Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Παρουσίαση με θέμα: "Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Η ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ
Κ. Μαυροματίδης Νεφρολόγος

2 Η ΠΚΝ είναι νόσος γενετική που χαρακτηρίζεται από απώλεια της ενδοκυτταρικής επικοινωνίας μεταξύ ποικίλων μορίων Οι μισοί περίπου απ’ αυτούς που φέρουν το παθολογικό γονίδιο θα φθάσουν σε ΤΣ ΧΝΑ γύρω στην 5η με 6η δεκαετία της ζωής Simons & Walz, Kidney Int 2006; 70:

3

4

5

6 Συχνότητα Είναι μία από τις συχνότερα κληρονομούμενες νόσους (10 φορές πιο συχνή από την δρεπανοκυτταρική αναιμία) Μαυροματίδης 2003 Είναι η συχνότερη κληρονομική νόσος των νεφρών που οδηγεί σε ΤΣ ΧΝΑ Green et al, 1990 Αποτελεί την τρίτη συχνότερη αιτία ΧΝΑ ΤΣ στην Ευρώπη (6-10%) Zeier et al 1996 Στην Ελλάδα αφορά στο 10,8% των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών Παπαδάκης και συν. 1989

7 Αίτια γονιδιακά Η διαταραχή αφορά μόνο στο 1-5% των νεφρώνων
Reeders et al 1985 European Polycystic Kidney Disease Consortium 1994 ΠΚΝ-1: Βραχύ σκέλος χρωμοσώματος 16 (85%) ΠΚΝ-2: Μακρύ σκέλος χρωμοσώματος 4 (15%) Peters et al 1993 Kimberling et al 1993 Mochizuki et al 1996 ΠΚΝ-3: ????????????? Paterson & Pei 1998 Η διαταραχή αφορά μόνο στο 1-5% των νεφρώνων

8 Διεισδυτικότητα Η νόσος κληρονομείται κατά 50% στους απογόνους και δεν σχετίζεται με το φύλο

9 Μαυροματίδης & Σόμπολος 1991

10

11 Γενετική (εκφραστικότητα)
Η ΠΚΝΕ έχει ποικίλη εκφραστικότητα Υπάρχει έντονη ενδο-οικογενειακή ομοιογένεια έκφρασης Reeders 1990 Ωστόσο υπάρχει και ενδο-οικογενειακή ετερογένεια Milutinovic et al 1992 Fick et al 1994 Torra et al 1995 Hateboer et al 1999 Σωτηρακόπουλος και συν 2000

12

13 Σωτηρακόπουλος Ν, Τσίτσιος Τ, Μουρατίδου Μ, Μαυροματίδης Κ
Εκφραστικότητα του γόνου της πολυκυστικής νόσου των νεφρών - Είναι διαφορετική μέσα στην ίδια οικογένεια; Σωτηρακόπουλος Ν, Τσίτσιος Τ, Μουρατίδου Μ, Μαυροματίδης Κ Ανακοινώθηκε: 60η Επιστ. Συν. ΕΝΕ, Θεσ/νίκη, Νοεμβρίου 2000 Δημοσιεύθηκε: Ιπποκράτεια 2000; 4: 85-89

14 Υλικό Α. 102 οικογενειακά δένδρα
Β. 4 οικογένειες με 15 ασθενείς (6Γ, 9Α) Γ. Φορέας παθολογικού γονιδίου: 2Μ και 2Π

15 Ηλικία κατά την έναρξη της μελέτης
Αποτελέσματα (Ι) Ηλικία κατά την έναρξη της μελέτης Ασθενής/φύλο (ανά οικογένεια) Νεφρική λειτουργία (Cr ορού, mg/dl) 1Α 4, (θάνατος) 1Γ 1, 1Γ HD από 46 ετών 54 2Γ 1,2 50 2Α ΣΦΠΚ από 54 ετών 59 2Γ HD από 54 ετών 69 2Γ HD από 58 ετών 65 3Α 4, (θάνατος) 3Α HD από 35 ετών 44 3Γ 0,8 47 3Α 2,8 37 4Α HD από 52 ετών 60 4Α HD από 42 ετών 54 4Α HD από 45 ετών 52 4Γ 0,9 48

16 Αποτελέσματα (ΙΙ) Οικογένεια Υπέρταση Λευκωματούχος δίαιτα Επεισόδια ΟΝΑ /3 ΙΔΙΑ 3/ /3 /4 ΙΔΙΑ 4/ /4 /4 ΙΔΙΑ 4/ /4 (υπό HD)/4 1 Όχι/3 Ναι /4

17 Συμπεράσματα Η εκφραστικότητα της ΠΚΝΕ δεν είναι ίδια ενδο-οικογενειακά Πιθανά στο θήλυ φύλο να υπάρχει ηπιότερη έκφραση του γoνιδίου της

18 Anticipation of end stage renal disease in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease in successive generations Sotirakopoulos N, Tsitsios T, Stambolidou M, Chrisodoulidou Ch, Spaia S, Mavromatidis K Δημοσιεύθηκε: Ren Fail 2001; 23:

19 In ADPKD between successive generations the renal death becomes:
Conclusions: In ADPKD between successive generations the renal death becomes: Ιn offspring as in the ancestors, the sex of the offspring does not has any relation to the renal death and renal death becomes earlier in offspring than the ancestors in patients with paternal inheritance but not with maternal

20 ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ ΚΥΣΤΕΩΝ

21 Οι θεωρίες που σχετίζονται με την παθογένεση δημιουργίας των κύστεων είναι πολλές, όμως κοινός τόπος όλων είναι ότι είναι παρόμοιες ή τουλάχιστον μοιράζονται ένα κοινό τελικό δρόμο Simons & Walz, Kidney Int 2006; 70:

22 Παθογένεια σχηματισμού κύστεων
Κυτταρική υπερπλασία Ογκογονίδια Αυξητικοί παράγοντες Πολυκυστίνη Μεταγραφικοί παράγοντες Κυτοκίνες Πρωτεολυτικά ένζυμα Υδατοπορίνες Εξωκυττάρια θεμέλια ουσία και βασικές μεμβράνες Εξωκυττάρια ουσία Βασικές μεμβράνες Έκκριση Πολικότητα

