να έχει θετικά αποτελέσματα στην εξέλιξη της νόσου Serra et al, NEJM 2010; 829: (Sirolimus) Walz et al, NEJM 2010; 363: (Everolimus) Perico et al, JASN 2010; 21: (Sirolimus) Οι αναστολείς του mTOR όταν χρησιμοποιούνται σε ανοσοκατασταλτικές δόσεις είναι επαρκείς για τη σημαντική αναστολή του mTOR στους ανθρώπους Canaud et al, Am J Transplant 2010; 10: Οι κλινικές μελέτες είχαν σχετικά αρνητική έκβαση ίσως λόγω μικρής δόσης του φαρμάκου Shillngford et al, JASN 2012; 28:

61 ΠΚΝ νεφροί Φυσιολογικοί νεφροί Μοντέλο orpk ΠΚΝ Μοντέλο bpk ΠΚΝ Shillingford et al, JASN 2012(September 28); 23(10): 1674–1681

62 Γι’ αυτό χορηγήθηκε ραπαμυκίνη συνδεμένη με φυλλικό (FC-rapa), έτσι ώστε να απαιτούνται μικρές δόσεις ραπαμυκίνης, οι οποίες θα δρουν στοχευόμενα στους πάσχοντες ιστούς Shillngford et al, JASN 2012; 28: Jonathan Shillngford Christopher P. Leamon Thomas Weimbs

63 FC-rapa βελτιώνει (περιορίζει) σημαντικά την εμφάνιση νεφρικών κύστεων στο μοντέλο ποντικού της ΒΡΚ PKD Δόση: Καθημερινή ενδοπεριτοναϊκή θεραπεία των ΒΡΚ μεταλλαγμένων ποντικών με FC-rapa, 3 μmol/kg/24ωρο, μεταξύ των ημερών 7 και 21 βελτιώνει σημαντικά το φαινότυπο της νεφρικής πολυκυστικής Shillingford et al, JASN 2012(September 28); 23(10): 1674–1681

64 Διαπιστώθηκε στα μεταλλαγμένα ποντίκια ότι το FC-rapa μείωσε το βάρος των νεφρών και τον ρυθμό αύξησης των κύστεων, όπως και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό Ειδικότερα ανέστειλε κυρίως την αύξηση των κύστεων που προέρχονταν από τα άπω και αθροιστικά σωληνάρια Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι η FC-rapa είναι το ίδιο αποτελεσματική με τη μη συνδεμένη ραπαμυκίνη στην αναστολή του πολλαπλασιασμού και στην αύξηση των κύστεων σε μοντέλο ΠΚΝ ποντικών Shillingford et al, JASN 2012(September 28); 23(10): 1674–1681

65 Έτσι ξεπερνιούνται τα προβλήματα τοξικότητας της ραπαμυκίνης και η μη αποτελεσματικότητα του φαρμάκου όταν χρησιμοποιείται σε μικρές δόσεις Αναμένεται η FC-rapa μορφή να μειώσει τις παρενέργειες και την τοξικότητα του φαρμάκου Shillingford et al, JASN 2012(September 28); 23(10): 1674–1681

66 Σύνοψη μελετών Τα μη σαφή αποτελέσματα των μελετών (sirolimus) σε ανθρώπους με ΠΚΝ μπορεί να οφείλονται στη μικρή δόση που χορηγήθηκε το φάρμακο Οι υψηλές δόσεις του everolimus συνοδεύτηκαν από πολλές παρενέργειες (το 25% διέκοψε τη μελέτη για το λόγο αυτό), ενώ το φάρμακο δε βελτίωσε τη νεφρική λειτουργία Θεραπείες με πολλαπλούς στόχους (στοχεύοντας ταυτόχρονα σε περισσότερους παθογενετικούς στόχους) μπορεί να αποβούν αποτελεσματικές. Λ.χ. αναστολείς mTOR μαζί με τολβαπτάνη Schmid et al, Br J Cancer 2010; 103: Jin et al, Clin Cancer Res 2011; 17:

67 Μάλλον χρειάζονται μελέτες μεγαλύτερης διάρκειας με τα φάρμακα αυτά, καλύτερα προκλινικά (πειραματικά) μοντέλα με τη νόσο και καλύτερος τρόπος εκτίμησης των επιπτώσεων των φαρμακευτικών σκευασμάτων που χρησιμοποιούνται Στο σύνολό τους αυτές οι μελέτες έδειξαν ότι η θεραπεία με τους αναστολείς mTOR δεν είναι η αναμφισβήτητη μαγική συνταγή για τη νόσο, ανεξάρτητα από το στάδιο της ΠΚΝ Watnick & Germino, NEJM 2010; 363:

68

69

70

71 Μείωση cAMP Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ

72 Νερό

73 …..λέγεται ότι το πολύ νερό θεραπεύει κληρονομικά νοσήματα (ΠΚΝ)
…διότι η μείωση των επιπέδων της ADH με αύξηση της πρόσληψης νερού μειώνει τον αριθμό των V2 υποδοχέων και επιβραδύνει την εξέλιξη της ΠΚΝ σε ποντικούς Nagao et al, JASN 2006; 17: …..λέγεται ότι το πολύ νερό θεραπεύει κληρονομικά νοσήματα (ΠΚΝ) Grantham, JASN 2008; 19: 1-2 …. όμως χρειάζονται control μελέτες για να προσδιοριστεί η ποσότητα του «νερού που θεραπεύει» και η οποία θα είναι σωστό να δίδεται σε ασθενείς με ΠΚΝ Grantham, JASN 2008; 19: 1-2

74 Πρωτόκολλο Ασθενείς 13 με ΠΚΝ (>18 ετών) Μάρτυρες 10 υγιείς Na+ ορού >135 mEq/L eGFR (MDRD) >60 ml/min

75 Μελέτη Α. Οξεία λήψη νερού Λήψη 200 ml νερού/15 min για 2,5 ώρες (συνολικά 2 L) Λήψη δείγματος 1 ώρα μετά το τέλος λήψης του νερού Β. Χρόνια λήψη νερού Συλλογή δείγματος ούρων 24ώρου με συνήθη δραστηριότητα, λαμβάνοντας 3 L νερού καθημερινά (για 7 ημέρες) Τις ημέρες 6η και 7η της παρατεταμένης φόρτισης με νερό, οι ασθενείς συνέλλεξαν ούρα 24ώρου

76 Οξεία λήψη νερού

77 Χρόνια λήψη νερού Η αυξημένη χρόνια πρόσληψη νερού (3 L/24ωρο) μείωσε την ΩΠ των ούρων στους περισσότερους ασθενείς

78 Η ημερήσια πρόσληψη νερού (3 L για τις γυναίκες και 4 L για τους άνδρες) σε περιοχές με εύκρατο κλίμα, ασθενών που έχουν ΠΚΝ σταδίων 1-4, είναι επαρκής για να μειώσει τα επίπεδα της ADH, σε τέτοια που να είναι ωφέλιμα και ασφαλή για την επιβράδυνση της εξέλιξης της ΠΚΝ

79 Σχόλιο Η λήψη της ποσότητας νερού που αναφέρθηκε μπορεί να εφαρμοστεί από τον κάθε ασθενή (εκτός από αυτούς που θα μπορούσαν να εκδηλώσουν υπονατριαιμία), αφού δεν έχει παρενέργειες και επιτυγχάνεται σχετικά εύκολα

80 Αναστολείς των V2 υποδοχέων της ADH
Μείωση cAMP Αναστολείς των V2 υποδοχέων της ADH (Vaptans)

81 Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ (Ι)
Υπάρχει διαταραχή της συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών Martinez-Maldonado et al, Kidney Int 1972; 2: Preuss et al, Nephron 1979; 24: D’Angelo et al, Clin Nephrol 1975; 3: Στην ΠΚΝ τα επίπεδα της βαζοπρεσσίνης του πλάσματος είναι αυξημένα Gattone et al, Dev Genet 1999; 24: Torres et al, Nature Med 2004; 10: Πιθανά υπάρχει διαταραχή (up-regulation) της υδατοπορίνης-2 στον άπω νεφρώνα Cattone et al, Nature Med 2004; 9:

82 Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ (ΙΙ)
Τα αυξημένα επίπεδα βαζοπρεσσίνης στο πλάσμα ασθενών με ΠΚΝ ίσως αποτελούν απόδειξη της προσπάθειας του οργανισμού για αντιρρόπηση της μειωμένης συμπυκνωτικής ικανότητα των νεφρών Danielsen et al, Acta Med Scand 1986; 219: Michalski et al, Pol Arch Med Wewn 1996; 96: Η βαζοπρεσσίνη αυξάνει τη δραστηριότητα της αδενυλκυκλάσης (αυξάνει τη σύνθεση του ενδοκυττάριου cAMP) και μειώνει την απελευθέρωση του Ca2+ από τις ενδοκυττάριες αποθήκες του (εκδοπλασματικό δίκτυο κ.ά) Birnbaumer, Trends Endocrinol Metab 2000; 11:

83

84

85 Οι αναστολείς των V2 υποδοχέων (vaptans κ
Οι αναστολείς των V2 υποδοχέων (vaptans κ.ά) μειώνουν έντονα τη συσσώρευση του cAMP, την πρόοδο της νεφρικής βλάβης σε ΠΚΝ και υποστρέφουν υπάρχουσα βλάβη Yamamura et al, J Pharmacol Exp Ther 1998; 287: Morin et al, FEBS Lett 1998; 441: Gattone et al, Nat Med 2003; 9:

86 Άλλα προβλήματα: Υποδοχείς V2 υπάρχουν μόνο στα άπω σωληνάρια
Wang et al, Nat Med 2004; 10: Ένα πρόβλημα είναι το πότε πρέπει να δίδονται τα φάρματα αυτά σε ΠΚΝ (CRISP Study) Chapman et al, Kidney Int 2003; 64:

87

88 Μελέτη Tempo ¾, NCT00428948 (τολβαπτάνη)
Συγκριτική μελέτη αναστολέα V2-υποδοχέων (τολβαπτάνης) έναντι Placebo (τυχαιοποιημένη 2:1) σε ασθενείς με ΠΚΝ και πρώιμα στάδια της νόσου (GFR>60 ml/min) Προέλευση ασθενών 129 πόλεις, 15 χώρες Παρακολούθηση 3 χρόνια Χορηγός Otsuka Pharmaceuticals Αρχικό τελικό σημείο: Ετήσιος ρυθμός μεταβολής του ολικού όγκου των νεφρών στα 3 χρόνια (έλεγχος με MRI) Torres et al, NEJM 2012; 367:

89 Μελέτη Tempo (τολβαπτάνη)
Σύνολο Τολβαπτάνη Placebo n ασθενών 1445 961 484 Ολοκλήρωσαν τη μελέτη 1157 77% 86,2% Υψηλή δόση (120 mg) φαρμάκου έλαβαν 404 (55%) Δόση 90 mg έλαβαν 157 (21%) Δόση 60 mg έλαβαν 179 (24%) Torres et al, NEJM 2012; 367:

90

91

92 Μελέτη Tempo (αποτελέσματα μετά 3 χρόνια)
Τολβαπτάνη Placebo p Μεταβολή όγκου νεφρών 2,8% 5,5% <0,001 Ρυθμός πτώσης νεφρικής λειτουργίας (ανά έτος) -2,61 mg/dl -3,81 mg/dl Αύξηση κρεατινίνης ορού Από 1,05 σε 1,21 mg/dl Από 1,04 σε 1,27 mg/dl Παρενέργειες Συχνότερα επεισόδια σχετιζόμενα με τη διούρηση (δίψα-531, πολυουρία-368, νυχτουρία-280, πολυδιψία-100) Συχνότερα επεισόδια σχετιζόμενα με την ΠΚΝ (νεφρικό πόνος, αιματουρία, λοίμωξη ουροποιητικού) NS Na+ ορού (>150) 4% ασθενών 1,4% ασθενών Αύξηση τρανσαμινασών (>3 φορές του φυσιολογικού) 0,9% 0,4% Torres et al, NEJM 2012; 367:

93 Torres et al, NEJM 2012; 367:

94 Μελέτη Tempo (συμπεράσματα)
Η τολβαπτάνη που δόθηκε για 3 χρόνια έδειξε ότι: Επιβραδύνει την αύξηση του όγκου των νεφρών Μειώνει την ετήσια πτώση της νεφρικής λειτουργίας Tα ωφέλιμα αυτά αποτελέσματα συνοδεύονται από παρενέργειες όπως δίψα και πολυουρία (που οδηγούν συχνά σε διακοπή της αγωγής) Η αύξηση των ηπατικών ενζύμων και του νατρίου χρειάζονται παρακολούθηση Torres et al, NELM 2012; 367:

95 Σχόλια Η τολβαπτάνη είναι ένα πολλά υποσχόμενο φάρμακο όπως φάνηκε από πειραματικά μοντέλα για την ΠΚΝ διότι: Είναι ένας ισχυρός αναστολέας των V2-υποδοχέων της ADH Είχε λίγες και ασήμαντες παρενέργειες (κίνδυνος αφυδάτωσης που εμποδίζεται με την κατάλληλη ενυδάτωση) Torres et al, Nat Med : Wang et al, JASN 2005; 16: Grantham et al, JASN 2005; 16: 361A Torres et al, JASN 2005; 16: 361A Chapman et al, JASN 2007; 18:

96

97

98

99

100 Σωματοστατίνη και τα ανάλογά της
Μείωση cAMP Σωματοστατίνη και τα ανάλογά της