23 ΑΥΞΗΣΗ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΚΥΣΤΕΩΝ
1. ΔΙΕΓΕΡΤΕΣ ΑΔΕΝΥΛΚΥΚΛΑΣΗΣ -ADH -ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ -ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ -PGE1 ΚΑΙ PGE2 2. ΑΥΞΗΣΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ -ΧΥΜΟΚΙΝΕΣ (PCP-1, ΟΣΤΕΟΠΟΝΤΙΝΗ) -ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ -ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ (EGF, TGF-α & β, AG-II) -ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΝΗ 1 και 2 -ΚΑΣΠΑΣΕΣ -ΒΙΤΑΜΙΝΗ D3

24 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ

25 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ
ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ 1. ΥΠΕΥΘΥΝΟ ΓΟΝΙΔΙΟ 2. ΦΥΛΟ 3. ΦΥΛΗ 2. ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ 1. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ 3. ΔΙΑΤΑ 1. ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΟΥ ΣΕ ΛΕΥΚΩΜΑΤΑ 2. ΣΟΓΙΑ, ΦΥΤΟΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ, α-ΛΙΝΟΛΕΪΚΟ ΟΞΥ 3. ΚΑΦΕΣ 4. ΚΑΛΙΟ – ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ

26 Υπεύθυνο γονίδιο 2. Φύλο 3. Φυλή ΥΠΕΥΘΥΝΟ ΓΟΝΙΔΙΟ-ΦΥΛΟ-ΦΥΛΗ
-Χειρότερη πρόγνωση έχει η ΠΚΝ1 έναντι της ΠΚΝ2 -Η ΠΚΝ1 εμφανίζει νωρίτερα συμπτωματολογία -Η ΠΚΝ1 φθάνει νωρίτερα σε ΤΣ ΧΝΑ 2. Φύλο -Οι άνδρες φθάνουν σε ΤΣ ΧΝΑ νωρίτερα (πιθανά ευθύνονται τα αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης) 3. Φυλή -Οι λευκοί στη Μ. Βρετανία φθάνουν σε ΤΣ ΧΝΑ αργότερα σε σχέση με τους μαύρους Bear et al 1992 Gabow at al 1992 Torra et al, JASN 1996 Hateboar et al 1999 Demetriou et al 2000 Hannedouche 1993 Choukroun et al 1995 Simon 1995 Σωτηρακόπουλος και συν. 2001 Gabow et al 1996

27 Ίδια συμπτωματολογία μεταξύ ΠΚΝ1 και ΠΚΝ2
Βραδύτερη πρόοδος της ΠΚΝ2 προς ΤΣ ΧΝΑ >60-70 χρόνια Καλύτερη επιβίωση στην ΠΚΝ2 (69,1 Vs 53 χρόνια)

28 Αποτελεί σημαντικό παράγοντα επιβάρυνσης της νεφρικής λειτουργίας
ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Αποτελεί σημαντικό παράγοντα επιβάρυνσης της νεφρικής λειτουργίας Iglesias et al 1983 Gabow et al 1992 Chaukroun et al 1995 Σωτηρακόπουλος και συν. 2001 Οι υπερτασικοί με ΠΚΝ χάνουν τη νεφρική τους λειτουργία ταχύτερα Gonzalo et al 1996 Σωτηρακόπουλος και συν. 2001 Το θετικό κληρονομικό ιστορικό για υπέρταση (σε μέλη ασθενών με ΠΚΝ που δεν είχαν τη νόσο) σχετίζεται θετικά με τον ρυθμό έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας Geberth et al 1995

29 ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΟΥ ΣΕ ΛΕΥΚΩΜΑΤΑ
Η υπερλευκωματούχος δίαιτα σχετίζεται με χαμηλότερο ενδοκυττάριο pH (οξέωση), υψηλότερο ενδοκυττάριο φώσφορο, υψηλότερη κατανάλωση Ο2 και μεγαλύτερη παραγωγή ελεύθερων ριζών Ο2 και αυξημένη αμμωνιογένεση Η υπολευκωματούχος δίαιτα επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης Greta et al 1986 Alvestrand et al 1993 Oldrizzi et al 1985 Σωτηρακόπουλος και συν. 2001 όχι όμως και σ΄ αυτούς με ΧΝΑ Choukroun et al 1995 Locatelli et al 1991 Klahr et al 1995 MDRD 1995 Σωτηρακόπουλος και συν. 2001 Σε ποντικούς διαπιστώθηκε ότι η υψηλή πρόσληψη λευκωμάτων (>50% από τους μάρτυρες) επιδεινώνει την ουραιμία και επιτείνει τη νεφρική βλάβη Cowley et al, Am J Kidney Dis 1996

30 Η φωσφοδιεστεράση καταβολίζει το cAMP
ΚΑΦΕΪΝΗ-Ι Φάρμακα που αυξάνουν τη δραστηριότητα της αδενυλκυκλάσης (βαζοπρεσσίνη, PGE2, β-διεγέρτες) και αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης (καφεϊνη, θεοφυλλίνη) επιτείνουν την πρόοδο της νεφρικής βλάβης, διότι αυξάνουν την συγκέντρωση του cAMP στις νεφρικές κύστεις Dousa et al 1994 Grantham et al 1997 Tanner & Tanner 2001 Η φωσφοδιεστεράση καταβολίζει το cAMP Butcher et al, J Biol Chem 1962; 237: Επίταση της παραγωγής cAMP από τη δράση της δεσμοπρεσσίνης εξ αιτίας δράσης της καφεϊνης (σε κύτταρα από ΠΚΝ) Belibi et al 2002

31 ΚΑΦΕΪΝΗ-ΙΙ Επίδραση της καφεϊνης στην από το DDAVP-προκαλούμενη έκκριση του Cl- σε κύτταρα από ΠΚΝΕ Η καφεΐνη αποτελεί μη εκλεκτικό αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης, με αποτέλεσμα η δράση της να οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης του cAMP Η PKD Foundation συστήνει στους πάσχοντες από ΠΚΝ να μειώσουν ή να διακόψουν τη χρήση του καφέ και τσαϊού

32 Ο αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης Αντισώματα έναντι του EGF
ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΟΥ cAMP ΚΑΙ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ Η ADH αποτελεί τον κύριο διεγέρτη της αδενυλκυκλάσης στα αθροιστικά σωληνάρια Torres 2004 Η ενεργοποίηση της αδενυλκυκλάσης και η παραγωγή cAMP προάγει την έκκριση μορίων που ευθύνονται για υπερπλασία των κυττάρων των ΠΚΝ νεφρών, οπότε οι αναστολείς της παραγωγής των ουσιών αυτών εμποδίζουν την επίδραση αυτή. Τέτοιοι είναι: Ο αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης Αντισώματα έναντι του EGF Torres et al 2003

33 Παράγοντες που συμβάλλουν στην επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών τύπου ενηλίκων Σωτηρακόπουλος Ν, Τσίτσιος Τ, Κωνσταντινίδης ΘΚ, Καραγιάννη Ε, Σταμπολίδου Μ, Μαυροματίδης Κ Ανακοινώθηκε: 58η Επιστημονική Συνεδρίαση ΕΝΕ, Νοεμβρίου 1999, Θεσσαλονίκη Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Ιατρική 2001; 67: 76-81

34 Σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών και φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ΧΝΑ, με την πρόοδο της νεφρικής βλάβης: 1) η παρουσία υπέρτασης σχετίζονταν θετικά όπως και 2) η παρουσία λοιμώξεων του ανώτερου ουροποιητικού και 3) ο μη πρωτεϊνικός περιορισμός όταν η νεφρική λειτουργία ήταν φυσιολογική κατά την έναρξη παρακολούθησης (όχι όμως και σ’ αυτούς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια)

35 Η πολυκυστική νόσος: Επιταχύνει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου
Μαυροματίδης Κ Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 2006; 18:

36 Κλινικές εκδηλώσεις-Ι
Νεφρικές Αιματουρία Ουρολοιμώξεις Νεφρολιθίαση (κωλικοί) Οσφυαλγία Εξωνεφρικές εκδηλώσεις Ήπαρ Κύστεις ήπατος Αποφρακτικός ίκτερος Απόφραξη κάτω κοίλης Σύνδρομο Budd-Chiari Νόσος Caroli

37 Κλινικές εκδηλώσεις-ΙΙ
4. Κύστεις παγκρέατος 5. Κιρσοί οισοφάγου 6. Εκκολπώματα λεπτού και παχέος εντέρου 7. Καρδιαγγειακό σύστημα 1. Υπέρταση 2. Βαλβιδοπάθειες 3. Ανευρύσματα κρανιακών αγγείων 4. Ανευρύσματα κοιλιακής αορτής 8. Διαταραχές από τα μάτια 9. Πολυερυθραιμία 10. Κήλες 11. Ουρική αρθρίτιδα 12. Σύνδρομο Goldston 13. Κύστεις ωοθηκών

38 Retinitis pigmentosa and aortic recurgitation in a patient with adult polycystic kidney disease
K Mavromatidis, K Sombolos, N Zoumbaridis, T Natse, I Panidou-Kiriakidou, G Hatzekostas Ανακοινώθηκε: 40η Επιστημονική Συγκέντρωση ΕΝΕ, Θεσ/νίκη Νοεμβρίου 1990 Δημοσιεύθηκε: Nephron 1992; 60:

39 Κ Μαυροματίδης, Φ Χριστίδου, Ν Ζουμπαρίδης, Τ Νάτσε, Κ Σόμπολος
Αρτηριακή υπέρταση σε ενήλικες ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών (ΠΚΝΕ): Επιδημιολογική μελέτη 100 περιπτώσεων Κ Μαυροματίδης, Φ Χριστίδου, Ν Ζουμπαρίδης, Τ Νάτσε, Κ Σόμπολος Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1991; 2: 95-99

40 Από τη μελέτη συμπεραίνεται ότι κατά το χρόνο διάγνωσης της ΠΚΝΕ:
α) Το 50% περίπου των ασθενών εμφανίζει αρτηριακή υπέρταση β) η ύπαρξη αρτηριακής υπέρτασης δε σχετίζεται με το φύλο αλλά με την ηλικία των ασθενών γ) η συχνότητα εμφάνισης της υπέρτασης δε διαφέρει μεταξύ ασθενών με ΧΝΑ και αυτών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες διάγνωσης της ΠΚΝΕ

41 Μαυροματίδης Κ, Χριστοφορίδης Ε, Παπανικολάου Ι, Παπαχιλέα Α,
Νόσος Caroli σε αιμοκαθαιρόμενη ασθενή με πολυκυστική νόσο των νεφρών τύπου ενηλίκων (ΠΚΝΕ) Μαυροματίδης Κ, Χριστοφορίδης Ε, Παπανικολάου Ι, Παπαχιλέα Α, Ίτζος Β, Σόμπολος Κ Ανακοινώθηκε: 10ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ακτινολογίας, Σεπτέμβριος 1998, Θεσ/νίκη Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1999; 11:

42 Κ Μαυροματίδης, Φ Χριστίδου, Σ Σπαϊα, Ν Ραμόπουλος, Γ Βαγιωνάς
Σύνδρομο Goldston : Περιγραφή μιας περίπτωσης και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Κ Μαυροματίδης, Φ Χριστίδου, Σ Σπαϊα, Ν Ραμόπουλος, Γ Βαγιωνάς Ανακοινώθηκε: 38η Επιστημονική Συγκέντρωση ΕΝΕ, Νοεμβρίου 1989 Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1991; 4:

43 K. Mavromatidis, I. Magoula, G. Tsapas
Urate homeostasis in polycystic kidney disease: Comparison with chronic glomerulonephritic kidney K. Mavromatidis, I. Magoula, G. Tsapas Δημοσιεύθηκε: Ren Fail 2002; 4:

44 Κ. Μαυροματίδης, Ι. Μαγούλα, Γ. Τσάπας, Κ. Παλέτας
Μελέτη της σωληναριακής μεταφοράς του ουρικού οξέος σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών και φυσιολογική νεφρική λειτουργία Κ. Μαυροματίδης, Ι. Μαγούλα, Γ. Τσάπας, Κ. Παλέτας Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1992; 4: 48-55

45 Κ Μαυροματίδης, Ε Κεχαλάκη, Α Δρεβελέγκας, Καλπακίδης Β, Κ Σόμπολος
Ανίχνευση ανευρυσμάτων κρανιακών αγγείων σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών (ΠΚΝ) με high resolution CT αξονική τομογραφία αγγειογραφία Κ Μαυροματίδης, Ε Κεχαλάκη, Α Δρεβελέγκας, Καλπακίδης Β, Κ Σόμπολος Ανακοινώθηκε: 10ο Πανελλήνιο Συν. Ακτινολογίας Σεπτέμβριος 1998, Θεσ/νίκη 6η Συνεδρίαση ΕΝΕ Νοεμβρίου 1998 Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 2000; 12: 67-71 Μεταξύ 154 ασθενών με ΠΚΝ, που ανήκαν σε 95 οικογενειακά δένδρα και παρακολουθούνταν στα εξωτερικά μας Ιατρεία, η συχνότητα των ανευρυσμάτων των κρανιακών αγγείων σε Έλληνες ασθενείς με ΠΚΝ ήταν 6,5%

46 Διάγνωση

47 Διάγνωση (ακτινολογική)
Απλή ΝΟΚ Ενδοφλέβια πυελογραφία ECHO CT MRI

48

49

50

51

52

53

54 Θεραπεία τελικού σταδίου ΧΝΑ

55 Θεραπεία υποκατάστασης νεφρικής λειτουργίας
Αιμοκάθαρση Περιτοναϊκή κάθαρση Μεταμόσχευση

56 Αιμοκάθαρση

57 Επιβίωση των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών με ΠΚΝΕ
Επιβίωση των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών με ΠΚΝΕ. Συγκριτική πολυκεντρική μελέτη Σωτηρακόπουλος Ν, Τσίτσιος Τ, Σπαϊα Σ, Κωνσταντινίδης ΘΚ, Παναγούτσος Σ, Κανετίδης Δ, ΧηΚωνσταντίνου Κ, Βαργεμέζης Β, Βαγιωνάς Γ, Σόμπολος Κ, Μαυροματίδης Κ Ανακοινώθηκε: 9ο Παγκρήτιο Ιατρικό Συνέδριο, Ηράκλειο 5-8 Νοεμβρίου 1998 56η Συνεδρίαση ΕΝΕ, Νοεμβρίου 1998 Δημοσιεύθηκε: Ελληνική Νεφρολογία 1999; 11:

58 ΥΛΙΚΟ Στη μελέτη συμμετείχαν 5 ΜΤΝ της Βόρειας Ελλάδας
 ΥΛΙΚΟ Στη μελέτη συμμετείχαν 5 ΜΤΝ της Βόρειας Ελλάδας Ασθενείς με ΧΝΑ τελικού σταδίου υπό HD Ομάδα Α: 92 ασθενείς με ΠΚΝΕ (47Α, 45Γ) Ηλικίας έναρξης HD: (16-68 χρόνων, ΔΤ=50) Ομάδα Β: 90 ασθενείς με Σ/Ν (54Α, 36Γ) Ηλικίας έναρξης HD: (17-76 χρόνων, ΔΤ=48)

59 Συμπεράσματα 1.  Η επιβίωση στην HD ασθενών με ΠΚΝΕ δε διέφερε σημαντικά απ’ αυτή ασθενών με Σ/Ν μετά από 1, 3, 5, 7 και 9 χρόνια 2.  Η υπέρταση, η στεφανιαία νόσος και η καρδιακή ανεπάρκεια δε σχετίζονταν θετικά ή αρνητικά με την επιβίωση στην HD των ασθενών με ΠΚΝΕ ή Σ/Ν και 3. Οι κύριες αιτίες θανάτου και στις δύο περιπτώσεις ήταν τα καρδιαγγειακά επεισόδια

60 Περιτοναϊκή κάθαρση

61 Περιτοναϊκή κάθαρση Προβλήματα
Αδυναμία εύκολης εφαρμογής της μεθόδου λόγω μείωσης χωρητικότητας περιτοναϊκής κοιλότητας

62 Οι ζωντανοί δότες είναι λιγότεροι και επισφαλείς
Μεταμόσχευση Προβλήματα Συχνά απαιτείται η αφαίρεση του/των νεφρών προ-μεταμοσχευτικά για δύο λόγους: Δημιουργία χώρου για το νέο νεφρό Προληπτικά για λοιμώξεις νεφρού (κύστεων) Οι ζωντανοί δότες είναι λιγότεροι και επισφαλείς

63 Πρόληψη νόσου

64 Συμβουλευτική ιατρική στην ΠΚΝΕ

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74 Πόσο συμβάλλει στην έγκαιρη διάγνωση της ΠΚΝΕ η γνώση της παρουσίας στην οικογένεια θετικού κληρονομικού ιστορικού ή/και η παρουσία υπέρτασης Τσίτσιος Τ, Σωτηρακόπουλος Ν, Ρουντένκο Ι, Μαυροματίδης Κ Δημοσιεύθηκε: Νοσοκομειακά Χρονικά 2000; 62:

75 Σκοπός Η διαπίστωση της συμβολής στην έγκαιρη διάγνωση της ΠΚΝΕ της παρουσίας: 1. Υπέρτασης 2. Θετικού ιστορικού για τη νόσο

76 Ασθενείς n=166 (από 102 οικογενειακά δένδρα)  86Γ, 80Α
 θετικό ιστορικό για ΠΚΝΕ : 142 (το γνώριζαν 94)