101 Σωματοστατίνη Αναστέλλει την παραγωγή cAMP
Torres, Kidney Int 2005; 68: Masyuk et al, Gastroenterology 2007; 132: Σωματοστατίνη

102 ALADIN Study Είδος μελέτης Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, μονή τυφλή, placebo-control, παράλληλη Τόπος διεξαγωγής 5 νοσοκομεία της Ιταλίας Sponsor Mario Negri Institute n 75 ασθενείς (37 octr/36) Διάρκεια μελέτης 36 μήνες Ασθενείς >18 ετών GFR (MDRD) >40 ml/min

103 Πρωτόκολλο ALADIN Study Ομάδα control NaCI 0,9%
Ομάδα ελέγχου 40 mg octreotide-LAR/28 ημέρες ΕΜ Κύρια σημεία Μεταβολή όγκου νεφρών (σε 12 και 36 Μ) Δευτερεύοντα Μεταβολή ολικού όγκου νεφρών μεταβολή όγκου παρεγχύματος σε 12 και 36 Μ

104 ALADIN Study

105 ALADIN Study

106 ALADIN Study

107 ALADIN Study

108 ALADIN Study

109 ALADIN Study Συμπεράσματα-Ι
Η οκτρεοτίδη στα 3 χρόνια έδειξε ότι επιβραδύνει την αύξηση του όγκου των νεφρών (εμποδίζει την επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας) Η δράση αυτή οφείλεται στη μικρότερη αύξηση του όγκου των κύστεων σε σύγκριση με τους μάρτυρες Ο GFR παρά το ότι μειώθηκε και στις δύο ομάδες κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου, στη συνέχεια σταθεροποιήθηκε στην ομάδα της οκτρεοτίδης, ενώ προοδευτικά επιβαρύνονταν στους μάρτυρες

110 ALADIN Study Συμπεράσματα-ΙΙ
Η προστατευτική επίδραση της οκτρεοτίδης στη νεφρική λειτουργία, εκτός από την παρεμπόδιση αύξησης του όγκου των κύστεων, οφείλεται και στην αντιυπερπλαστική της δράση (αντι-αυξητικής ορμόνης), με αποτέλεσμα την έλλειψη της αντιρροπιστικής υπερτροφίας των σπειραμάτων και της πρόωρης ίνωσης

111 Σχόλια ALADIN Study Ο αριθμός των ασθενών ήταν μικρός (75)
Η διάρκεια παρακολούθησης ήταν μικρή (36 Μ) Περιέλαβε μόνο λευκούς ασθενείς

112 Τα δεδομένα αυτά εκθείαζε στο άρθρο αυτό η Allison, η οποία επίσης εργάζεται σε πρωτόκολλο με οκτρεοτίδη μακράς δράσης σε ασθενείς με ΠΚΝ Allison, Nature Reviews Nephrology, 2013; 9

113 Είδος μελέτης Τυχαιοποιημένη, διπλή - τυφλή
Είδος μελέτης Τυχαιοποιημένη, διπλή - τυφλή Τόπος διεξαγωγής Mayo Clinic, Minesota n ασθενείς (28 octreotide/14 placebo) n ΠΚΝ octreotide/9 placebo Διάρκεια μελέτης 12 μήνες GFR (MDRD) ml/min J Am Soc Nephrol doi: /ASN

114 Ομάδα ελέγχου Octreotide Δόση octreotide 40 mg/28 ημέρες ΕΜ
Πρωτόκολλο Ομάδα control Placebo Ομάδα ελέγχου Octreotide Δόση octreotide 40 mg/28 ημέρες ΕΜ Κύρια σημεία Μεταβολή όγκου ήπατος σε 12 μήνες Δευτερεύοντα Μεταβολή όγκου νεφρών, μεταβολή GFR, ασφάλεια, ποιότητα ζωής J Am Soc Nephrol doi: /ASN

115 J Am Soc Nephrol 2010. doi: 10.1681/ASN.2009121291

116 Ο όγκος των νεφρών μειώθηκε σημαντικά στην ομάδα της octreotide σε σύγκριση με την αρχική τιμή του
**P =0.045 J Am Soc Nephrol doi: /ASN

117

118 Οι μεταβολές που προκαλεί στον GFR είναι ίδιες μ’ αυτές του placebo
Συμπεράσματα Η octreotide μειώνει σημαντικά τον όγκο των νεφρών, σε σύγκριση με την ομάδα placebo Οι μεταβολές που προκαλεί στον GFR είναι ίδιες μ’ αυτές του placebo Η octreotide είναι καλά ανεκτή J Am Soc Nephrol doi: /ASN

119 Συμπεράσματα μελετών με ανάλογα της σωματοστατίνης
Και οι δύο μελέτες με ανάλογα της σωματοστατίνης είχαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα, τόσο για το ήπαρ, όσο και για τους νεφρούς Δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά τους, επειδή η διάρκεια των μελετών ήταν μικρή (6-36 μήνες), όπως και ο αριθμός των ασθενών τους

120

121

122 Πιογλιταζόνες στη θεραπεία της ΠΚΝ

123 Μείωση cAMP Μηχανισμοί αναστολέων έκκρισης CI- (αναστολείς CFTR)
(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) 123

124 Εισέρχεται από τα κανάλια αυτά CI- στην ελεύθερη επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων, το Na+ εισέρχεται επίσης παθητικά (ακολουθεί το CI- ) και ακολουθεί το Η2Ο ωσμωτικά

125 Τα κανάλια CI- που σχετίζονται με τον CFTR υπάρχουν στην ελεύθερη επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων της ΠΚΝ και μάλλον πρέπει να παίζουν ρόλο στην παθογένεια σχηματισμού των κύστεων Hanaoka et al, AJP – Cell Physiology 1996; 270: C289-C299

126 Η αύξηση του μεγέθους των κύστεων στην ΠΚΝ
διαμέσου του cAMP επιτυγχάνεται με: Κυτταρική υπερπλασία (το cAMP διεγείρει την οδό Ras/mitogen-activated protein kinase) [MARK] και Έκκριση υγρού το οποίο γεμίζει τις κύστεις διαμέσου ενεργοποίησης του CFTR Calvet, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:

127 Ο CFTR είναι ένα κανάλι που εξαρτάται από το cAMP και είναι ο κύριος δρόμος εισόδου του CI- στις μεγεθυνόμενες κύστεις Hanaoka & Guggino, JASN 2000 Οι αναστολείς του CFTR περιορίζουν το σχηματισμό και την αύξηση του μεγέθους των κύστεων, δίδοντας την αίσθηση ότι μπορεί να είναι μία αξιόπιστη θεραπεία της ΠΚΝ Li et al, Kidney Int 2004 Sheppard, J Gen Physiol 2004 Yang et al, JASN 2008

128 Li H, Findlay IA, Sheppard DN
The relationship between cell proliferation, Cl- secretion, and renal cyst growth: A study using CFTR inhibitors Li H, Findlay IA, Sheppard DN Kidney Int 2004; 66: Οι αναστολείς του CFTR αναστέλλουν την αύξηση του μεγέθους των κύστεων, κυρίως διαμέσου αναστολής της διεπιθηλιακής έκκρισης του CI- και όχι με επίδραση στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό Αναστολέας CFRT 128

129 Μελέτες με αναστολείς του CFTR
CFTRinh-172 (thiazolidinone): Επιβραδύνει την αύξηση του μεγέθους των κύστεων σε κυτταροκαλλιέργειες μοντέλου ΠΚΝ Li et al, Kidney Int 2004; 66: Θεραπεία ποντικών για 7 ημέρες με thiazolidinone (CFTR αναστολέας) επιβραδύνει σημαντικά την αύξηση του μεγέθους των νεφρών και του μεγέθους των κύστεων (κατά 80%) και βοηθά στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας Yang et al, JASN 2008; 19: Χρειάζονται κι άλλες προ-κλινικές μελέτες με αναστολείς του CFTR, για να καταδειχτεί αν μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία στην ΠΚΝ των ανθρώπων Yang et al, JASN 2008; 19:

130 Πρωτόκολλο Ομάδα Ποντίκια με ΠΚΝ Φάρμακο Πιογλιταζόνη
Ομάδα Ποντίκια με ΠΚΝ Φάρμακο Πιογλιταζόνη Δόση octreotide 30 mg/kgΣΒ/ημέρα με το φαγητό Κύρια σημεία Μεταβολή νεφρικής λειτουργίας, κυτταρική υπερπλασία, δημιουργία κύστεων, επιβίωση Raphael et al, Am J Nephrol 2009; 30:

131 Δεν επηρεάζει τη νεφρική λειτουργία
Η πιογλιταζόνη: Δεν επηρεάζει το σχηματισμό των κύστεων, την αύξηση του μεγέθους τους, την υπερπλασία ή την απόπτωση Δεν επηρεάζει τη νεφρική λειτουργία Επηρεάζει τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης Raphael et al, Am J Nephrol 2009; 30:

132 Σχόλια Τα αρνητικά αποτελέσματα της πιογλιταζόνης στο νεφρό και τις κύστεις ίσως οφείλονται στη μικρή δόση που χορηγήθηκε (30 mg/kgΣΒ/ημέρα έναντι 80 mg/kgΣΒ/ημέρα άλλων μελετών με θετικά αποτελέσματα) Raphael et al, Am J Nephrol 2009; 30:

133 Ποντίκια Charls River Δόση 4-20 mg/kgΣΒ/ημέρα (μέσα στην τροφή)
Διάρκεια πειράματος 7 και 14 εβδομάδες Blazer-Yost et al, PPAR Research, 2010;, Article ID , 8 pages

134 Blazer-Yost et al, PPAR Research, 2010;, Article ID 274376, 8 pages

135 Blazer-Yost et al, PPAR Research, 2010;, Article ID 274376, 8 pages

136 Αναστολή της αύξησης των νεφρικών και ηπατικών κύστεων σε ΠΚΝ ποντίκια
Διαπιστώθηκε: Μείωση των CFTR στην ελεύθερη επιφάνεια των κυττάρων των ποντικών που έλαβαν πιογλιταζόνη (δοσο-εξαρτώμενα) Αναστολή της αύξησης των νεφρικών και ηπατικών κύστεων σε ΠΚΝ ποντίκια Blazer-Yost et al, PPAR Research, 2010; Article ID , 8 pages

137

138 Rosiglitazone Control Η ροσιγλιταζόνη σε δόση 10 mg/kgΣΒ/24ωρο για 8 εβδομάδες μειώνει τη βαρύτητα της κυστικής νόσου

139 Νεφρική λειτουργία Επιβίωση

140 TGF-β1 mRNA MCP-1 mRNA β-κατενίνη

141 Συμπεράσματα: Η ροσιγλιταζόνη περιορίζει την εμφάνιση κύστεων και διαφυλάττει τη νεφρική λειτουργία σ’ ένα τυπικό μοντέλο ΠΚΝ ποντικών (Han:SPRD) Οι γλιταζόνες φαίνεται να έχουν πιθανά θεραπευτική δράση στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας, ωστόσο χρειάζονται επιπλέον μελέτες για να φτάσουν να χρησιμοποιηθούν

142 Μετφορμίνη Η μετφορμίνη μπορεί να είναι αποτελεσματική στην ΠΚΝ διαμέσου μείωσης του ενδοκυττάριου ενεργειακού φορτίου (αυτό εμποδίζει τα κανάλια του ATP και του CFTR) Backenroth et al, Ren Fail 2002; 24: Goldman-Levine Pharmacotherapy 2011; 31: 44S-53S

143 Αντιφλεγμονώδης και αντιυπερπλαστική δράση
Στατίνες

144 Σε άρρενες ποντικούς (Han:SPRD) με ΠΚΝ η λοβαστατίνη μείωσε τη βαρύτητα της νεφρικής νόσου
Gile et al, Am J Kidney Dis 1995; 26:

145 Είδος μελέτης Διπλή-τυφλή, cross-over n ασθενών 10
Πρωτόκολλο Είδος μελέτης Διπλή-τυφλή, cross-over n ασθενών 10 Διάρκεια μελέτης 4 εβδομάδες Δόση σιμβαστατίνης 40 mg (ή placebo)/24ωρο 145

146 p<0,05 p<0,05

147 Συμπεράσματα Η σιμβαστατίνη μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με ΠΚΝ, αυξάνοντας τη RPF, πιθανά διαμέσου βελτίωσης της ενδοθηλιακής λειτουργίας Χρειάζονται μελέτες μακράς διάρκειας και μεγαλύτερος αριθμός ασθενών για επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων αυτών

148 Zafar et al, Am J Physiol Renal Physiol 2007; 293: F854-F859
148

149 Η λοβαστατίνη είναι σε θέση να μειώσει το βάρος των νεφρών και τον αριθμό των κύστεων σε ποντίκια με ΠΚΝ

150 Στατίνες Ασκούν αντιφλεγμονώδεις και αντιυπερπλαστικές ιδιότητες παρέχοντας προστασία έναντι της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας Η λοβαστατίνη μειώνει το σχηματισμό κύστεων και βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία σε μοντέλο ποντικών με ΠΚΝ Gile et al, Am J Kidney Dis 1995; 26: Zafar et al, Am J Physiol Renal Physiol 2007; 293: F845-F849 Ο ακριβής μηχανισμός της προστασίας αυτής δεν είναι ξεκάθαρος, όμως θεωρείται ότι μάλλον σχετίζεται με την αύξηση της RBF και την αντιφλεγμονώδη και αντιυπερπλαστική δράση της van Dijk et al, NDT 2001; 16: Namli et al, Ren Fail 2007; 29: 55-59