77 Συμπεράσματα (Ι) Στη διάγνωση της ΠΚΝΕ:
1. Η γνώση της παρουσίας θετικού κληρονομικού ιστορικού βοηθά σε ελάχιστες περιπτώσεις 2. H διαγνωστική παρέμβαση των ιατρών, όταν υπάρχει είναι σημαντική

78 Συμπεράσματα (ΙΙ) 3. H παρουσία υπέρτασης δεν φαίνεται να αφυπνίζει ιατρούς και ασθενείς 4. Για τις καθυστερήσεις στη διάγνωση φαίνεται να ευθύνονται τόσο οι ιατροί, όσο και οι ασθενείς

79 Αναχαίτιση της κληρονομημένης νόσου

80 Ο mTOR (mammalian target of rapamycin)
είναι ένας άτυπος αναστολέας της κινάσης της σερίνης/θρεονίνης Hay & Sonenberg, Genes Dev 2004; 18:

81 Η αυξημένη δραστηριότητα του mTOR έχει βρεθεί σε κύτταρα όγκων μοντέλων ποντικών με ελάττωμα στην τουμπερίνη Sampson et al, Am J Hum Genet 1997; 61: Kenerson et al, Cancer 2002; 62:

82 mTOR-I Η ουρά (ενδοπλασματικό τμήμα) της πολυκυστίνης-1 αλληλεπιδρά με πολύ ενδιαφέροντα μόρια, όπως η tuberin (τουμπερίνη) Law BK, Oncol Hematol 2005; 56: 47-60 Η τουμπερίνη πρέπει να παίζει ρόλο στην ενδοκυττάρια μεταφορά της πολυκυστίνης-1 Kleymenova E et al, Mol Cell 2001; 7: Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: Αυτό φαίνεται να οδηγεί σε αδρανοποίηση της κινάσης σερίνης/θρεονίνης του mTOR Η δραστηριοποίηση του mTOR συνδέεται με κυτταρική αύξηση, πολλαπλασιασμό, απόπτωση και διαφοροποίηση Astrinidis J et al, Oncogene 2002; 21: Li Y et al, Trends Biochem Sci 2004; 29: 32-38 Inoki K et al, Nat Genet 2005; 37: 19-24 Τελικά η δράση πολυκυστίνης-1 και τουμπερίνης επιδρά στον mTOR, του οποίου καταστέλλουν τη δραστηριότητα

83 mTOR-II Πράγματι σε ΠΚΝΕ-1 και σε μοντέλο mouse βρέθηκε ότι τα επιθηλιακά κύτταρα των κύστεων έχουν πολύ έντονη δραστηριότητα του mTOR Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: Δηλαδή η πολυκυστίνη-1 φυσιολογικά καταστέλλει την δραστηριότητα του mTOR Αυτή η υπερδραστηριότητα του mTOR βρέθηκε και σε απώλεια της λειτουργίας των κροσσών των επιθηλιακών κυττάρων (cilia) Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η πολυκυστίνη-1 πρέπει να παίζει ρόλο στην αντίληψη της ροής του υγρού των κύστεων, που γίνεται διαμέσου των επιθηλιακών κυττάρων Ong & Harris, Kidney Int 2005; 67:

84 Model of the role of fluid flow, polycystin-1 (PC1), mTOR, and STAT6 in renal injury repair and autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD) Weimbs T, Am J Physiol Renal Physiol 293: F1423-F

85

86

87

88 Converging functions of proteins involved in renal cyst growth
(διαταραχή παραγωγής ή υπερέκφραση των πρωτεϊνών αυτών οδηγεί σε ΠΚΝΕ) Weimbs T, Am J Physiol Renal Physiol 293; F1423-F1432: 2007

89 Σημαντικό ρόλο παίζουν την διαδικασία αυτή το cAMP και ο mTOR
Meijer et al J Nephrol 2008; 21: Το Ca++ ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων (διαμέσου αυξητικών παραγόντων και ορμονών) Σημαντικό ρόλο παίζουν την διαδικασία αυτή το cAMP και ο mTOR Torres et al, Lancet 2007; 369:

90

91

92 Η ομοιόσταση του Ca++ εξ αιτίας της έλλειψης της πολυκυστίνης-1 και της πολυκυστίνης-2 σχετίζεται με την κυτταρική υπερπλασία της ΠΚΝΕ Οι αναστολείς των διαύλων Ca++ επιτείνουν την επίδραση της έλλειψης των πολυκυστινών Yamaguchi et al, J Biol Chem 2004; 279:

93 Ραπαμυκίνη-Ι Διαπιστώθηκε σε ποντικούς ότι:
Η ραπαμυκίνη είναι ένας αναστολέας κινάσης (σερίνης θρεονίνης) και κεντρικός ρυθμιστής της κυτταρικής αύξησης και υπερπλασίας Fingar et al 2004 Διαπιστώθηκε σε ποντικούς ότι: Μειώνει το ρυθμό πολλαπλασιασμού των επιθηλιακών κυττάρων των κύστεων Αναστέλλει την αύξηση του μεγέθους των κύστεων και την κυστογένεση Εμποδίζει την απώλεια νεφρικής λειτουργίας (καθυστερεί) Tao et al 2004 Wahl et al 2006 Η ραπαμυκίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο για επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης, χωρίς να συνοδεύεται η χρήση αυτή από σημαντικές παρενέργειες

94 Ραπαμυκίνη-ΙΙ Η ραπαμυκίνη δοκιμάστηκε σε μοντέλα mouse με ΠΚΝ και είχε έξοχα αποτελέσματα Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: Σε προχωρημένη ΠΚΝ mouse η ραπαμυκίνη όχι μόνο σταμάτησε την αύξηση του μεγέθους των νεφρών, αλλά και μείωσε το μέγεθός τους Αντίθετα η ραπαμυκίνη δεν φαίνεται να επιδρά στους φυσιολογικούς νεφρούς mice Ασθενείς με ΠΚΝΕ που έκαναν μεταμόσχευση και έλαβαν ραπαμυκίνη σε 2 χρόνια έδειξαν μείωση του όγκου των νεφρών κατά 25%

95 Initial renal volume, ml Final renal volume, ml Volume change, ml
Calculated CT renal volume of native polycystic kidneys in kidney transplant patients receiving rapamycin vs. nonrapamycin immunosuppression (Shillingford JM et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: ) Rapamycin Treatment Patient Kidney Initial renal volume, ml Final renal volume, ml Volume change, ml Volume % change Follow-up, months 1 A 1,081 639 –442 –40.9% 23 B 1,069 736 –333 –31.2% 2 C 623 535 –88 –14.1% 44 D 974 757 –217 –22.3% 3 E 1,288 937 –351 –27.3% 11 F 1,788 1,344 –444 –24.8% 4 G 1,802 1,572 –230 –12.8% 14 Averages 1,232 931 –301 24 Analysis Total % Volume Change: –24.8% ± 9.7% (P =.001) % Volume Change per Month: –1.4% ± 0.8% (P =.005) Nonrapamycin treatment 5 M 1,621 1,406 –215 –13.3% 22 N 1,174 1,251 77 6.6% 6 O 464 459 –5 –1.1% 69 P 735 575 –160 –21.8% 7 Q 1,949 1,689 –260 20 1,189 1,076 –113 –8.6% 40 Total % volume change –8.6% ± 11.2% (P = 0.16) % Volume change per month: –0.3% ± 0.4% (P = 0.22)

96 Fig. 7. Analysis of renal volume changes by MRI scanning
Fig. 7. Analysis of renal volume changes by MRI scanning. Vehicle- and rapamycin-treated orpk-rescue (Tg737orpk/orpk;TgRsq) mutant mice were subjected to MRI scanning at day 150, day 164, and day 178. The maximum slice volume for each kidney was determined by using the analysis program OSIRIX. The outline of each kidney at each time point was traced as shown and is represented as a merged image. Note the visual increase in maximal slice volume in vehicle-treated orpk-rescue mutant mice vs. the decrease in maximal slice volume in rapamycin-treated orpk-rescue mutant mice over the time course of the study. Cystic structures, evident as black areas within the kidney parenchyma, are significantly fewer in rapamycin-treated orpk-rescue mutant mice vs. vehicle-treated orpk-rescue mutant mice. (Scale bar, 3 mm.)

97 Χορήγηση ραπαμυκίνης ενδοπεριτοναϊκά (0
Χορήγηση ραπαμυκίνης ενδοπεριτοναϊκά (0.2 mg/KgΒΣ/24ωρο) ή διαμέσου πόσιμου νερού περιορίζει την πρόοδο της ΠΚΝ σε διάφορα μοντέλα ποντικών (μείωσε τον όγκο των κύστεων κατά 40%) Tao et al, JASN 2005; 16: 46-51 Wash et al, NTD 2006; 21: Mostov, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103:

98 Clinical proof-of-concept trial to assess the therapeutic effect of sirolimus in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: SUISSE ADPKD study Andreas L Serra, 1 Andreas D Kistler,1 Diane Poster,1 Marian Struker,1 Rudolf P Wüthrich,1 Dominik Weishaupt,2 and Frank Tschirch2 1Clinic for Nephrology, University Hospital, CH-8091 Zürich, Switzerland 2Institute of Diagnostic Radiology, University Hospital, CH-8091 Zürich, Switzerland BMC Nephrol 2007; 8: 13, Published online 2007 September 15

99 Δόση sirolimus: 2 mg/24ωρο
Επιτευχθέντα επίπεδα sirolimus στο αίμα: 4-10 μg/l Serra et al, BMC Nephrol 2007; 8: 13

100 Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής θα δείξουν αν η θεραπεία με sirolimus περιορίζει αποτελεσματικά την αύξηση του μεγέθους των κύστεων σε ασθενείς με ΠΚΝΕ n=100 ασθενείς Inclusion criteria • Age 18 to 40 years • GFR ≥ 70 ml/min (Cockcroft - Gault formula) • Diagnosis of ADPKD:  ○ Positive family history for ADPKD   ■ patients < 30 years: ≥ 2 cysts in either kidney   ■ patients ≥ 30 years: ≥ 2 cysts in each kidney ○ Negative family history for ADPKD but sonographically cystic kidney disease: proof of a mutation in the PKD1 or PKD2 gene is required (Athena Diagnostics, Inc., Worcester, MA, USA) • Documented kidney volume enlargement (MRI volumetry) • Signed informed consent Serra et al, BMC Nephrol 2007; 8: 13

101 Όμως η ραπαμυκίνη έχει ως γνωστές παρενέργειες:
ΟΜΩΣ Το φάρμακο είναι ανοσοκατασταλτικό και αυτό εγείρει ερωτηματικά αν τελικά σε άτομα κατά τα άλλα υγιή θα έπρεπε να δίδονται τα φάρμακα αυτά, αν και σε επιθηλιακά κύτταρα από κύστεις ΠΚΝΕ δεν ήταν τοξικό Elberg G et al, Am J Pharmacol Toxicol 2006; 1: 79-82 Όμως η ραπαμυκίνη έχει ως γνωστές παρενέργειες: Αύξηση κινδύνου για λοιμώξεις Υπέρταση Λευκωματουρία Υπερλιπιδαιμία Kuypes DR, Drug Saf 2005; 28:

102 Wu M, Wahl PR, Le Hir M, Wackerle-Men Y, Wutchrich RP, Serra LA
Everolimus retards cyst growth and preserves kidney function in a rodent model for polycystic kidney disease Wu M, Wahl PR, Le Hir M, Wackerle-Men Y, Wutchrich RP, Serra LA Kidney Blood Press Res 2007; 30:

103 Με θεραπεία Everolimus για 5 βδομάδες στα ποντίκια με ΠΚΝ (επίπεδα everolimus στο αίμα 5-7 μg/l) διαπίστωσαν σημαντική μείωση του όγκου των νεφρών και των κύστεων (περίπου κατά 50% και 40% αντίστοιχα) Συμπέρασμα: Το everolimus με μικρές δόσεις αναστέλλει την κυστογένεση σε ποντικούς (Han:SPRD) μάλλον διαμέσου αναστολής του mTOR Wu et al, Kidney Blood Press Res 2007; 30:

104 Το everolimus (Certican) που είναι ένα μακρολίδιο, συνδεόμενο με την ενδοκυττάρια πρωτεΐνη FKBP, αναστέλλει τη δραστηριότητα του mTOR Dumont & Su, Life Sci 1996; 58:

105 ΟΜΩΣ Θεραπεία με everolimus προκαλεί ελαφρά μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε φυσιολογικά ποντίκια (θεωρήθηκε ότι το φάρμακο προκαλεί σπειραματική βλάβη και επιδεινώνει την αναγέννηση των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων σε ορισμένες περιπτώσεις) Daniel et al, Exp Nephrol 2000; 8: 52-62 Stallone et al, JASN 2004; 15: Loverre et al, JASN 2004; 15: Υψηλές δόσεις everolimus (3 mg/Kg.Β.Σ./24ωρο) σε αντίθεση με τις χαμηλές (0,3 mg/Kg.Β.Σ./24ωρο) επιδεινώνουν την σπειραματική βλάβη, κάτι που δείχνει ότι το φάρμακο μπορεί να επιδεινώσει τη νεφρική λειτουργία δοσοεξαρτώμενα Daniel et al, Am J Transplant 2005; 5:

106 Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ

107 Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ (Ι)
Υπάρχει διαταραχή της συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών Martinez-Maldonado et al , Kidney Int 1972; 2: D’Angelo et al, Clin Nephrol 1975; 3: Preuss et al, Nephron 1979; 24: Το 60% των παιδιών με ΠΚΝ δεν συμπυκνώνουν τα ούρα μετά από χορήγηση dDAVP Kaariainen et al, Pediatr Nephrol 1988; 2: Στην ΠΚΝ τα επίπεδα της βαζοπρεσσίνης του πλάσματος είναι αυξημένα Gattone et al, Dev Genet 1999; 24: Torres et al, Nature Med 2004; 10: Πιθανά υπάρχει διαταραχή (up-regulation) της υδατοπορίνης-2 στον άπω νεφρώνα Cattone et al, Nature Med 2004; 9:

108 Βαζοπρεσσίνη και ΠΚΝ (ΙΙ)
Τα αυξημένα επίπεδα βαζοπρεσσίνης στο πλάσμα ασθενών με ΠΚΝ ίσως αποτελούν απόδειξη της προσπάθειας του οργανισμού για αντιρρόπηση της μειωμένης συμπυκνωτικής ικανότητα των νεφρών και αυτό μπορεί να ευθύνεται για τη δημιουργία κύστεων, υπέρτασης και ΧΝΑ Michalski et al, Pol Arch Med Wewn 1996; 96: Danielsen et al, Acta Med Scand 1986; 219: Η βαζοπρεσσίνη αυξάνει τη δραστηριότητα της αδενυλκυκλάσης, (αυξάνει τη σύνθεση του ενδοκυττάριου cAMP) και μειώνει την απελευθέρωση του Ca++ από τις ενδοκυττάριες αποθήκες του (εκδοπλασματικό δίκτυο κ.ά) Birnbaumer, Trends Endocrinol Metab 2000; 11:

109 Το cAMP είναι αυξημένο στην ΠΚΝ και σχετίζεται με την δημιουργία της νόσου (προάγει την κυστογένεση με αύξηση της έκκρισης υγρού και με επίταση της υπερπλασίας) Takahashi et al, Arch Dermatol Res 2004; 296: 74-82 Cattone et al,Nature Med 2004; 9: Torres et al, Nature Med 2004; 10: Torres & Harris, J Intern Med 2007; 261: 17-31 Η συσσώρευση του cAMP προκαλεί την είσοδο των καναλιών των υδατοπορινών μέσα στο κυτταρόπλασμα, επιτρέποντας την προς τα πίσω διάχυση του νερού στο διάμεσο χώρο Walz G, NDT 2006; 21:

110

111

112

113 Οι αναστολείς των V2 υποδοχέων (vaptans κ
Οι αναστολείς των V2 υποδοχέων (vaptans κ.ά) μειώνουν έντονα την συσσώρευση του cAMP, την πρόοδο της νεφρικής βλάβης σε ΠΚΝ και υποστρέφουν υπάρχουσα βλάβη Yamamura et al, J Pharmacol Exp Ther 1998; 287: Morin et al FEBS Lett 1998; 441: Gattone et al, Nat Med 2003; 9:

114 Ανταγωνιστές βαζοπρεσσίνης και ΠΚΝ (Tolvaptan)
Προβλήματα: Υποδοχείς V2 υπάρχουν μόνο στα άπω σωληνάρια και αφού οι κύστεις της ΠΚΝΕ προέρχονται από κάθε τμήμα του νεφρώνα, είναι προφανές ότι κύστεις από τον εγγύς νεφρώνα δεν θα υποστρέφονται με vaptans Δεν υπάρχουν υποδοχείς V2 στο ήπαρ, οπότε ότι η θεραπεία αυτή δεν αναμένεται να βελτιώσει και τις ηπατικές κύστεις Wang et al, Nat Med 2004; 10: Ανταγωνιστές βαζοπρεσσίνης και ΠΚΝ (Tolvaptan) Ένα πρόβλημα είναι το πότε πρέπει να δίδονται τα φάρματα αυτά σε ΠΚΝ (CRISP Study) Chapman et al, Kidney Int 2003; 64: Πολλές μελέτες με ανταγωνιστές των V2 υποδοχέων της βαζοπρεσσίνης σε ΠΚΝΕ είναι σε φάση ΙΙ ή ΙΙΙ, όπου δεν διαπιστώθηκαν παρενέργειες (μόνο η αναμενόμενη πολυουρία και η δίψα)