151 Άλλα φάρμακα που δοκιμάζονται

152 EGF και EGF υποδοχέας

153 Αναστολείς των Η2-υποδοχέων της ισταμίνης και αναστολείς έκκρισης πρωτονίων: Μειώνουν την έκκριση σεκρετίνης, η οποία ευθύνεται για την παραγωγή του cAMP

154 Ετανερσέπτη (Enbrel 25 mg) (Wyeth Hellas)
(Αναστολέας του υποδοχέα του TNF-α)

155 Θεραπεία της ΠΚΝ με Stem cells
JASN October 2013 vol. 24 no

156 Εναλλακτικές θεραπείες ΠΚΝ

157 Τριπτολίδη (tripterygium wilfordii) Emodin
….. είναι αποτελεσματική σε πειραματικά μοντέλα ΠΚΝ Leuoenroth & Grews, Chem Biol 2005; 12: Τριπτολίδη (tripterygium wilfordii) Emodin ….. αποκαθιστά τα ενδοκυττάρια επίπεδα Ca2+ και έτσι διακόπτει την κυτταρική υπερπλασία που γίνεται διαμέσου αναστολής δράσης του cAMP Leuoenroth et al, PNAS 2007; 104:

158 Φυτό τριπτολίδη που ευδοκιμεί στην Κίνα

159 Τριπτολίδη (tripterygium wilfordii)
Είναι κινέζικο φυτό (χρησιμοποιείται και ως τσάι) που θεωρείται εδώ και αιώνες ως θεραπευτικό (εναλλακτικές θεραπείες) για καρκίνο, φλεγμονές (αντιφλεγμονώδης δράση) και αυτοάνοσα νοσήματα (αντιυπερπλαστική δράση) Curr Opin Complement Alterrat Med 2014; 1: 12-15 Αναστέλλει την κυτταρική αύξηση σε ορισμένους τύπους κυττάρων και θεωρείται ότι «αυτό θα είναι μία νέα θεραπεία στην ΠΚΝ», διαμέσου απελευθέρωσης Ca2+ Leuenroth et al, Proc Natl Aca Sci 2007; 104: Σε μοντέλο ΠΚΝ mouse μειώνει το σχηματισμό των κύστεων (σε πρώιμη φάση της νόσου)

160 Triptolide Reduces Cystogenesis in a Model of ADPKD
(Δόση τριπτολίδης: 0,25 mg/kgΣΒ ενδοπεριτοναϊκά για 4 ημέρες) Leuenroth et al, JASN 2008; 19:

161 Triptolide reduces cyst formation in a neonatal to adult transition Pkd1 model of ADPKD
Stephanie J. Leuenroth, Natasha Bencivenga, Halima Chahboune, Fahmeed Hyder, Craig M. Crews Η τριπτολίδη, όχι μόνο περιορίζει τη δημιουργία νέων κύστεων, αλλά επίσης μειώνει και τον αριθμό των ήδη υπαρχουσών μεγάλων κύστεων NDT 2010; 25:

162 Προσοχή!!! Η χρήση του φαρμάκου παρά το ότι είναι αποτελεσματικό σε μικρής διάρκειας μελέτες, μπορεί να είναι προβληματική όταν αυτή είναι μακροχρόνια, όπου γνωρίζουμε ότι θα υπάρχει η κυστική νόσος ήπατος, η οποία θα μπορούσε να θέσει σε κίνδυνο το μεταβολισμό των φαρμάκων Leuenroth et al, NDT 2010; 25:

163 163

164 Polcical Είναι βότανο που βασίζεται στην Ινδική Βοτανική Ιατρική
Θεραπεύει την ΠΚΝ (αποτελεσματικότητα 85%) Αποκαθιστά την εσωτερική ισορροπία που έχει διαταραχθεί από ενδοκρινικές μεταβολές Η δράση του εντοπίζεται στην αντιμετώπιση της υποκείμενης αιτίας του προβλήματος Διαπιστώνονται σημαντικά αποτελέσματα μέσα σε 1-2 εβδομάδες λήψης του (πλήρης θεραπεία 1 μήνας) Είναι ασφαλές και δεν περιλαμβάνεται στα επικίνδυνα βότανα (FDA & MCA) Δεν έχει παρενέργειες

165

166

167

168

169 Αγιουρβέδα είναι ένα βότανο που προέρχεται από την Ινδία
Η χρήση της στοχεύει στην πρόληψη της νεφρικής βλάβης και όχι στη θεραπεία της ΧΝΝ