115 Η μελέτη TEMPO ¾ είναι σε φάση 3 και 4
Πρώτο τελικό σημείο της είναι ο ολικός όγκος των κύστεων μετά 3 χρόνια χρήσης του φαρμάκου Meijer et al, J Nephrol 2008; 21:

116 Παράγοντες που επηρεάζουν το μέγεθος των κύστεων σε ΠΚΝΕ
Καφεΐνη (καφέ, σοκολάτας, κόλας, υποκατάστατα καφέ, πράσινο τσάι): διεγείρει την παραγωγή cAMP που ευθύνεται για αύξηση του μεγέθους των κύστεων. ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ Αναστολείς των Η2-υποδοχέων της ισταμίνης και αναστολείς έκκρισης πρωτονίων: Μειώνουν την έκκριση σεκρετίνης, η οποία ευθύνεται για την παραγωγή του cAMP. ΒΟΗΘΟΥΝ Οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ως αντιυπερτασικά σε ΠΚΝΕ. ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ Yamaguchi et al, J Biol Chem 2004; 279: 4. Η μείωση των επιπέδων της ADH με αύξηση της πρόσληψης νερού μειώνει τον αριθμό των V2 υποδοχέων και επιβραδύνει την εξέλιξη της ΠΚΝ σε ποντικούς Nagao et al, JASN 2006; 17: Belibi et al, JASN 2002; 13: Tanner & Tanner, Am J Kidney Dis 2001; 38:

117 Άλλες θεραπείες Σωματοστατίνη (αναστέλλει την παραγωγή cAMP)
Αναστολέας της cyclin-dependent kinase (roscovitine) 3. Αναστολέας του VEGF υποδοχέα 4. Αναστολείς του TNF-α Torres, Kidney Int 2005; 68: Bukanov et al, Nature 2006; 444: Young Park et al, BMC Nephrology 2007; 8: 12- Tao et al, Kindey Int 2007; 72: Li et al, Nature Medicine 2008; 14:

118

119 Πότε πρέπει να χρησιμοποιούνται τα φάρμακα πρόληψης της εξέλιξης της ΠΚΝΕ;
Όταν αρχίζει η αύξηση της κρεατινίνης του ορού σε ασθενείς με ΠΚΝΕ έχει χαθεί συνήθως το 50% της νεφρικής λειτουργίας και στη συνέχεια πέφτει με ρυθμό 5 ml/min/έτος και φθάνει σε ΤΣ σε 10 χρόνια. Στη φάση αυτή (50% απώλειας) θα μπορούσε να βοηθήσει το φάρμακο; Άρα θα πρέπει να αρχίζει η θεραπεία νωρίτερα (με GFR>90 ml/min). Όμως τότε πως θα γίνεται η εκτίμηση της επίδρασης του φαρμάκου, αφού δεν υπάρχουν στη φάση αυτή κύστεις που αναμένεται να μικραίνουν; Πράγματι σήμερα με MRI μπορούμε να παρακολουθήσουμε με ακρίβεια την εξέλιξη της νόσου υπό την επίδραση του φαρμάκου Walz G, NDT 2006; 21:

120

121

122 Γνωρίζουμε την σωστή δόση και τα μεσοδαστήματα χορήγησης των φαρμάκων που αναφέρθηκαν;
Η δόση των αναστολέων του mTOR και των V2 υποδοχέων της ADH είναι διαφορετική για την μεταμόσχευση και την καρδιακή ανεπάρκεια αντίστοιχα, σε σχέση με την ΠΚΝΕ, όπως και τα μεσοδιαστήματα χορήγησής τους. Χρειάζονται μελέτες σε πειραματόζωα για να φανεί η επίδραση των φαρμάκων αυτών στη νεφρική λειτουργία και στην επιβίωση γενικά. Πρέπει να γίνει αυτό έτσι ή όχι; Walz G, NDT 2006; 21: Η απάντηση είναι δύσκολη, αφού χιλιάδες άνθρωποι περιμένουν τα φάρμακα αυτά για να θεραπευθούν (ή να καταλήξουν σε ΤΣ ΧΝΑ)

123 Μελέτες θεραπείας ΠΚΝΕ σε εξέλιξη

124 Οι θεραπείες στοχεύουν:
Στους παράγοντες που επιβαρύνουν την εξέλιξη της νόσου Στην παθογένεση της νόσου Σε κάτι άλλο

125 clinicaltrials.gov/ct2/search
1. Sirolimus (Rapamune) for autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) 2. Pilot study of Rapamycin as treatment for autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) 3. Water as therapy in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) 4. Efficacy, safety and tolerability of everolimus in preventing end-stage renal disease in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease 5. Somatostatin in polycystic kidney disease: A long-term three year follow up study 6. TEMPO ¾ trial tolvaptan efficacy and safety in management of polycystic kidney disease and its outcomes 7. Clinical trial to slow the progression of ADPKD 8. Effect of statins therapy on disease progression in ADPKD 9. Sirolimus treatment in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease and safety 10. The effect of high and low sodium intake on urinary aquaporin-2 in autosomal dominant polycystic kidney disease 11. Randomized clinical trial of triptolide woldifii for autosomal dominant polycystic kidney disease 12. HALT progression of polycystic kidney disease (HALT PKD) 13. High water intake to slow progression of polycystic kidney disease 14. Lanreotide as treatment of polycystic livers

126

127 This study is currently recruiting participants.
Efficacy, Safety and Tolerability of Everolimus in Preventing End-Stage Renal Disease in Patients With Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease This study is currently recruiting participants. Verified by Novartis, December 2008 Estimated Enrollment: 400 Study Start Date: December 2006 Estimated Study Completion Date: December 2009 Sponsored by: Novartis Pharmaceuticals Information provided by: Novartis ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Purpose This study will assess whether everolimus (RAD001) is effective in preventing cyst and kidney expansion as well as worsening of renal function in patients with ADPKD and whether the application of 5 mg/day everolimus as monotherapy is safe and well tolerated. Condition Intervention Phase Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Drug: RAD001 placebo Drug: RAD001 Phase III

128 Σας ευχαριστώ