170 Η αγιουρβέδα είναι καλή στο να διατηρήσει την υγεία του σώματος, αλλά όχι τόσο καλή στη θεραπεία των κύστεων Μία σταγόνα σησαμέλαιο λαμβάνεται με έναν στυλεό και αφήνεται να πέσει πάνω στην επιφάνεια των ούρων (που βρίσκονται μέσα σ’ ένα ποτήρι). Εάν η σταγόνα απλώνεται αμέσως, η διαταραχή είναι πιθανά εύκολο να θεραπευθεί, αν όμως διατηρείται η σταγόνα μέσα στο δείγμα, η νόσος θεραπεύεται δύσκολα

171 Με αφορμή την εφαρμογή της ομοιοπαθητικής σε δύο περιστατικά (ένα βρέφος 1 μηνός και ενός αιμοκαθαιρόμενου 59 ετών) ο Grandgeorge Frejus αναφέρει: Μερικές λύσεις έχουν βρεθεί μέχρι τώρα στην αλλοπαθητική ιατρική Πολλοί έχουν προσκυνήσει κάποια στιγμή στη ζωή τους για κάποιο λόγο Η ομοιοπαθητική είναι συμπληρωματική Ιατρική Δεν υπάρχουν αντενδείξεις ή παρενέργειες

172 Ερωτήματα

173 Πότε πρέπει να χρησιμοποιούνται τα φάρμακα πρόληψης της εξέλιξης της ΠΚΝ;
Σε ποια ηλικία ή σε ποιο στάδιο της νόσου θα πρέπει να αρχίζει η θεραπεία; Όταν αρχίζει η αύξηση της κρεατινίνης του ορού σε ασθενείς με ΠΚΝ έχει χαθεί συνήθως το 50% της νεφρικής λειτουργίας και στη συνέχεια μειώνεται με ρυθμό 5 ml/min/έτος και φθάνει σε ΤΣ σε 10 έτη. Στη φάση αυτή (50% απώλειας) θα μπορούσε να βοηθήσει το φάρμακο; Walz, NDT 2006; 21: Θα πρέπει μόνο οι ασθενείς που έχουν ταχεία επιδείνωση της νεφρικής τους λειτουργίας να λάβουν θεραπεία; Η θεραπεία που θα δοθεί θα είναι δια βίου ή θα πρέπει να δίδεται για ένα μικρό χρονικό διάστημα;

174 2. Θα είναι τα φάρμακα αυτά αποτελεσματικά, τόσο στην ΠΚΝ1, όσο και στην ΠΚΝ2 (δηλαδή και στους δύο τύπους της νόσου); 3. Ποιος θα είναι ο καλύτερος συνδυασμός για αντιμετώπιση των συστηματικών κλινικών εκδηλώσεων της νόσου;

175 4. Μπορεί οι ανταγωνιστές των V2 υποδοχέων να χάσουν την αποτελεσματικότητά τους με την πάροδο του χρόνου, λόγω προς τα κάτω ρύθμισής τους; 5. Μπορεί η τοξικότητα ορισμένων από τα φάρμακα αυτά να θεωρηθεί κατά την χρήση τους σε νέους ασθενείς φιλολογία ή κάτι που πρέπει να ερευνηθεί;

176 Δοσολογία, μεσοδιαστήματα χορήγησης
6. Η δόση των αναστολέων του mTOR και των V2 υποδοχέων της ADH είναι διαφορετική για την μεταμόσχευση και την καρδιακή ανεπάρκεια αντίστοιχα, σε σχέση με την ΠΚΝ, όπως και τα μεσοδιαστήματα χορήγησής τους Χρειάζονται δηλαδή μελέτες σε πειραματόζωα για να διαπιστωθεί η επίδραση των φαρμάκων αυτών στη νεφρική λειτουργία και στην επιβίωση γενικά Πρέπει να γίνουν και τέτοιες μελέτες ή όχι; Walz, NDT 2006; 21: Η απάντηση είναι δύσκολη, αφού χιλιάδες άνθρωποι περιμένουν τα φάρμακα αυτά για να θεραπευθούν (ή να καταλήξουν σε ΤΣ ΧΝΑ)

177 Η άποψή μου: Οι μελέτες πρέπει να γίνουν σε ασθενείς με πρώιμες εκδηλώσεις της νόσου (δηλαδή φυσιολογικό GFR) και σε νεαρή ηλικία Οι μελέτες πρέπει να έχουν μεγάλη διάρκεια (>10 χρόνια) Είναι προτιμότερος ο συνδυασμός φαρμάκων με διαφορετικό στόχο δράσης

178 Σας ευχαριστώ